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Medicina

Combattere le metastasi del tumore al colon-retto: dimostrato il ruolo dell’alleanza tra macrofagi e le cellule “natural killer”

By ScientifiCult 12 Luglio 2025

Combattere le metastasi del tumore al colon-retto: dimostrato il ruolo dell’alleanza tra macrofagi e le cellule “natural killer”

In uno studio condotto alla Sapienza Università di Roma, un gruppo di ricercatori ha dimostrato il ruolo chiave dell’alleanza tra macrofagi e cellule “natural killer” per contrastare la crescita delle metastasi. I risultati, pubblicati sul “Journal of Clinical Investigation” aprono la strada a nuove terapie per il tumore al colon-retto

Il cancro del colon-retto (CRC) è la seconda causa di morte per tumore al mondo. Nonostante sia divenuto molto più curabile negli ultimi anni, le terapie non sono ancora efficaci in tutti i pazienti. L’ancora elevato tasso di mortalità per questo tipo di tumore è dovuto soprattutto alla capacità di diffondersi in altre parti del corpo, facendo insorgere metastasi in una rilevante frazione di pazienti.

In questo contesto, le cellule “natural killer” (NK) sono un tipo di globuli bianchi appartenenti al sistema immunitario innato, che possono aiutare a contrastare la diffusione del tumore. Il loro nome deriva proprio dalla capacità di riconoscere e distruggere spontaneamente le cellule tumorali e inibire la formazione di metastasi. Nonostante ciò, rimane ancora poco chiaro il comportamento delle cellule “natural killer” a metastasi già formate, in particolare nel fegato.

In una ricerca sostenuta dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, l’immunologo Giovanni Bernardini e colleghi hanno studiato il ruolo specifico delle cellule NK nell’ambiente metastatico, per comprendere come proteggerne e preservarne meglio le capacità anti-tumorali. Coordinata dal Dipartimento di Medicina Molecolare della “Sapienza”, la ricerca è avvenuta in collaborazione con diversi gruppi nazionali e internazionali. I risultati, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation, hanno mostrato un meccanismo naturale di difesa che può aiutare a rallentare la crescita delle metastasi epatiche.

In particolare il gruppo guidato da Bernardini, professore di Immunologia presso “Sapienza”, ha dimostrato che non tutte le metastasi al fegato sono uguali. Alcuni tipi formano dei microambienti in cui l’attività delle cellule NK è potenziata, grazie alla presenza di molecole in grado di promuovere la persistenza di queste cellule e la loro capacità di attaccare il tumore.

Nello studio i ricercatori hanno analizzato metastasi epatiche ottenute sia da topi sia da biopsie di pazienti, trovando in entrambi i casi che un tipo specifico di macrofagi, i cosiddetti “spazzini” del sistema immunitario, è in grado di insegnare alle cellule “natural killer” come attivarsi correttamente e attaccare le cellule tumorali.

“Per fare ciò – spiega Giovanni Bernardini – i macrofagi producono due chemochine. Si tratta di particolari proteine, chiamate CXCL9 e CXCL10, che, come dei messaggeri chimici, attirano le cellule NK all’interno delle metastasi e creano un ambiente che permette a queste cellule di attivarsi”.

Alcuni risultati raccolti evidenziano la notevole importanza delle chemochine CXCL9 e CXCL10. In particolare, in topi con un deficit del recettore CXCR3, che permette di “sentire” gli effetti di queste due proteine, si osserva una inibizione delle cellule “natural killer” e la successiva accelerazione della crescita delle metastasi.

Come CXCR3 rende possibile l’attivazione delle proteine e delle cellule NK nelle metastasi — Combattere le metastasi del tumore al colon-retto: dimostrato il ruolo dell’alleanza tra macrofagi e le cellule “natural killer”. Nell’immagine, come CXCR3 rende possibile l’attivazione delle proteine e delle cellule NK nelle metastasi

Nel complesso i dati pubblicati dimostrano che una corretta cooperazione tra macrofagi e cellule “natural killer” è fondamentale per attivare una risposta immunitaria in grado di limitare la diffusione del tumore del colon-retto, aprendo nuove prospettive terapeutiche basate sul potenziamento di questo network.

Riferimenti bibliografici:

Russo, C. D’Aquino, C. Di Censo, M. Laffranchi, L. Tomaipitinca, V. Licursi, S. Garofalo, J. Promeuschel, G. Peruzzi, F. Sozio, A. Kaffke, C. Garlanda, U. Panzer, C. Limatola, C.A.J. Vosshenrich, S. Sozzani, G. Sciumè, A. Santoni, G. Bernardini, Cxcr3 promotes protection from colorectal cancer liver metastasis by driving NK cell infiltration and plasticity, Journal of Clinical Investigation, 2025;135(11):e184036, DOI: https://doi.org/10.1172/JCI184036

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Biologia

Nuova ricerca sul protoribosoma, scoperte le prime fasi dell’evoluzione del ribosoma

By ScientifiCult 22 Ottobre 2024

Con una nuova ricerca sul protoribosoma, scoperte le prime fasi dell’evoluzione del ribosoma all’origine della vita sulla Terra

Un team interdisciplinare di scienziati di cui fa parte l’Università degli Studi di Milano ha scoperto che l’interazione tra proteine e RNA nel ribosoma primordiale, un fossile molecolare ancora presente nella struttura cellulare attuale, ha prevenuto la degradazione dell’RNA stesso, permettendo l’emergere delle attuali e specifiche relazioni RNA-proteine, essenziali per l’integrità strutturale ribosomiale e quindi per la vita. La pubblicazione su Nucleic Acids Research

Milano, 22 ottobre 2024 – La vita, come la conosciamo oggi, si basa sulla connessione tra gli acidi nucleici, che immagazzinano informazioni, le proteine, che svolgono innumerevoli compiti, e i lipidi che formano le membrane circostanti. Queste interazioni tra precursori molecolari iniziarono a verificarsi più di 4 miliardi di anni fa, prima che emergessero le prime forme di vita.

Ora un team interdisciplinare di scienziati dell’Università Statale di Milano, dell’Università Karlova di Praga, dell’Università di Chimica e Tecnologia di Praga e dell’Istituto di Scienze di Tokyo ha condotto una nuova ricerca sul protoribosoma, l’antenato dell’attuale ribosoma, ancora incorporato in esso. I risultati sono stati pubblicati su Nucleic Acids Research

“Le cellule contengono i ribosomi, le macchine molecolari che producono le proteine. A causa della loro onnipresenza e dell’elevata conservazione in tutte le forme di vita sulla Terra, sono considerati dai biologi dell’evoluzione la migliore connessione con il nostro passato biologico” spiega Giuliano Zanchetta, docente di Fisica applicata del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università Statale di Milano e uno degli autori principali dello studio.

Il protoribosoma, una sorta di fossile molecolare, circonda il cosiddetto peptidyl transferase center (PTC), responsabile della formazione del legame peptidico, un processo essenziale nella sintesi proteica. Studi precedenti hanno dimostrato che l’RNA da solo potrebbe svolgere la funzione del PTC. Tuttavia, nella struttura ribosomiale, le “code” di diverse proteine ribosomiali (rPeptidi) si trovano in prossimità del PTC e sono considerate residui delle più antiche specie peptidiche che probabilmente interagivano con il protoribosoma prima che il ribosoma si evolvesse nel complesso RNA-proteine come lo conosciamo oggi. Il ruolo di questi rPeptidi non era stato finora studiato.

Attraverso lo studio di due distinti stadi evolutivi dell’RNA protoribosomiale, i ricercatori hanno rivelato che gli rPeptidi hanno avuto una funzione fondamentale nel guidare la compartimentazione e quindi la stabilità del protoribosoma, proteggendo l’RNA dalla degradazione e permettendone lo sviluppo così come lo si conosce oggi.

I ricercatori hanno infatti studiato due costrutti tra i 100 e i 600 nucleotidi. Il costrutto piccolo è strutturalmente più flessibile: durante la sua interazione poco specifica con gli rPeptidi, si è notato che questi ultimi, in un ampio intervallo di concentrazioni, inducono coacervazione, un processo che porta alla formazione di goccioline liquide concentrate. È questo che protegge l’RNA dalla degradazione. Il costrutto grande, invece, è strutturalmente più definito, come dimostrano le simulazioni atomistiche al computer eseguite presso l’Università di Chimica e Tecnologia di Praga e la coacervazione è meno estesa rispetto al costrutto piccolo.

“La formazione spontanea di gocce, che derivano dal processo di interazione dell’RNA con rPeptidi, dipende in modo sottile dalla sequenza e dalla struttura dell’RNA, il che implica che è piuttosto specifica per le particelle ribosomiali. Inoltre, la ricerca suggerisce che l’interazione tra RNA e proteine, prima che emergessero le prime forme di vita, abbia offerto un significativo vantaggio biofisico, soprattutto fornendo compartimentalizzazione e prevenendo la degradazione dell’RNA. Queste prime interazioni RNA-proteine possono essere considerate come precursori delle più complesse relazioni RNA-proteine che sono oggi essenziali per l’integrità strutturale ribosomiale”, spiega Giuliano Zanchetta.

“I nostri risultati evidenziano che i peptidi svolgono un ruolo vitale nel guidare la condensazione e nello stabilizzare il protoribosoma. Questo fa luce su come i processi vitali fondamentali potrebbero essere stati protetti e compartimentati in un mondo prebiotico” conclude Klára Hlouchová, dell’Università Karlova di Praga, una delle ricercatrici principali dello studio.

Testo dall’Ufficio Stampa Direzione Comunicazione ed Eventi istituzionali Università Statale di Milano.

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Medicina

Le nanoparticelle diventano invisibili per essere più efficaci contro i tumori

By ScientifiCult 22 Marzo 2022

Le nanoparticelle diventano invisibili per essere più efficaci contro i tumori

Un team di ricerca internazionale coordinato dalla Sapienza ha messo a punto un nuovo tipo di nanoparticella per la veicolazione e il trasporto dei farmaci che, grazie a un rivestimento di proteine plasmatiche umane, è in grado di ingannare il sistema immunitario, permanendo a lungo nell’organismo. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista ACS Nano.

liposoma nanoparticelle tumori — Le nanoparticelle diventano invisibili per essere più efficaci contro i tumori. Lo schema di un liposoma. Immagine di Emmanuel Boutet, CC BY-SA 3.0

In campo biomedico i liposomi rappresentano lo strumento ideale per veicolare il trasporto di farmaci nelle terapie antitumorali. Queste nanoparticelle, formate da uno o più doppi strati lipidici, offrono numerosi vantaggi rispetto alle tecnologie tradizionali, come la possibilità di ridurre le dosi dei farmaci, aumentando la selettività verso gli organi bersaglio e la riduzione degli effetti collaterali potenzialmente dannosi. Tuttavia, solo un numero esiguo di formulazioni liposomiali è stato approvato dagli enti regolatori ed è entrato stabilmente nella pratica clinica.

Decenni di ricerche hanno stabilito infatti che il limitato successo clinico dei liposomi è dovuto principalmente ai cambiamenti a cui essi vanno incontro non appena entrano in contatto con il sangue: una volta introdotti nel liquido organico, questi si ricoprono di una “corona proteica” e vengono riconosciuti dal sistema immunitario come un corpo estraneo da eliminare. Quello che il sistema immunitario combatte quindi non è il liposoma in sé stesso, ma proprio l’abito proteico che indossa nel sangue.

Da qui nasce l’idea di un team di ricerca internazionale, coordinato da Giulio Caracciolo e Saula Checquolo della Sapienza, di realizzare un rivestimento proteico invisibile al sistema immunitario, per “ingannarlo” e “fargli accettare” le nanoparticelle che contengono la terapia farmacologica.

La particella biomimetica messa a punto dai ricercatori in uno studio pubblicato sulla rivista ACS Nano, con la collaborazione della University of Technology di Graz in Austria e della Utrecht University in Olanda, è detta proteoDNAsoma ed è costituita da tre comparti distinti: lipidi, DNA e proteine.

Lo strato più interno è formato da un core lipidico, in cui è incapsulato il farmaco da veicolare, il quale è ricoperto da un rivestimento di DNA con una duplice finalità: funzionale e strutturale. Funzionalmente iI DNA serve a far esprimere una proteina terapeuticamente utile nella cellula bersaglio, mentre la sua carica elettrica negativa permette di far adsorbire un terzo e ultimo strato fatto di specifiche proteine plasmatiche. E’ proprio questo strato proteico a rendere il proteoDNAsoma invisibile al sistema immunitario.

“Rivestire le nanoparticelle con una corona proteica artificiale fatta di proteine plasmatiche umane – spiega Giulio Caracciolo del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza – permette di ridurre drasticamente la captazione da parte dei leucociti e di prolungare la circolazione delle vescicole lipidiche nell’organismo, aumentando così l’efficacia terapeutica del trattamento farmacologico”.

Numerose sono le applicazioni di questa scoperta, prima fra tutte l’immunoterapia dei tumori, ma anche altri campi di natura biomedica.

Riferimenti:

Opsonin-deficient nucleoproteic corona endows unPEGylated liposomes with stealth properties in vivo – Francesca Giulimondi, Elisabetta Vulpis, Luca Digiacomo, Maria Valeria Giuli, Angelica Mancusi, Anna Laura Capriotti, Aldo Laganà, Andrea Cerrato, Riccardo Zenezini Chiozzi, Carmine Nicoletti, Heinz Amenitsch, Francesco Cardarelli, Laura Masuelli, Roberto Bei, Isabella Screpanti, Daniela Pozzi, Alessandra Zingoni, Saula Checquolo, Giulio Caracciolo – ACS Nano 2022 https://doi.org/10.1021/acsnano.1c07687

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sullo studio circa le modalità per avere nanoparticelle più efficaci contro i tumori.

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Genetica

Studio apre nuove frontiere per il trattamento delle malattie rare

By ScientifiCult 3 Febbraio 2022

STUDIO DI UNITO IN COLLABORAZIONE CON TOKAI UNIVERSITY APRE NUOVE FRONTIERE PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE RARE

La ricerca utilizza modelli computerizzati di proteine generati con AlphaFold, la più recente e rivoluzionaria tecnologia di intelligenza artificiale, per verificare la fattibilità e pianificare rapidamente una strategia terapeutica personalizzata per pazienti pediatrici affetti da una malattia genetica rara (IAHSP), caratterizzata da grave spasticità agli arti. Pubblicato dal Drug Discovery Today, il lavoro supporta HelpOlly, onlus torinese nata per trovare una cura a una bambina di 4 anni affetta da IAHSP.

Studio dell’Università di Torino in collaborazione con Tokai University apre nuove frontiere per il trattamento delle malattie rare. Immagine di Joseluissc3, CC BY-SA 4.0

Una ricerca realizzata dal gruppo di ricerca CASSMedChem del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università degli Studi di Torino — specializzato nella chimica farmaceutica —, in collaborazione con il Department of Molecular Life Sciences della Tokai University in Giappone, ha individuato un metodo innovativo per chiarire a livello molecolare l’effetto delle mutazioni alla base delle malattie genetiche rare. Lo studio, che si focalizza su una forma ultra-rara di paralisi spastica di origine genetica chiamata IAHSP, è stato pubblicato dalla rivista scientifica Drug Discovery Today di Elsevier.

Attraverso l’utilizzo di AlphaFoldDB, un database di strutture proteiche 3D costruite con sistemi basati su reti neurali, i ricercatori sono riusciti a ottenere alcuni modelli di varianti mutate della proteina (alsina) responsabile della patologia, tipiche di ogni paziente affetto da IAHSP. La validità dei modelli proposti è stata verificata tramite una serie di dati sperimentali forniti dal prof. Shinji Hadano in Giappone, noto esperto di alsina e delle patologie correlate. In pratica, lo studio permette di visualizzare e ispezionare le strutture dell’alsina, delle sue varianti patogene e di analizzarle con strumenti di modellizzazione molecolare, spesso online e liberamente accessibili. La strategia proposta dai ricercatori di UniTo si è dimostrata relativamente semplice, in grado di fornire un guadagno di conoscenza in tempi brevi e con impiego limitato di risorse.

Lo studio, intitolato AI-based protein structure databases have the potential to accelerate rare diseases research: AlphaFoldDB and the case of IAHSP/Alsin, è firmato da Matteo Rossi Sebastiano, Giuseppe Ermondi, Shinji Hadano e Giulia Caron e supporta una Onlus torinese, HelpOlly, nata per trovare una cura per Olivia, una bambina di 4 anni affetta da IAHSP e in lotta contro il tempo per combattere la grave forma di spasticità degenerativa che l’ha colpita. I risultati ottenuti, pertanto, si inseriscono in uno specifico programma di drug discovery.

Nel corso dello studio sono stati analizzati 7 casi clinici di IAHSP. I modelli tridimensionali delle corrispondenti proteine mutate e una serie di strumenti computazionali hanno permesso di comprendere i meccanismi patogenetici di ogni singola mutazione. Approcciare questi casi clinici solo con metodi sperimentali tradizionali avrebbe richiesto anni e ingenti fondi, mentre con questo procedimento si può analizzare la situazione di ogni singolo paziente in poco tempo, delegando alla dimostrazione sperimentale, ovviamente necessaria, solo la conferma finale.

Questo tipo di strategia verificata per la IAHSP è trasferibile ad altre malattie genetiche. Secondo gli autori, integrare quest’approccio nel processo diagnostico, a valle dell’analisi genetica, permetterebbe di comprendere immediatamente i meccanismi patogenetici, valutare la fattibilità di un intervento farmacologico e accelerare la ricerca di una cura personalizzata per ogni paziente.

trattamento malattie genetiche rare — Studio dell’Università di Torino in collaborazione con Tokai University apre nuove frontiere per il trattamento delle malattie rare. Foto di PixxlTeufel (Micha)

“Spesso siamo portati a pensare all’intelligenza artificiale come a qualcosa di futuristico e lontano— sottolinea Matteo Rossi Sebastiano, ricercatore del gruppo CassMedChem, Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute di UniTo — ma è fondamentale comprendere come l’applicazione di tali strumenti nel campo della Salute, rappresenti in realtà una rivoluzione in atto, un alleato prezioso e dagli effetti sempre più concreti. Fino a qualche mese fa era inimmaginabile poter dare una “faccia” alla maggior parte delle proteine, men che meno studiarne le varianti patologiche rare. Oggi possiamo, nell’arco di qualche settimana, gettare le basi per strategie terapeutiche personalizzate. Non a caso, la prestigiosa rivista Nature ha definito AlphaFold come metodo dell’anno. È un orgoglio che UniTo sia tra le prime università a fare ricerca con AlphaFold”.

“Le proteine sono macromolecole che garantiscono il corretto funzionamento delle cellule. In molti casi basta la sostituzione di un singolo aminoacido dovuto a una mutazione nel DNA per compromettere il funzionamento di una proteina e della intera cellula. Pertanto — aggiunge Giuseppe Ermondi, docente di Chimica Farmaceutica, Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze pe la Salute di UniTo — è di fondamentale importanza la conoscenza della struttura proteica a livello atomico. Non a caso gli sviluppatori di tutte le principali tecniche di determinazione sperimentale della struttura delle proteine sono stati insigniti del premio Nobel (la crio-microscopia elettronica nel 2018, la risonanza magnetica nucleare nel 2002 e la cristallografia nel lontano 1962). Quando non è possibile ottenere delle strutture sperimentali ci vengono in aiuto alcune tecniche computazionali di predizione della struttura delle proteine. Nel 2013, ancora una volta il premio Nobel ha premiato gli sviluppatori di tecniche di calcolo basate sulla dinamica molecolare che permettono di studiare il comportamento delle proteine e dei loro mutanti a partire dalla struttura a livello atomico.”

“Il primo passo per trovare un trattamento farmacologico verso una malattia genetica consiste nell’ottenere un modello computazionale ragionevole della struttura chimica della proteina responsabile della patologia — spiega Giulia Caron, docente di Chimica Farmaceutica, Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze pe la Salute di UniTo e coordinatrice dello studio — Questo passaggio può essere complesso e scoraggiare ulteriori studi soprattutto per quelle malattie in cui i casi clinici sono pochi e uno diverso dall’altro. D’altro canto, come ricercatori di UniTo, abbiamo il dovere di utilizzare tutti gli strumenti e le competenze a nostra disposizione per dare speranza ai pazienti e ai loro familiari. Ci siamo quindi concentrati sulla tecnologia AlphaFold (disponibile solamente da fine luglio 2021) e l’abbiamo applicata alla coppia alsina/IAHSP per provare a dare qualche prima risposta concreta alla HelpOlly. Con questo studio abbiamo dimostrato che la IAHSP nella forma di Olivia è quantomeno potenzialmente trattabile da un punto di vista farmacologico e pertanto abbiamo applicato una procedura computazionale di drug discovery e individuato una molecola molto promettente per il trattamento della patologia di Olivia. A questo punto però i computer non bastano più e quindi sono in corso una serie di validazioni sperimentali sia dal prof. Hadano in Giappone, sia in altri Dipartimenti dell’Università degli Studi di Torino”.

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino sul nuovo studio relativo al trattamento delle malattie rare.

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Genetica

Distrofie muscolari dei cingoli: risultati positivi di una piccola molecola terapeutica in un nuovo modello di studio

By ScientifiCult 14 Dicembre 2021

DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI: RISULTATI POSITIVI DI UNA PICCOLA MOLECOLA TERAPEUTICA IN UN NUOVO MODELLO DI STUDIO

Il team di ricerca della Professoressa Dorianna Sandonà, dell’Università di Padova, propone su «Human Molecular Genetics» un nuovo modello murino per lo studio della malattia, più vicino alla realtà rispetto alle cellule in coltura. I risultati emersi utilizzando questo nuovo modello indicano che il correttore CFTR C17 consente un recupero completo della forza degli animali trattati, senza effetti tossici.

Distrofie muscolari dei cingoli molecola terapeutica modello di studio — Distrofie muscolari dei cingoli: risultati positivi di una molecola terapeutica in un nuovo modello di studio. La professoressa Dorianna Sandonà in prima fila al centro.

Una piccola molecola individuata per il trattamento della fibrosi cistica potrebbe essere utile anche per le sarcoglicanopatie, malattie genetiche rare appartenenti al gruppo delle distrofie muscolari dei cingoli per le quali non è al momento disponibile alcuna terapia specifica. Lo suggeriscono i risultati ottenuti in un nuovo modello animale della malattia dal gruppo di ricerca della Professoressa Dorianna Sandonà del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova appena pubblicati sulla rivista scientifica «Human Molecular Genetics»* .

«Una delle grosse difficoltà nello studio delle sarcoglicanopatie è la mancanza di modelli animali adatti, che tuttavia sono fondamentali per valutare l’effetto di potenziali nuovi farmaci – dice Dorianna Sandonà -. Una parte fondamentale di questo lavoro è stata proprio quella di sviluppare un nuovo modello di una di queste malattie, la distrofia dei cingoli indicata come LGMD3, più vicino alla realtà rispetto alle tradizionali colture di cellule. Grazie a questo nuovo modello animale – un topo geneticamente modificato – abbiamo potuto testare per la prima volta in un organismo vivente una piccola molecola già sperimentata con successo nel caso della fibrosi cistica: il correttore CFTR C17».

I risultati ottenuti sono decisamente promettenti: i ricercatori hanno infatti osservato il recupero completo della forza muscolare negli animali malati trattati con il correttore.

Il nuovo modello

Il modello è costituito da topi privi del gene corrispondente a quello che, nell’essere umano, codifica la proteina coinvolta nelle distrofie LGMDR3. In questi animali viene introdotto alla nascita il gene umano, con la mutazione responsabile della malattia. Una volta cresciuti, i topi mostrano effetti analoghi a quelli della distrofia nell’essere umano, come per esempio l’assenza dalla localizzazione sulla membrana delle cellule muscolari di una particolare proteina chiamata sarcoglicano, fondamentale per il corretto funzionamento dei muscoli e, a livello di sintomi, un’evidente riduzione della forza muscolare.

«In molti casi di LGMDR3, la proteina mutata viene prodotta, ma con una forma diversa da quella fisiologica. Per questo motivo, anche se potrebbe comunque svolgere la sua funzione, viene riconosciuta come difettosa dai sistemi di controllo di qualità della cellula ed eliminata prima ancora che possa raggiungere la sua collocazione – spiega Dorianna Sandonà –. Qualcosa di analogo succede nella fibrosi cistica, dove il correttore CFTR C17 si è mostrato in grado di recuperare le proteine dalla forma “sbagliata”, permettendo loro di arrivare al sito di destinazione e ripristinando una situazione simile a quella fisiologica. Da qui l’idea di valutare l’effetto anche nel caso delle sarcoglicanopatie. Il dato più promettente di questo studio – sottolinea Sandonà – è che il trattamento con il correttore dei topi modello di malattia che abbiamo sviluppato permette il recupero completo della forza muscolare, che torna ad essere uguale a quella degli animali sani».

Grazie alla preziosa collaborazione di altri ricercatori dell’Università di Padova, è stata misurata accuratamente la forza muscolare degli animali testati e, parallelamente, non sono stati rilevati effetti tossici causati della sostanza somministrata.

«Questi dati – conclude Dorianna Sandonà – rafforzano l’idea che i correttori CFTR C17 possano rappresentare una valida opzione terapeutica per diverse malattie genetiche, muovendo così un altro importante passo verso la sperimentazione clinica».

Il lavoro di questo piccolo ma intraprendente gruppo, formato da cinque persone coordinate da Dorianna Sandonà, che da anni si occupa di malattie genetiche rare – in particolare delle sarcoglicanopatie – è stato reso possibile grazie al supporto di AFM (Association Française contre les Myopathies), MDA (Muscular Dystrophy Association) e Fondazione Telethon. Con un nuovo finanziamento della Fondazione Telethon, la Professoressa Sandonà guida dal primo ottobre di quest’anno un nuovo progetto per lo sviluppo di piattaforme in cui creare muscoli artificiali utilizzando direttamente le cellule dei pazienti.

Proprio in questi giorni è in corso sulle reti RAI la trentaduesima edizione della Maratona televisiva di Fondazione Telethon per sostenere la ricerca sulle malattie genetiche rare. Grazie al sostegno degli italiani è possibile raggiungere anche risultati come questo. Fino al 31 dicembre sarà possibile donare chiamando da rete fissa o inviando un sms al numero solidale 45510.

*Link alla ricerca, https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab260/6367978

Titolo: “CFTR corrector C17 is effective in muscular dystrophy, in vivo proof of concept in LGMDR3” – «Human Molecular Genetics» – 2021

Autori: Martina Scano, Alberto Benetollo, Leonardo Nogara, Michela Bondì, Francesco Dalla Barba, Michela Soardi, Sandra Furlan, Eylem Emek Akyurek, Paola Caccin, Marcello Carotti, Roberta Sacchetto, Bert Blaauw and Dorianna Sandonà*.

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova

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Biologia

Scoperta una delle cause dell’invecchiamento

By ScientifiCult 10 Dicembre 2021

PUBBLICATA SU “SCIENCE” LA SCOPERTA DI UNA DELLE CAUSE DELL’INVECCHIAMENTO

Uno studio dei ricercatori del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino, guidati dal Prof. Emilio Hirsch, svela nuovi elementi chiave dei processi di invecchiamento. La ricerca può avere ricadute imprevedibili: dalla comprensione dei meccanismi del cancro al contrasto al COVID-19.

Emilio Hirsch cause invecchiamento — Emilio Hirsch

Perché ognuno di noi invecchia? È una domanda chiave della biologia molecolare, ma una risposta precisa ancora manca. Non sappiamo se l’invecchiamento sia incontrastabile o se sia un fenomeno mitigabile. Tuttavia oggi è noto che le cellule del nostro corpo possono seguire un programma di cambiamento, chiamato senescenza, che se attivato porta all’invecchiamento prima a livello cellulare e poi dell’organismo intero. Chiarire cosa scateni questo fenomeno è una delle sfide più straordinarie del nostro tempo.

I ricercatori del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino guidati dal Prof. Emilio Hirsch hanno aggiunto un sostanziale tassello alla soluzione di questo enigma, in uno studio i cui risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista americana Science, una delle più autorevoli al mondo in campo scientifico. Lo studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, prende le mosse da precedenti risultati ottenuti nell’ambito della ricerca sul cancro e suggerisce per la prima volta che la senescenza può essere scatenata da specifici difetti della proliferazione cellulare.

Due proteine, chiamate PI3K-C2alpha e VPS36, sono state identificate come elementi necessari perché una cellula possa dividersi in due cellule figlie. Quando la concentrazione di queste proteine diminuisce, le cellule si duplicano con difficoltà, rallentando i tempi di separazione necessaria perché le due cellule prodotte dalla duplicazione si stacchino l’una dall’altra, tanto da diventare due entità autonome. I dottori Federico Gulluni e Lorenzo Prever, insieme al gruppo di ricerca guidato dal professor Emilio Hirsch, hanno scoperto che se il fenomeno di separazione rallenta, come quando PI3K-C2alpha e VPS36 sono meno abbondanti, si scatena il programma di senescenza e le cellule entrano in un nuovo stato, tipico dell’invecchiamento.

La lente dell’occhio, ovvero il cristallino, è risultata uno dei tessuti più sensibili alla diminuzione delle due proteine. Se ciò avviene, le cellule della lente scatenano il processo di senescenza causando un malanno comune e frequentissimo nell’anziano: la cataratta. Questa patologia consiste in una opacizzazione del cristallino, la lente che all’interno dell’occhio ci permette di mettere a fuoco le immagini del mondo circostante. Negli anziani è fortemente invalidante e, se non opportunamente trattata, è causa di grave impedimento visivo e disabilità. Nonostante la chirurgia offra delle soluzioni più che eccellenti, riuscire a prevenire questo fenomeno è un traguardo finora mai raggiunto, perché le cause dell’opacizzazione del cristallino non sono ancora chiare.

I dati pubblicati su Science aggiungono elementi volti a una più completa comprensione di questi meccanismi, indicando una strada mai precedentemente percorsa. I risultati ottenuti nascono dal connubio tra diverse esperienze di biologia cellulare e genetica e hanno coinvolto ricercatori in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti, la Germania e Israele. L’idea centrale nasce dall’osservazione di una rarissima condizione genetica in una famiglia i cui bambini, nati con una deficienza genetica di PI3K-C2alpha, mostrano segni di invecchiamento precoce, tra cui la cataratta infantile. L’osservazione è stata poi confermata in pesci zebrafish (Danio rerio) geneticamente modificati che, sviluppando la cataratta, hanno dimostrato quanto questo meccanismo descritto per la prima volta sia radicato anche in organismi evolutivamente distanti dagli esseri umani.

Al di là dell’ambito oftalmologico, la ricerca torinese chiarisce un processo fondamentale dell’invecchiamento che potrà avere ricadute potenziali molto più ampie. Coinvolgendo la duplicazione cellulare e quindi la proliferazione, lo studio potrà aiutare a capire, innanzitutto, nuovi meccanismi del cancro, malattia anch’essa tipicamente associata all’invecchiamento. Come affermato dal professor Emilio Hirsch, che è anche Direttore Scientifico della Fondazione Ricerca Molinette:

“È evidente che la ricerca sull’invecchiamento non può che essere multidisciplinare. Come questo studio dimostra pienamente, i risultati della ricerca di base hanno ricadute imprevedibili e per questo finanziare la ricerca di eccellenza in questo settore è fortemente necessario. Le malattie dell’invecchiamento – espressione che comprende varie patologie, da quelle oncologiche a quelle neurodegenerative – hanno sempre alla base i meccanismi di invecchiamento cellulare. Per questa ragione la Fondazione ha focalizzato la propria mission proprio su queste malattie, promuovendo un bando per favorire lo sviluppo di ricerca traslazionale di eccellenza a Città della Salute e della Scienza”.

Le potenziali implicazioni di questa scoperta, poi, non sono finite qui: chiarendo il ruolo delle proteine PI3K-C2alpha e VPS36 nella separazione delle membrane cellulari, infatti, si potrebbero aggiungere nuove ipotesi di lavoro nel contrasto del COVID-19, anche lui in grado di riprodursi proprio grazie alle stesse proteine in questione.

Testo e foto dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino

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Medicina

Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori

By ScientifiCult 1 Settembre 2021

INDIVIDUATI I SEGNALI CON CUI IL TUMORE ALTERA I NEURONI MOTORI, IN UNO STUDIO DEL VIMM E DELL’UNIVERSITÀ DI PADOVA

I risultati della ricerca, pubblicati sulla rivista “Science Translational Medicine”, hanno mostrato che la crescita della massa neoplastica causa la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori presenti nel midollo spinale. A partire dall’identificazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, è stata avviata la sperimentazione di un farmaco già utilizzato in diversi Paesi per trattare altri tipi di patologie.

Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Roberta Sartori

La crescita di un tumore all’interno del corpo umano causa dei cambiamenti funzionali, strutturali e metabolici dei tessuti che portano al progressivo aggravarsi delle condizioni del paziente. Nella maggior parte dei casi la neoplasia altera la normale capacità contrattile e metabolica muscolare, inducendo spesso nei pazienti uno stato di affaticamento, di stanchezza e di “mancanza di fiato” che non solo limita la capacità di movimento, ma riduce anche la tolleranza ai trattamenti farmacologici.

Più specificamente, una delle cause di mortalità associata alla crescita tumorale è dovuta ad un’incontrollata perdita di peso che non può essere contrastata con un supporto nutrizionale. Più della metà dei pazienti con tumori solidi va incontro a questo processo, chiamato cachessia, che è il risultato dell’esaurimento del tessuto adiposo e muscolare.

Purtroppo i meccanismi molecolari alla base della cachessia neoplastica non sono ancora completamente definiti e, a oggi, non esistono terapie atte a contrastarne l’insorgenza. Un aiuto importante può arrivare allora dalla ricerca, e in particolare da quella rivolta a identificare bersagli per terapie farmacologiche.

Vanno in questa direzione i risultati pubblicati sulla prestigiosa rivista “Science Translational Medicine” dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Marco Sandri (e coordinato dalla Dott.ssa Roberta Sartori, prima autrice dello studio) presso il dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) di Padova e dal Professor Paul Gregorevic (con il co-primo autore Adam Hagg) presso il Centre for Muscle Research dell’University of Melbourne. Il titolo dell’articolo è: “Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia”.

tumore neuroni motori cachessia neoplastica — Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Marco Sandri

La ricerca ha chiarito come la crescita della massa neoplastica causi la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori, responsabili del rilascio di segnali attivatori dalla spina dorsale alle fibre muscolari. Questo effetto sui moto-neuroni comporta una diminuita comunicazione tra nervo e muscolo, evento che induce debolezza, affaticabilità precoce, perdita di massa muscolare e l’insorgenza, appunto, della cachessia.

Lo studio, sostenuto in Italia da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dalla Fondazione Umberto Veronesi, è stato condotto in collaborazione con un team di ricercatori dell’Università di Padova diretto dal Prof. Stefano Merigliano e con il team della Prof. Paola Costelli dell’Università di Torino.

“Questo lavoro è un esempio di come una collaborazione internazionale e multidisciplinare abbia permesso sia l’individuazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, sia la sperimentazione, in animali di laboratorio, di un farmaco già in uso in vari Paesi per il trattamento di altre patologie.” Ha sottolineato il Prof. Marco Sandri del Dipartimento di Scienze Biomediche.

“Il trattamento farmacologico ha contrastato la degenerazione dei neuroni, preservato la massa muscolare e, inoltre, ha aumentato la sopravvivenza indipendentemente dalla crescita del tumore. Questi risultati hanno gettato le basi per lo sviluppo di una nuova serie di farmaci che potrebbero agire sia sui neuroni sia sui muscoli, per massimizzare l’azione anti-cachettica e migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti oncologici.” I risultati ottenuti in laboratorio dovranno essere confermati in sperimentazioni cliniche.

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Link al testo completo e al PDF della ricerca al seguente sito nella sezione “Key Publications”: https://www.vimm.it/scientific-board/marco-sandri/

Titolo: “Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia” – «Science Translational Medicine» – 2021

Autori: Roberta Sartori, Adam Hagg, Sandra Zampieri, Andrea Armani, Catherine E. Winbanks , Laís R. Viana, Mouna Haidar, Kevin I. Watt, Hongwei Qian, Camilla Pezzini, Pardis Zanganeh, Bradley J. Turner, Anna Larsson, Gianpietro Zanchettin, Elisa S. Pierobon, Lucia Moletta, Michele Valmasoni, Alberto Ponzoni, Shady Attar, Gianfranco Da Dalt, Cosimo Sperti, Monika Kustermann, Rachel E. Thomson, Lars Larsson, Kate L. Loveland, Paola Costelli, Aram Megighian, Stefano Merigliano, Fabio Penna, Paul Gregorevic, Marco Sandri

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

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Biologia

Un protocollo innovativo per la scoperta di nuovi potenziali farmaci

By ScientifiCult 12 Gennaio 2021

UN PROTOCOLLO INNOVATIVO PER LA SCOPERTA DI NUOVI POTENZIALI FARMACI

Istituto Telethon Dulbecco, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Università di Trento e Università degli Studi di Perugia insieme per la ricerca mirata di farmaci in grado di contrastare gravi malattie neurodegenerative ad oggi incurabili

protocollo farmaci Università Trento Perugia — Da sinistra: Lidia Pieri (Sibylla), Graziano Lolli (Dip. CIBIO, UniTrento), Maria Letizia Barreca (Dip. Scienze Farmaceutiche, UniPG), Andrea Astolfi (Dip. Scienze Farmaceutiche, UniPG/Sibylla), Giovanni Spagnolli (Dip. CIBIO, UniTrento/Sibylla), Alberto Boldrini (Sibylla), Luca Teruzzi (Sibylla), Emiliano Biasini (Dip. CIBIO, UniTrento), Pietro Faccioli (Dip. Fisica, UniTrento/INFN-TIFPA), Tania Massignan (Dip. CIBIO, UniTrento, ora a Sibylla)

Trento–Perugia, 12 gennaio 2021 – Un protocollo innovativo per la scoperta di nuovi potenziali farmaci è stato messo a punto da un ampio team internazionale guidato da ricercatori e ricercatrici dell’Università degli Studi di Trento (Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrativa e dal Dipartimento di Fisica), dell’Università degli Studi di Perugia (Dipartimento di Scienze Farmaceutiche), dell’Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon e dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN).

“Pharmacological Protein Inactivation by Folding Intermediate Targeting” (PPI-FIT), questo il nome del nuovo metodo, è frutto di un lavoro dal forte carattere multidisciplinare, grazie a contributi che vanno dalla fisica teorica all’informatica, alla chimica farmaceutica, dalla biochimica alla biologia cellulare. Il lavoro di ricerca è stato pubblicato oggi sulla rivista Communications Biology – Nature Publishing Group.

«Il nuovo approccio multidisciplinare consiste nell’identificare piccole molecole in grado di bloccare il processo di ripiegamento (folding) di una proteina coinvolta in un processo patologico, promuovendone quindi la degradazione attraverso i meccanismi di controllo presenti nelle cellule» – spiegano i ricercatori. «PPI-FIT è stato applicato per la prima volta nel campo delle malattie da prioni, patologie neurodegenerative rare che colpiscono l’uomo e altri mammiferi e che sono balzate all’attenzione dell’opinione pubblica negli anni Novanta in occasione dell’emergenza “mucca pazza”. Queste patologie sono causate dalla conversione conformazionale di una normale proteina, chiamata proteina prionica cellulare, in una forma patogena aggregata, in grado di propagarsi come un agente infettivo (prione). Grazie al metodo PPI-FIT, gli autori hanno identificato una classe di molecole in grado di ridurre i livelli cellulari della proteina prionica e bloccare la replicazione della forma infettiva nelle colture cellulari».

Il calcolo impiegato nel PPI-FIT si fonda su alcuni metodi matematici originariamente sviluppati in fisica teorica per studiare fenomeni tipici del mondo subatomico, come l’effetto tunnel quantistico. Questi metodi sono poi stati adattati per la simulazione di processi biomolecolari complessi, come il ripiegamento e l’aggregazione di proteine.

I risultati ottenuti indicano che bersagliare i processi di ripiegamento delle proteine potrebbe rappresentare un nuovo paradigma farmacologico per modulare i livelli di diversi fattori coinvolti in processi patologici. Da una prospettiva ancora più ampia, questo studio suggerisce l’esistenza di un generico meccanismo di regolazione dell’espressione proteica, ad oggi non considerato, che agisce al livello dei percorsi di ripiegamento.

Lo studio si è avvalso anche della collaborazione di gruppi di ricerca dell’Università di Santiago de Compostela, dell’Istituto di Biofisica del Consiglio Nazionale delle Ricerche, dell’Institute of Neuropathology dell’University Medical Center di Hamburg-Eppendorf, del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare di Padova.

I risultati descritti nello studio hanno inoltre generato anche due richieste di brevetto da parte delle istituzioni coinvolte, una già approvata e la seconda attualmente in attesa di approvazione.

La start-up Sibylla Biotech (https://www.sibyllabiotech.it), nata dalla collaborazione scientifica tra alcuni degli autori dello studio – Maria Letizia Barreca, Giovanni Spagnolli, Graziano Lolli, Pietro Faccioli ed Emiliano Biasini – e spin off dell’Università degli Studi di Perugia, dell’ Università di Trento e dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, sta ora impiegando le potenzialità di PPI-FIT per sviluppare farmaci contro un’ampia varietà di patologie umane, quali ad esempio il cancro e più recentemente COVID-19, come ad oggi documentato dal deposito di tre domande di brevetto.

La tecnologia PPI-FIT

PPI-FIT (Pharmacological Protein Inactivation by Folding Intermediate Targeting) è un protocollo farmacologico in grado di identificare molecole la cui funzione è quella di ridurre l’espressione di una proteina nella cellula, disattivandone la funzione patologica. Questo è possibile perché le molecole sono scelte per legarsi ad una “tasca” proteica identificata su uno stato intermedio del processo di ripiegamento (folding) della proteina. Bloccato a metà strada, il ripiegamento non avviene e la proteina viene degradata dalla cellula stessa.

La possibilità di identificare stati intermedi di folding si basa su una piattaforma di calcolo rivoluzionaria, che permette di simulare al calcolatore i percorsi di ripiegamento di proteine di rilevanza biologica, con livello di precisione atomico. Il metodo di calcolo che ha portato a questo risultato si fonda su metodi matematici di fisica teorica che sono stati adattati per consentire la simulazione di processi biomolecolari complessi, come il ripiegamento e l’aggregazione di proteine, grazie al lavoro di Pietro Faccioli, professore associato nel Dipartimento di Fisica dell’Università di Trento e affiliato all’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, e del suo team.

Una proteina esce dal ribosoma come una catena di amminoacidi, e assume la sua forma biologicamente attiva solo in un secondo momento, dopo aver completato il percorso di ripiegamento (folding). A causa dell’intrinseca complessità, lo studio del ripiegamento di proteine biologicamente interessanti richiede tempi di calcolo inaccessibili con i metodi finora disponibili, anche utilizzando il più grande supercomputer al mondo appositamente disegnato per la dinamica molecolare. L’imponente avanzamento tecnologico che permette le simulazioni alla base di PPI-FIT è il frutto di una visione interdisciplinare nata all’interno del panorama scientifico dell’INFN, che collega la fisica teorica con la chimica e la biologia. Avendo la possibilità di osservare per la prima volta questi percorsi di ripiegamento, la tecnologia PPI-FIT consente di identificare e caratterizzare degli stati intermedi conformazionali che sono visitati dalla proteina durante il percorso verso lo stato biologicamente attivo (o nativo), e la cui emivita ha rilevanza biologica. Tali stati intermedi possono contenere una tasca di legame, diventando quindi nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci in grado di legarli e bloccarli, portando alla loro inattivazione.

La tecnologia è stata inventata dai soci fondatori di Sibylla Biotech nell’ambito di una ricerca accademica sulla replicazione del prione supportata da INFN, Fondazione Telethon, Università degli Studi di Trento e Università degli Studi di Perugia ed è stata utilizzata con successo in studi scientifici e brevettati, per ricostruire il meccanismo di replicazione dei prioni, e per sviluppare una nuova strategia farmacologica contro questi agenti infettivi.

*Giovanni Spagnolli, Tania Massignan, Andrea Astolﬁ, Silvia Biggi, Marta Rigoli, Paolo Brunelli, Michela Libergoli, Alan Ianeselli, Simone Orioli, Alberto Boldrini, Luca Terruzzi, Valerio Bonaldo, Giulia Maietta, Nuria L. Lorenzo, Leticia C. Fernandez, Yaiza B. Codeseira, Laura Tosatto, Luise Linsenmeier, Beatrice Vignoli, Gianluca Petris, Dino Gasparotto, Maria Pennuto, Graziano Guella, Marco Canossa, Hermann C. Altmeppen, Graziano Lolli, Stefano Biressi, Manuel M. Pastor, Jesús R. Requena, Ines Mancini, Maria L. Barreca, Pietro Faccioli, Emiliano Biasini. “Pharmacological Inactivation of the Prion Protein by Targeting a Folding Intermediate”. Communications Biology, 2012

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università di Trento e Università degli Studi di Perugia

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Psicologia e Neuroscienze

Ercolano, tessuto cerebrale di duemila anni fa: intervista a Pier Paolo Petrone

By Marta Romitelli 25 Ottobre 2020

ERCOLANO – Trovare del tessuto cerebrale in resti archeologici dell’antichità è una cosa molto rara. Nel cervello i processi di morte cellulare sono molto rapidi, essendo costituito per l’80% di acqua. La decomposizione, quindi, inizia dopo 36-75 ore e la scheletrizzazione (cioè l’ultima fase della decomposizione) si ha tra circa i 5 e i 10 anni dopo la morte. Sempre che non sia stato sottoposto a tecniche di mummificazione, come quelle utilizzate in Egitto, è difficile che questo delicato tessuto possa sopravvivere per anni, se non millenni. Trovare, poi, questo tessuto vetrificato, è una cosa ancor più rara.

Collegio degli Augustali. Foto: Pier Paolo Petrone, Università Federico II di Napoli. Copyright 2020

È quello che è accaduto durante alcune indagini paleoforensi nel sito archeologico di Ercolano a opera di un team di studiosi, guidati dall’antropologo forense Pier Paolo Petrone, responsabile del Laboratorio di Osteobiologia Umana e Antropologia Forense presso la sezione dipartimentale di Medicina Legale dell’Università “Federico II” di Napoli. Durante la loro ricerca, i membri del team hanno rinvenuto del materiale vetroso tra le ossa craniche di una vittima dell’eruzione del Vesuvio del 79 a.C. Tale materiale, in parte incrostato sul cranio della vittima, è stato successivamente analizzato, per poter accertare potesse trattarsi realmente di tessuto cerebrale vetrificato.

Frammento di cervello vetrificato. Foto: Università Roma Tre

La vetrificazione è un processo durante il quale un liquido, esposto a un’elevata temperatura, viene velocemente e bruscamente raffreddato, trasformandosi in un materiale simile al vetro. Gli autori dello studio spiegano che il tessuto cerebrale in questione, inizialmente esposto al caldo estremo della nube piroclastica del Vesuvio, ha poi ricevuto uno shock termico, con un abbassamento brusco di temperatura, che ha determinato la sua trasformazione in un materiale vitreo.

tessuto cerebrale Ercolano Pier Paolo Petrone — Collegio degli Augustali, il luogo del ritrovamento. Foto: Pier Paolo Petrone, Università Federico II di Napoli. Copyright 2020

A seguito di questo ritrovamento, si è proceduto a studiare il campione sfruttando un approccio multidisciplinare, coinvolgente esperti specializzati in diversi ambiti. Tramite l’uso del Microscopio elettronico a scansione e specifici strumenti di elaborazione delle immagini, il team è giunto alla conclusione che non solo il materiale vetrificato apparteneva al sistema nervoso centrale della vittima, ma anche che al suo interno risultano preservate strutture tubulari simili agli assoni neuronali.

In seguito, il campione è stato sottoposto all’analisi proteomica, che consente di individuare specifici tipi di proteine, le quali sono sintetizzate da diversi geni del DNA. Grazie a questa tecnica, il team ha riscontrato una forte espressione di alcuni geni, presenti in abbondanza nel cervello, oltre che in altri distretti.

tessuto cerebrale Ercolano — Pier Paolo Petrone in laboratorio. Pier Paolo Petrone, Università Federico II di Napoli. Copyright 2020

Questa scoperta e future analisi più approfondite del campione, potranno dirci molto più rispetto alle caratteristiche del tessuto e delle proteine al suo interno, oltre che fornirci informazioni utili su proprietà tipiche dell’espressione genica nella popolazione di Ercolano.

Abbiamo intervistato il dott. Pier Paolo Petrone dell’Università “Federico II” di Napoli, e la dott.ssa Maria Giuseppina Miano del CNR di Napoli, che hanno risposto alle domande di ScientifiCult sul tessuto cerebrale da Ercolano.

Vedendo il profilo dell’espressione genica, si nota come tutte le strutture da voi indicate siano molto vicine a cavità cerebrali in cui è presente il liquido cerebrospinale. Come pensate che questo possa aver influito sul processo di vetrificazione? Pensate che la posizione più centrale e, quindi, più protetta, abbia giocato a sua volta qualche ruolo?

Pier Paolo Petrone: Osservazione interessante, ma non abbiamo al momento evidenze in questo senso. Tutto il cervello sembra aver reagito allo stesso modo, dando luogo a questo materiale dalla consistenza e apparenza vetrosa. Qualcosa di assolutamente unico, mai visto prima né negli altri siti sepolti dall’eruzione, né in eruzioni vulcaniche recenti.

Nel vostro studio avete analizzato l’espressione di alcuni geni le cui mutazioni sono presenti in alcune patologie importanti (Disturbo di Alzheimer, disabilità intellettiva, ipoplasia ponto-cerebellare). Pensate che un’analisi più approfondita di queste espressioni geniche possa dirci di più sullo stato del ragazzo vittima del Vesuvio?

Maria Giuseppina Miano: I dati da noi raccolti non ci consentono di avere informazioni di questo tipo. Non abbiamo dati sulle sequenze amminoacidiche delle proteine identificate né della sequenza nucleotidica dei geni corrispondenti. Ma non possiamo escludere che ulteriori studi possano darci altre importanti informazioni.

Il guardiano nel suo letto. Pier Paolo Petrone, Università Federico II di Napoli. Copyright 2020

Con l’analisi proteomica sono emerse espressioni di geni presenti in gran quantità nel cervello. Questi geni, però, si esprimono allo stesso modo in molti altri distretti del nostro organismo (ad esempio nelle ossa, come il MED13L o ATP6V1F). Con quali modalità avete escluso la possibilità che il campione possa essere stato contaminato nei secoli?

Pier Paolo Petrone: La contaminazione in questo caso è da escludere, in quanto il corpo della vittima era immerso nella cenere vulcanica, e così è rimasto per quasi duemila anni, fino alla sua scoperta negli anni ‘60 e quella, più recente, del tessuto vetrificato nel cranio. Peraltro, le analisi biochimiche hanno mostrato la presenza di acidi grassi dei capelli umani e di sette proteine altamente rappresentate in tutti i distretti cerebrali, confermando l’appartenenza univoca di questo tessuto al cervello della vittima.

Neurone dal midollo spinale. Foto: Università Roma Tre

Come spiegate nell’articolo, il tessuto non è stato alterato in alcun modo dopo la vostra manipolazione. Pensate quindi di ritornare a fare ulteriori analisi biochimiche? Nel caso in cui pensiate di fare ulteriori analisi, quali ulteriori risultati ipotizzate di poter ottenere? (Es. Alterazioni della struttura proteica che suggeriscono un’anomalia genetica).

Maria Giuseppina Miano: Sono varie le linee di ricerca in corso e tutte molto promettenti. Ulteriori indagini sono in programma per poter identificare la sequenza amminoacidica delle proteine sinora rinvenute, e stabilire la presenza di eventuali varianti polimorfiche che potrebbero “raccontarci” qualcosa in più sulle caratteristiche genetiche degli abitanti di Ercolano a quel tempo.

Pier Paolo Petrone: Altre informazioni le stiamo già avendo dalla sperimentazione in corso su questo cervello, con l’obiettivo di stabilire la temperatura cui è stato esposto e i tempi di raffreddamento del deposito di cenere vulcanica. Informazioni, queste, cruciali per la valutazione del rischio vulcanico al Vesuvio, che incombe su Napoli e i suoi tre milioni di abitanti. Lo studio di un cervello di 2000 anni fa in futuro potrebbe salvare vite umane.

Riferimenti bibliografici sul tessuto cerebrale da Ercolano:

Petrone, P., Giordano, G., Vezzoli, E., Pensa, A., Castaldo, G., Graziano, V., Sirano, F., Capasso, E., Quaremba, G., Vona, A., Miano, M. G., Savino, S., & Niola, M. (2020). Preservation of neurons in an AD 79 vitrified human brain. PloS one, 15(10), e0240017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240017

Petrone, P., Pucci, P., Niola, M., Baxter, P. J., Fontanarosa, C., Giordano, G., Graziano, V., Sirano, F., & Amoresano, A. (2020). Heat-Induced Brain Vitrification from the Vesuvius Eruption in c.e. 79. The New England journal of medicine, 382(4), 383–384. https://doi.org/10.1056/NEJMc1909867

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Medicina

COVID-19: meno albumina, più rischio trombotico

By ScientifiCult 8 Giugno 2020

Un nuovo studio della Sapienza e del Policlinico Umberto I di Roma fornisce per la prima volta una interpretazione del rischio trombotico nei pazienti Covid-19, aprendo la strada a una identificazione precoce dei soggetti ad alto rischio e a nuove prospettive terapeutiche.

Eruzioni cutanee, gambe gonfie, cateteri ostruiti e morte improvvisa. La “tempesta” di coaguli di sangue è una complicazione letale in una buona percentuale di coloro che si ammalano gravemente di COVID-19.

Alcuni studi stanno iniziando a chiarire i meccanismi alla base di questa correlazione, ma fino a oggi la strategia terapeutica giusta per una guarigione era ancora lontana.

In un nuovo lavoro coordinato da Francesco Violi del Dipartimento di Medicina interna e specialità mediche e pubblicato sulla rivista Circulation Research, il team di ricercatori della Sapienza e del Policlinico Umberto ha osservato valori molto bassi di albumina sierica nei pazienti Covid-19 e ne ha quindi indagato, confermandola, una relazione con le complicanze trombotiche.

Partendo dall’assunto che, in qualsiasi condizione clinica, quando l’albumina nel sangue è inferiore a un certo livello – che corrisponde a <35g/L – il rischio di trombosi arteriosa e venosa aumenta, i ricercatori hanno verificato questi dati nei pazienti Covid-19. Lo studio, condotto su 73 pazienti ricoverati presso i reparti di Malattie infettive e di Terapia intensiva del Policlinico Umberto I, diretti rispettivamente da Claudio Mastroianni e Francesco Pugliese, ha dimostrato che i pazienti Covid-19, soprattutto quelli gravi o che andavano incontro a complicanze trombotiche, avevano valori di albumina più bassi, appunto, di 35g/L.

L’albumina è una importante proteina del sangue che svolge una potente attività antinfiammatoria grazie alla capacità di antagonizzare gli effetti dello stress ossidativo nel nostro organismo. L’importanza di queste funzioni è confermata dal fatto che quando vi è una riduzione dei livelli di albumina plasmatica, le cellule producono elevate quantità di radicali di ossigeno, portando a una attivazione incontrollata delle cellule fino alla loro morte.

“Il nostro lavoro – spiega Francesco Violi del Dipartimento di Medicina interna e specialità mediche della Sapienza e Direttore della I Clinica Medica del Policlinico – oltre a dare una interpretazione, fino a ora non chiarita, del rischio trombotico dei pazienti Covid-19, apre la strada a una identificazione precoce dei soggetti ad alto rischio e a nuove prospettive terapeutiche per ridurne le trombosi”.

Riferimenti:

Hypoalbuminemia, Coagulopathy and Vascular Disease in Covid-19 – Francesco Violi, Giancarlo Ceccarelli Roberto Cangemi, Francesco Alessandri, Gabriella d’Ettorre, Alessandra Oliva, Daniele Pastori, Lorenzo Loffredo, Pasquale Pignatelli, Franco Ruberto, Mario Venditti, Francesco Pugliese, and Claudio Maria Mastroianni – Circulation Research Jun 2020 https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317173

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Università Sapienza di Roma

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