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È un enzima del batterio Escherichia coli “l’osservato speciale” del tumore del colon-retto

Uno dei fattori alla base dell’insorgenza di questa tipologia di tumore sarebbe l’enzima E.coli pks+, presente nel batterio Escherichia coli. Lo rivela una ricerca congiunta di Milano-Bicocca, Human Technopole e Istituto di ricerca sul cancro di Londra, appena pubblicata su Nature Communications, che apre a nuove prospettive di prevenzione e di cura.

Milano, 19 dicembre 2023 – La sequenza cromosomica pks+, presente nel batterio Escherichia Coli (E.Coli), sembrerebbe contribuire allo sviluppo del tumore al colon. In particolare, vi sarebbe un legame tra le mutazioni associate alla sua presenza e le alterazioni in alcuni geni distintivi di questa tipologia di tumore. Questa scoperta potrebbe fornire opportunità innovative per strategie preventive e terapie personalizzate, specialmente considerando l’incremento dei tumori del colon, soprattutto tra i giovani adulti.

Questo è il risultato dello studio dal titolo “Contribution of pks+ E.coli mutations to colorectal carcinogenesis”, appena pubblicato sulla rivista Nature Communications, realizzato grazie alla collaborazione tra l’Istituto di Ricerca sul Cancro (Londra), Human Technopole e Università degli studi di Milano-Bicocca. Il team di ricerca è stato condotto da Bingjie Chen (Londra), Daniele Ramazzotti (Milano-Bicocca), Trevor A. Graham (Londra) e Andrea Sottoriva (Human Technopole).

La ricerca si è focalizzata sulla formazione dei tumori del colon-retto, analizzando il ruolo del batterio Escherichia coli (E.coli) nell’insorgenza del tumore. Alcuni ceppi di Escherichia coli, infatti, possono contenere un enzima chiamato polichetide sintetasi (E. coli pks+), che codifica per la molecola colibactina, un composto tossico per il DNA. In particolare, dallo studio è emerso che le mutazioni associate alla presenza di E. coli pks+ sono correlate a specifiche alterazioni in alcuni geni chiave del cancro colon-retto.

Le analisi del genoma della mucosa sana nei pazienti affetti da cancro, inoltre, hanno rivelato firme mutazionali distintive, in linea con l’azione genotossica del batterio. Questo fenomeno, finora poco esplorato nella mucosa normale dei pazienti con cancro, emerge come un potenziale iniziatore di mutazioni che contribuiscono allo sviluppo dei tumori del colon-retto.

«Questi risultati mostrano come l’E.coli pks+ potrebbe rappresentare un elemento chiave nella carcinogenesi del colon. – sottolinea Daniele Ramazzotti, uno degli autori principali della ricerca – Ciò non solo offre una nuova prospettiva sulla complessità dell’insorgenza del cancro del colon-retto, ma potrebbe anche aprire la strada allo sviluppo di nuovi biomarcatori di rischio per questa patologia. Approfondire infatti, la connessione tra il microbiota intestinale e la formazione di tumori potrebbe offrire opportunità innovative per strategie preventive e terapeutiche personalizzate, specialmente considerando l’incremento dei tumori del colon, soprattutto tra i giovani adulti».

Escherichia coli
Uno dei fattori alla base dell’insorgenza del tumore del colon-retto sarebbe l’enzima E.coli pks+, presente nel batterio Escherichia coli. Nella foto al microscopio elettronico a scansione, Escherichia coli. Crediti per l’immagine Flickr: Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH, CC BY 2.0

Testo dall’Ufficio stampa dell’Università di Milano-Bicocca

Un nuovo approccio farmacologico per ridurre la progressione del tumore pancreatico

Una ricerca pubblicata su Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza, insieme con altre università e centri di ricerca internazionali, ha identificato una potenziale strategia farmacologica adiuvante della terapia convenzionale del cancro pancreatico, basata sull’attivazione di uno specifico enzima coinvolto nel metabolismo del tumore.

farmacologico tumore pancreatico
Un nuovo approccio farmacologico per ridurre la progressione del tumore pancreatico. Immagine di un adenocarcinoma, opera di Scientific Animations Inc. – http://www.scientificanimations.com/wiki-images/, CC BY-SA 4.0

A oggi il carcinoma pancreatico è un tumore praticamente intrattabile, che rappresenta la settima causa di morte per cancro a livello mondiale. Il motivo è che tale tumore si sviluppa in un microambiente particolarmente ostile, con ridotta tensione di ossigeno e limitato apporto nutritivo, che porta le cellule tumorali pancreatiche a riprogrammare il proprio metabolismo, acquisendo così dei vantaggi proliferativi rispetto alle cellule normali.

Recentemente, nella progressione tumorale è risultata coinvolta una classe di sette enzimi, chiamati sirtuine, capaci di modificare le altre proteine per il loro ruolo nella regolazione del metabolismo, del microambiente tumorale e della stabilità genomica delle cellule cancerose. Tra queste la sirtuina 5 (SIRT5), localizzata nei mitocondri e nel citosol, è stata collegata sia alla regolazione del metabolismo in generale sia, in particolare, a quello dell’amminoacido glutammina in diversi tipi di tumore.

In tale cornice si colloca un nuovo studio internazionale pubblicato sulla rivista Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di un team di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza, insieme all’Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases dell’Università del Nebraska e con altri centri di ricerca internazionali. L’obiettivo del lavoro è stato quello di definire la funzione di SIRT5 nel carcinoma pancreatico e di utilizzare una strategia farmacologica basata sull’attivazione di SIRT5, come adiuvante della terapia convenzionale a base di gemcitabina, al fine di ridurre la crescita tumorale.

“La SIRT5 – spiega Antonello Mai del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza – rappresenta una sirtuina mitocondriale non ancora studiata rispetto al suo ruolo nell’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC)”.

“Questo studio – aggiunge Dante Rotili dello stesso Dipartimento – ha rivelato che la SIRT5 è down-regolata sia in tessuti umani con PDAC, che nei tumori pancreatici murini”.

Tale riduzione di SIRT5 modifica e attiva l’enzima aspartato aminotransferasi (AST/GOT1), che consente un maggior utilizzo della glutammina da parte delle cellule tumorali, favorendo quindi la loro crescita e sopravvivenza.

“Un ridotto livello di espressione di SIRT5 – aggiunge Marco Tafani del Dipartimento di Medicina sperimentale – è stato inoltre associato a una ridotta sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale”.

Partendo da tali risultati, e proseguendo le ventennali ricerche nell’identificazione di piccole molecole come ligandi di target epigenetici, è stato sintetizzato un attivatore specifico di SIRT5 che, somministrato con la gemcitabina, ha mostrato di ridurre la crescita tumorale in modelli cellulari, in organoidi ottenuti da biopsie di carcinoma pancreatico umano e in modelli animali.

“Abbiamo sviluppato una piccola molecola innovativa “first in class”, un attivatore della sirtuina 5 chiamato MC3138” – conclude Sergio Valente, del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco.

I risultati ottenuti forniscono una nuova potenziale strategia basata sull’attivazione farmacologica di SIRT5, per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico con ridotta espressione di questa sirtuina.

 

Riferimenti: 

Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-induced Pancreatic Cancer Progression. Tuo Hu, Surendra K. Shukla, Enza Vernucci, Chunbo He, Dezhen Wang, Ryan J. King, Kanupriya Jha, Kasturi Siddhanta, Nicholas J. Mullen, Kuldeep S. Attri, Divya Murthy, Nina V. Chaika, Ravi Thakur, Scott E. Mulder, Camila G. Pacheco, Xiao Fu, Robin R. High, Fang Yu, Audrey Lazenby, Clemens Steegborn, Ping Lan, Kamiya Mehla K, Dante Rotili, Sarika Chaudhary, Sergio Valente, Marco Tafani, Antonello Mai, Johan Auwerx, Eric Verdin, David Tuveson, Pankaj K. Singh. Gastroenterology. 2021 7:S0016-5085(21)03159-0. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.045.

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma