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Tumore colon-retto:  bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali

 

Lo dimostra una ricerca dell’IRCCS di Candiolo e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research, secondo cui le proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare ottimi bersagli per nuovi farmaci efficaci anche in pazienti con tumori che non rispondono ad altre terapie a target molecolare. Principi attivi mirati a proteine dei sistemi di risposta al danno del DNA sono già in sperimentazioni cliniche di fase I-III: un biomarcatore composito, che includa e valuti alcuni di questi nuovi possibili bersagli potrebbe, perciò, essere uno strumento utile per stratificare i pazienti e identificare tempestivamente chi potrebbe rispondere a tali terapie

 

In un caso su tre i tumori del colon-retto, anche quelli più aggressivi e che non rispondono alle terapie a bersaglio molecolare note, potrebbero trovare beneficio dall’impiego di farmaci mirati ai sistemi di risposta al danno del DNA che nelle cellule tumorali in parte risultano difettosi rendendo i sistemi ‘superstiti’ essenziali per la sopravvivenza del cancro. Ad aprire la strada a questa nuova strategia terapeutica è una ricerca condotta da ricercatrici e ricercatori dell’IRCCS di Candiolo (TO) e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino appena pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research dell’American Academy of Cancer Research, condotta su ben 112 linee cellulari di tumori del colon-retto differenti per il profilo genomico. I risultati, confermati su organoidi derivati da pazienti, indicano che farmaci mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare una concreta risposta per molti pazienti a oggi senza opportunità terapeutiche: principi attivi di questo tipo sono già in fase I-III di sperimentazione clinica. Anche per questo motivo, secondo gli autori sarebbe opportuno ipotizzare l’uso di un “biomarcatore composito”, che includa la valutazione di alcuni di questi possibili target terapeutici, così da stratificare più razionalmente i pazienti con tumore al colon-retto e identificare quelli che avrebbero la maggiore probabilità di trarre un beneficio clinico dall’uso dei nuovi farmaci mirati ai sistemi coinvolti nella riparazione del danno al DNA.

“Ogni giorno siamo esposti a sostanze chimiche o agenti fisici, come il benzene o i raggi UV, che possono danneggiare il DNA: queste lesioni vengono continuamente risolte senza conseguenze per le normali funzioni cellulari grazie a un complesso sistema di riparazione del DNA – spiega Sabrina Arena dell’IRCCS Candiolo  e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, autrice ed ideatrice dello studio – Questo processo è ancora più importante nei tumori, dove alcuni di questi sistemi di riparazione del DNA sono difettosi ed è perciò indispensabile che quelli ancora funzionanti possano portare avanti la loro attività per permettere al tumore di ‘sopravvivere’. Tali sistemi conferiscono ai tumori una maggiore aggressività ma si possono rivelare un ‘tallone d’Achille’ e un ottimo bersaglio molecolare, perché se vengono ‘zittiti’ le cellule tumorali soccombono ai danni al DNA”. Gli inibitori PARP sono farmaci che colpiscono questi sistemi e sono già utilizzati in clinica per tumori alla mammella e all’ovaio; oggi altri farmaci di nuova generazione inibiscono altre componenti del sistema di riparazione del DNA e potrebbero perciò diventare un’opportunità preziosa anche nel tumore al colon-retto metastatico che non risponde ad altre terapie a bersaglio molecolare. La ricerca, realizzata grazie al contributo della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro (FPRC) e dell’Associazione Italiana per Ricerca e la cura del cancro (AIRC), ha perciò avuto l’obiettivo di capire se i farmaci di nuova generazione possano essere utili in tumori per i quali a oggi non esistono opportunità terapeutiche efficaci.

Abbiamo effettuato un screening farmacologico utilizzando principi attivi mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA, alcuni già in sperimentazione clinica in fase I-III, in 112 modelli preclinici di tumore del colon-retto differenti per profilo genetico, che includevano linee cellulari e organoidi realizzati a partire da campioni tumorali di pazienti – spiega Alberto Bardelli dell’IRCCS Candiolo  e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, coautore dello studio – I dati mostrano che circa il 30% dei casi, inclusi quelli refrattari alle attuali terapie, potrebbe rispondere ad almeno uno di questi farmaci di nuova generazione in grado di inibire la funzione di diverse proteine coinvolte nella riparazione del danno del DNA. È importante sviluppare nuove metodologie diagnostiche che consentano di identificare chi potrebbe beneficiare di questo tipo di terapie, per le quali sono già in corso studi clinici per dimostrarne la reale efficacia sui pazienti: un biomarcatore che valuti i diversi bersagli possibili potrebbe aiutare a stratificare il rischio e individuare i candidati che potrebbero rispondere meglio al trattamento. La strada è ancora lunga, ma questi risultati pongono le basi scientifiche e sperimentali per nuove e più efficaci terapie da applicare in futuro anche ad altri tipi di tumore”.

Tumore del colon-retto   bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali
Foto di valelopardo

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

Terapia innovativa contro il cancro alla prostata. Via libera dell’Aifa

Il progetto TITAN, in cui la Sapienza è stata centro coordinatore per l’Italia, ha individuato un nuovo trattamento per il tumore alla prostata metastatico. Dopo gli enti regolatori europeo e americano, anche l’Aifa ne ha approvato la prescrivibilità e la rimborsabilità.

 

Il carcinoma della prostata è il tumore più frequente nell’uomo ed è difficile da diagnosticare soprattutto nelle fasi iniziali. Infatti, non è individuabile con una semplice ecografia, ma occorrono visite urologiche approfondite e il monitoraggio periodico dell’antigene prostatico specifico (PSA), un enzima che ha la funzione di mantenere la fluidità del liquido seminale e la cui quantità aumenta in caso di tumore alla prostata.

Il progetto TITAN, coordinato in Sapienza e per l’Italia da Alessandro Sciarra del Dipartimento Materno Infantile e Scienze Urologiche, ha dimostrato i vantaggi di una nuova terapia sistemica con apalutamide per il trattamento del carcinoma alla prostata metastatico. Questa ricerca multicentrica e internazionale è stata oggetto di diverse pubblicazioni sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.

Ora anche l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la nuova terapia, dopo la validazione dell’ente statunitense Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema) prevedendo l’uso dell’apalutamide, un composto in grado di inibire gli effetti biologici degli androgeni.

“Circa il 15 % dei tumori della prostata – spiega Alessandro Sciarra, – si presenta alla prima diagnosi già in fase metastatica e il 20% progredisce più o meno lentamente con lo sviluppo di metastasi dopo i trattamenti primari. Lo studio TITAN ha introdotto una modalità di trattamento di questo carcinoma alternativa alla classica terapia con la sola castrazione farmacologica. Ciò ha prodotto un significativo vantaggio per i pazienti sia in termini di sopravvivenza globale, che riguardo alla qualità di vita”.

Oltre a rallentare la progressione del tumore, prolungando la sopravvivenza dei pazienti, questo nuovo schema terapeutico ha un’ottima tollerabilità e una gestione del clinico relativamente semplice.

“Con la recente approvazione da parte degli enti regolatori Ema ed Aifa, questo nuovo trattamento – continua Alessandro Sciarra – può essere oggi prescritto e rimborsato, accedendo alle farmacie ospedaliere degli enti che hanno in carico i pazienti”.

“I risultati ottenuti con questo progetto permettono – conclude Alessandro Sciarra – di implementare le possibilità terapeutiche del paziente con carcinoma alla prostata metastatico e ormone-sensibile, sia alla prima diagnosi che progressivo, e rappresentano quindi un’alternativa vantaggiosa alle attuali terapie”.

 

ospedale terapia cancro alla prostata
Terapia innovativa contro il cancro alla prostata. Foto di tahabaz

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sul via libera dell’AIFA, l’Agenzia italiana del farmaco, che ha approvato la nuova terapia che prevede l’uso di apalutamide per il trattamento del cancro alla prostata, dopo la validazione dell’ente statunitense Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema).

Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività
Uno studio internazionale, coordinato dal Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, ha individuato un biomarker in grado di predire la progressione di gliomi pediatrici a basso grado di malignità dopo la rimozione chirurgica

I gliomi sono tumori delle cellule della glia – cioè cellule del sistema nervoso che hanno la funzione di sostenere i neuroni – e sono i più frequenti in età pediatrica. I gliomi pediatrici a basso grado di malignità sono curabili con l’asportazione chirurgica e nuove terapie sperimentali.

Tuttavia, in alcuni casi l’intervento chirurgico non è sufficiente a impedire la progressione di questo tipo di tumore e finora non si conoscevano biomarker in grado di prevedere in quali pazienti questo evento potesse verificarsi.

Una nuova ricerca internazionale, coordinata da Elisabetta Ferretti del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza e pubblicata sulla prestigiosa rivista Biomarker Research, ha fornito un contributo fondamentale in questo ambito.

“Il nostro studio – dichiara Elisabetta Ferretti – è il primo sui gliomi pediatrici di basso grado ad aver dimostrato la possibilità di individuare un biomarcatore in grado di identificare i pazienti a rischio di progressione”.

Questi tumori possono rimanere indolenti anche per decenni, oppure andare incontro a progressione. L’identificazione al momento della diagnosi del rischio di progressione è di estremo interesse clinico ed è fondamentale per prendere decisioni riguardo l’approccio medico. Infatti, permette di evitare di sottoporre i piccoli pazienti con basso rischio di progressione a terapie aggressive che possono avere conseguenze importanti a livello neurocognitivo.

Lo studio è nato da una collaborazione tra i dipartimenti di Medicina sperimentale, di Medicina molecolare e di Scienze radiologiche oncologiche e anatomo-patologiche della Sapienza e l’IRCCS Bambino Gesù, l’Ospedale universitario di Heidelberg, l’Università di Aix-Marseille, l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e l’IRCCS Neuromed di Pozzilli.

“Sebbene l’utilità di questo biomarcatore necessiti di ulteriori conferme, si tratta – concludono Giuseppina Catanzaro e Zein Mersini Besharat, prime autrici dello studio e ricercatrici presso il Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza – di un punto di partenza promettente per la definizione iniziale dei pazienti e, soprattutto, riaccende le speranze della comunità scientifica di contribuire allo sviluppo di cure personalizzate nell’ambito della medicina di precisione”.

Riferimenti:
MiR-1248: a new prognostic biomarker able to identify supratentorial hemispheric pediatric low-grade gliomas patients associated with progression – Giuseppina Catanzaro, Zein Mersini Besharat, Andrea Carai, Natalie Jäger, Elena Splendiani, Carole Colin, Agnese Po, Martina Chiacchiarini, Anna Citarella, Francesca Gianno, Antonella Cacchione, Evelina Miele, Francesca Diomedi Camassei, Marco Gessi, Luca Massimi, Franco Locatelli, David T. W. Jones, Dominique Figarella-Branger, Stefan M. Pfister, Angela Mastronuzzi, Felice Giangaspero, Elisabetta Ferretti – Biomarker Research (2022) https://doi.org/10.1186/s40364-022-00389-x

Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività
Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività. Foto di Mylene2401

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

LINFOMA B DEL CANE, STUDIO DI UNITO SCOPRE NUOVE MUTAZIONI GENETICHE E IDENTIFICA NUOVI TARGET TERAPEUTICI APRENDO A NUOVE POSSIBILITÀ DI CURA ANCHE PER L’UOMO

 

Il linfoma a grandi cellule B è uno dei tumori più frequenti nel cane ed è considerato un buon modello per lo studio della stessa patologia nell’uomo. Lo studio è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, Lab Animal

Linfoma B del cane
Foto di Daniela Jakob

 

Ricercatori e ricercatrici di un team europeo coordinato dal Prof. Luca Aresu del Dipartimento di Scienze Veterinarie dell’Università di Torino, hanno identificato per la prima volta le mutazioni genetiche presenti nel Linfoma a grandi cellule B (DLBCL) del cane. Tale risultato rappresenta la prima descrizione del profilo genetico di questo tumore del cane.

Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista di Nature, Lab Animal (https://www.nature.com/articles/s41684-022-00998-x), in collaborazione con l’Università di Bologna (Prof.ssa Laura Marconato) e l’Institute of Oncology Research di Bellinzona (Prof. Francesco Bertoni) rappresenta un enorme passo avanti nella comprensione dei meccanismi patogenetici del DLBCL e identifica nuovi marker prognostici e terapeutici per il monitoraggio della malattia.

Il DLBCL infatti è uno dei tumori più frequenti nel cane, ma soprattutto da anni viene considerato anche come un buon modello per studiare la stessa patologia nell’uomo. Proprio in questo senso i risultati ottenuti dal team di ricerca potrebbero portare a vantaggi che riguardano sia il cane sia l’uomo.

Purtroppo, nonostante i grossi passi avanti nelle terapie del cane, tra cui la possibilità di usare un vaccino autologo in associazione al protocollo chemioterapico standard, il DLBCL rimane ancora troppo spesso non curabile. La malattia umana e quella canina sono molto simili e infatti diverse molecole, approvate da agenzie regolatorie per il trattamento dei linfomi umani, sono state provate prima in cani affetti da linfomi, dando ottimi risultati ma, fino ad oggi, mancava una analisi più approfondita dei meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo del DLBCL del cane e un confronto con la controparte umana.

Da anni il Prof. Aresu dirige il “Canine Comparative Oncology Lab” al Dipartimento di Scienze Veterinarie conducendo studi nel campo della genetica, trascrittomica ed epigenetica dei tumori più frequenti e aggressivi nel cane. La ricerca si focalizza, in particolare, su caratteristiche istologiche, fenotipiche, molecolari e genetiche che sono alla base della predisposizione tumorale e patogenesi delle principali neoplasie del cane. Inoltre, i bersagli molecolari delle neoplasie più frequenti ed aggressive sono studiati per ricercare terapie target.

Nel suo studio il gruppo di ricerca ha applicato tecniche di Next Generation Sequencing per studiare la parte codificante del DNA dei cani con tumore. Tale approccio è alquanto nuovo in medicina veterinaria ed ha permesso di evidenziare come esistano delle similitudini con il DLBCL umano, tra cui alcuni pathway di attivazione di NFκ-B e B-cell receptor e del rimodellamento della cromatina. Ma sono state messe in evidenza anche delle differenze, tra cui le mutazioni più frequenti che caratterizzano questo tumore. Infatti, i geni più frequentemente mutati nel cane (TRAF3, SETD2, POT1, TP53, FBXW7) sono alterati meno frequentemente nel DLBCL umano, come evidenziato in diversi studi degli ultimi anni in medicina umana.

Attraverso la stretta collaborazione di ricercatori di fama internazionale nel campo della patologia comparata, del sequenziamento, dell’oncologia veterinaria e della medicina umana è stato possibile associare alcune mutazioni a caratteristiche biologiche e andamenti clinici diversi. Nello specifico le mutazioni del gene TP53 sono state associate ad una prognosi peggiore indipendentemente dal trattamento. Il gene TP53 viene definito “il guardiano del genoma” proprio per la sua funzione di identificare danni al DNA e successivamente impedire che i difetti vengano trasmessi nel processo di replicazione. Nel DLBCL del cane, le mutazioni del TP53 hanno un effetto deleterio tale da impedire la sua funzione protettiva e potenzialmente portare allo sviluppo di un tumore. Nello studio, tutti i cani erano stati trattati e seguiti dalla Prof.ssa Marconato.

Proprio la disponibilità dei dati clinici e di follow-up ha permesso lo sviluppo di un modello predittivo da parte del Prof. Piero Fariselli del Dipartimento di Scienze Mediche di UniTo che è oggi disponibile online (https://compbiomed.hpc4ai.unito.it/canine-dlbcl/). Tale modello permetterà in futuro a veterinari e proprietari di cani con DLBCL di indirizzare la scelta terapeutica e potenzialmente avere una predizione sulla prognosi. A partire dall’autunno, infatti, lo screening genetico del TP53 sarà disponibile a livello diagnostico e rappresenterà il primo test genetico disponibili in oncologia veterinaria in grado di predire prognosi e guidare la terapia.

Il gruppo del Prof. Bertoni a Bellinzona è attivo nello sviluppo di nuovi farmaci e combinazioni per pazienti affetti da linfomi. Già da anni, gli screenings, in collaborazione con il Prof. Aresu, comprendono un modello di DLBCL canino. I risultati dello studio appena pubblicato permetteranno di scegliere nel modo migliore quali nuovi approcci terapeutici siano più appropriati per studi sui cani.

 

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

TUMORE AL PANCREAS, SCIENZIATI DI UNITO IDENTIFICANO UN NUOVO MARCATORE PER INDIRIZZARE MEGLIO LE TERAPIE

Lo studio pre-clinico pubblicato dalla prestigiosa rivista internazionale Gut dimostra come PI3K-C2γ giochi un ruolo chiave nello sviluppo di uno dei tumori attualmente più aggressivi

 

Un nuovo studio preclinico, svolto al Centro di Biotecnologie Molecolari “Guido Tarone” dell’Università di Torino, ha reso possibile la scoperta di una nuova terapia focalizzata per un sottogruppo di pazienti affetti da neoplasia maligna del pancreas. Il gruppo di ricerca guidato dalla Prof.ssa Miriam Martini e dal Prof. Emilio Hirsch ha dimostrato che la proteina PI3K-C2γ gioca un ruolo chiave nello sviluppo del tumore al pancreas. L’indagine scientifica ha permesso di far luce sui meccanismi di sviluppo di questo tumore e potrebbe consentire, in futuro, di massimizzare l’efficacia delle attuali opzioni terapeutiche di uno dei tumori attualmente più aggressivi.

Emilio Hirsch cause invecchiamento
Emilio Hirsch

In Italia, ogni anno vengono diagnosticati circa 13.000 nuovi casi di tumore al pancreas e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è meno del 10%. Si prevede che, entro il 2030, il tumore al pancreas diventi la seconda causa di morte oncologica. La gravità e la mancanza di trattamenti efficaci rendono necessari studi per la ricerca di nuove terapie e marcatori che possano aiutare a scegliere il farmaco più efficace. Per poter crescere, le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e fonti d’energia.

proteina tumore del pancreas
Tumore al pancreas, un nuovo marcatore per indirizzare meglio le terapie. Anatomia del pancreas. Immagine BruceBlaus, Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. – CC BY-SA 3.0

L’aggressività del tumore al pancreas è dovuta alla capacità di adattarsi in condizioni avverse, come ad esempio la scarsità di nutrienti e fonti energetiche, che vengono sfruttate dalle cellule per sopravvivere. Recentemente, sono stati sviluppati dei farmaci che impediscono l’utilizzo di tali nutrienti, come ad esempio la glutammina.

PI3K-C2γ controlla la via di segnalazione intracellulare di mTOR, che regola il metabolismo e la crescita della cellula, e influisce sull’utilizzo della glutammina per favorire la progressione tumorale. Nel tumore al pancreas, la proteina PI3K-C2γ non è presente in circa il 30% dei pazienti, i quali sviluppano una forma maggiormente aggressiva della malattia

La Dott.ssa Maria Chiara De Santis, primo autore dello studio pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Gut, ha dimostrato che la perdita di PI3K-C2γ accelera lo sviluppo del tumore, ma allo stesso tempo rende più sensibili a farmaci che colpiscono mTOR e all’utilizzo della glutammina.

Lo studio guidato dagli scienziati di UniTo è stato frutto di un intenso lavoro di collaborazione con gruppi nel territorio italiano ed internazionale, tra cui quelli del Prof. Francesco Novelli, Prof.ssa Paola Cappello e Prof. Paolo Ettore Porporato (Università di Torino), Prof. Andrea Morandi (Università di Firenze), Prof. Vincenzo Corbo e Prof. Aldo Scarpa (Università di Verona), Prof. Gianluca Sala e Prof. Rossano Lattanzio (Università di Chieti) e Prof.ssa Elisa Giovannetti (Università di Amsterdam e Fondazione Pisana per la Scienza).

 

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

STUDIO INTERNAZIONALE GUIDATO DA UNITO SVELA CHE I TUMORI SURRENALICI DI SCOPERTA OCCASIONALE SONO ASSOCIATI A RISCHI IN BASE A ETÀ E SESSO

Pubblicata su Lancet Diabetes & Endocrinology, si tratta della più vasta indagine sulla patologia mai effettuata. Ha evidenziato come le donne under 65 incorrano in maggiori rischi per la salute e potrebbero beneficiare da una normalizzazione del cortisolo, ottenuta con terapia medica o chirurgica

L’Università di Würzburg e l’Università di Torino hanno guidato il più vasto studio internazionale, retrospettivo, sui tumori surrenalici di scoperta occasionale (incidentalomi). Il lavoro – avviato nel 2015 coinvolgendo centri afferenti all’ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) di 15 diversi Paesi – ha incluso oltre 3600 pazienti ed è stato recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Lancet Diabetes & Endocrinology.

I tumori surrenalici di scoperta occasionale sono associati a rischi in base a età e sesso. Foto di Konstantin Kolosov

Per l’Università di Torino, i Proff. Massimo Terzolo (Direttore del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche) e Giuseppe Reimondo hanno coordinato lo studio che ha dimostrato un eccesso di mortalità nei pazienti con adenoma surrenalico capaci di produrre cortisolo, il principale ormone secreto dalle ghiandole surrenaliche, in modo autonomo e non regolato. Per la prima volta, è stato dimostrato che il rischio di morte varia per età e sesso. Le donne di età inferiore ai 65 anni con secrezione autonoma di cortisolo hanno il più alto rischio relativo di morte, con un incremento stimato di oltre 4 volte, mentre gli uomini con età maggiore di 65 anni non hanno un significativo incremento di rischio. È stato anche confermato che la frequenza delle malattie cardio-metaboliche aumenta progressivamente con il grado di autonomia di cortisolo.

I tumori surrenalici sono molto diffusi nella popolazione e sono spesso diagnosticati inaspettatamente nel corso di esami radiologici effettuati per altre ragioni, senza un sospetto specifico di patologia surrenalica. Tali tumori sono pertanto definiti incidentalomi surrenalici, termine che sottolinea la loro scoperta occasionale e inattesa. L’approccio diagnostico e terapeutico agli incidentalomi surrenalici rappresenta un problema clinico emergente, perché l’impiego sempre più frequente di esami d’immagine sofisticati nella pratica medica ha portato a un progressivo incremento della frequenza con la quale sono scoperti, che varia tra il 5 e il 10% nella popolazione adulta. In circa il 50% dei casi, questi tumori sono in grado di produrre cortisolo in modo autonomo, indipendente dai meccanismi di controllo centrali.

Le linee guida della European Society of Endocrinology (ESE) pubblicate nel 2016 in collaborazione con ENSAT, suggerivano di considerare i pazienti con secrezione autonoma di cortisolo come a maggior rischio cardiovascolare. Questa conclusione era basata su studi precedentemente pubblicati che avevano rilevato un’associazione tra secrezione autonoma di cortisolo e alcune comorbidità tipiche della sindrome di Cushing conclamata: ipertensione, diabete, obesità e dislipidemia. Il livello di evidenza scientifica era però debole per la scarsa numerosità degli studi effettuati, che avevano valutato complessivamente solo qualche centinaio di pazienti. In particolare, erano assai limitati i dati sul rischio di mortalità associata alla secrezione autonoma di cortisolo.

Per confermare o confutare se i pazienti con incidentaloma surrenalico e secrezione autonoma di cortisolo fossero a maggior rischio di mortalità, nel 2015 è stato avviato lo studio in questione che ha coinvolto l’ENSAT, un network che comprende i centri Europei di riferimento per i pazienti con tumori surrenalici, ponendo come obiettivo iniziale quello di raccogliere i dati di almeno 2000 pazienti.

Il nostro studio – spiegano i ricercatori – rileva l’associazione tra secrezione autonoma di cortisolo e la patologia cardio-metabolica con conseguente incremento di comorbidità e mortalità, suggerendo che sono le donne più giovani di 65 anni a sopportare le peggiori conseguenze della condizione. Questa evidenza dimostra come la secrezione autonoma di cortisolo possa essere considerata una malattia di genere e rappresenta un primo passo verso l’individualizzazione della terapia. Tuttavia, solo studi prospettici di intervento, potranno determinare se il trattamento medico o chirurgico sia in grado di ridurre significativamente la morbilità e la mortalità cardio-metabolica di tali pazienti. Il nostro studio ha il merito di stabilire il razionale e la base statistica per poter disegnare questi indispensabili studi di intervento e di fornire indicazioni utili a identificare i pazienti a maggiore rischio con una positiva ricaduta sulla qualità e i costi della strategia terapeutica”.

 

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

L’AUTOFAGIA MITOCONDRIALE È UN NUOVO TARGET MOLECOLARE PER CONTRASTARE IL FENOMENO DELLA RESISTENZA AI FARMACI PLATINANTI 

Team di ricercatori dell’Università di Padova e dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), coordinato dalla Prof.ssa Monica Montopoli e dalla Dott.ssa Marta Giacomello, ha dimostrato come la Mitofagia sia un processo chiave nel fenomeno della resistenza ai farmaci platinanti.

Monica Montopoli autofagia mitocondriale resistenza farmaci platinanti
Monica Montopoli

La ricerca “Cisplatin resistance can be curtailed by blunting BNIP3-mediated mithocondrial autophagy”, condotta dalla Dott.ssa Caterina Vianello e pubblicata sulla rivista “Cell, Death and Disease” riporta i risultati degli studi sul processo cellulare di degradazione autofagica selettiva dei mitocondri.

“Il cisplatino e i suoi derivati sono agenti chemioterapici utilizzati in prima linea nel trattamento di diversi tumori soldi, tra cui carcinomi ovarici e sarcomi – spiega la Prof.ssa Montopoli – Tuttavia, la resistenza a questi farmaci spesso ne impedisce l’efficacia terapeutica: comprendere i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno è quindi fondamentale per la ricerca sul cancro”.

Il team internazionale di ricercatori ha osservato in particolare che nell’osteosarcoma e nel carcinoma ovarico con fenotipo resistente, i livelli di mitofagia sono aumentati, causando cambiamenti anche nella morfologia mitocondriale e nella sua comunicazione con il reticolo endoplasmatico. Questi cambiamenti sono dovuti in particolare al recettore mitofagico BNIP3, particolarmente espresso nei diversi modelli sperimentali analizzati e incluso in dati clinici di pazienti affetti da cancro ovarico resistente ai trattamenti platinanti.

Alla luce di questa scoperta, i ricercatori hanno messo a punto un approccio farmacologico basato sull’utilizzo di due nuovi inibitori della proteina VSP34 che bloccano la formazione di autofagosomi, in combinazione con il cisplatino. Tale trattamento combinatorio si è dimostrato efficace nel sensibilizzare le cellule resistenti al chemioterapico, ponendo così le basi per lo sviluppo di una nuova strategia terapeutica atta a contrastare la resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico e nell’osteosarcoma.

“Grazie alla scoperta di questa correlazione tra mitofagia (ed in particolare BNIP3), e resistenza al cisplatino– conclude la Prof.ssa Montopoli– il nostro lavoro potrà fornire un possibile biomarcatore per individuare la resistenza al chemioterapico e dare avvio allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per contrastare la resistenza al cisplatino”.

 

Link all’articolo: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04741-9

 

Monica Montopoli è Associate Investigator presso la Fondazione per la Ricerca Biomedica Avanzata Onlus – VIMM e Professore Associato in Farmacologia presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco (Facoltà di Medicina) dell’Università di Padova. Direttrice di 2 corsi di alta formazione e docente di master di primo e secondo livello.


La sua attività di ricerca, finanziata da istituzioni pubbliche e aziende private, è documentata da più di 65 articoli peer-reviewed, oltre 100 partecipazioni a convegni nazionali ed internazionali. È tra i fondatori di Metabolism Meets Function (MMF) group, nato grazie alla collaborazione con altre due università. Il gruppo organizza congressi con Top scientist nel campo del metabolismo tumorale.

Testi e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova sul nuovo studio che individua l’autofagia mitocondriale come nuovo target molecolare per contrastare la resistenza ai farmaci platinanti.

Le nanoparticelle diventano invisibili per essere più efficaci contro i tumori

Un team di ricerca internazionale coordinato dalla Sapienza ha messo a punto un nuovo tipo di nanoparticella per la veicolazione e il trasporto dei farmaci che, grazie a un rivestimento di proteine plasmatiche umane, è in grado di ingannare il sistema immunitario, permanendo a lungo nell’organismo. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista ACS Nano.

liposoma nanoparticelle tumori
Le nanoparticelle diventano invisibili per essere più efficaci contro i tumori. Lo schema di un liposoma. Immagine di Emmanuel Boutet, CC BY-SA 3.0

In campo biomedico i liposomi rappresentano lo strumento ideale per veicolare il trasporto di farmaci nelle terapie antitumorali. Queste nanoparticelle, formate da uno o più doppi strati lipidici, offrono numerosi vantaggi rispetto alle tecnologie tradizionali, come la possibilità di ridurre le dosi dei farmaci, aumentando la selettività verso gli organi bersaglio e la riduzione degli effetti collaterali potenzialmente dannosi. Tuttavia, solo un numero esiguo di formulazioni liposomiali è stato approvato dagli enti regolatori ed è entrato stabilmente nella pratica clinica.

Decenni di ricerche hanno stabilito infatti che il limitato successo clinico dei liposomi è dovuto principalmente ai cambiamenti a cui essi vanno incontro non appena entrano in contatto con il sangue: una volta introdotti nel liquido organico, questi si ricoprono di una “corona proteica” e vengono riconosciuti dal sistema immunitario come un corpo estraneo da eliminare. Quello che il sistema immunitario combatte quindi non è il liposoma in sé stesso, ma proprio l’abito proteico che indossa nel sangue.

Da qui nasce l’idea di un team di ricerca internazionale, coordinato da Giulio Caracciolo e Saula Checquolo della Sapienza, di realizzare un rivestimento proteico invisibile al sistema immunitario, per “ingannarlo” e “fargli accettare” le nanoparticelle che contengono la terapia farmacologica.

La particella biomimetica messa a punto dai ricercatori in uno studio pubblicato sulla rivista ACS Nano, con la collaborazione della University of Technology di Graz in Austria e della Utrecht University in Olanda, è detta proteoDNAsoma ed è costituita da tre comparti distinti: lipidi, DNA e proteine.

Lo strato più interno è formato da un core lipidico, in cui è incapsulato il farmaco da veicolare, il quale è ricoperto da un rivestimento di DNA con una duplice finalità: funzionale e strutturale. Funzionalmente iI DNA serve a far esprimere una proteina terapeuticamente utile nella cellula bersaglio, mentre la sua carica elettrica negativa permette di far adsorbire un terzo e ultimo strato fatto di specifiche proteine plasmatiche. E’ proprio questo strato proteico a rendere il proteoDNAsoma invisibile al sistema immunitario.

“Rivestire le nanoparticelle con una corona proteica artificiale fatta di proteine plasmatiche umane – spiega Giulio Caracciolo del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza – permette di ridurre drasticamente la captazione da parte dei leucociti e di prolungare la circolazione delle vescicole lipidiche nell’organismo, aumentando così l’efficacia terapeutica del trattamento farmacologico”.

Numerose sono le applicazioni di questa scoperta, prima fra tutte l’immunoterapia dei tumori, ma anche altri campi di natura biomedica.

 

Riferimenti:

Opsonin-deficient nucleoproteic corona endows unPEGylated liposomes with stealth properties in vivo – Francesca Giulimondi, Elisabetta Vulpis, Luca Digiacomo, Maria Valeria Giuli, Angelica Mancusi, Anna Laura Capriotti, Aldo Laganà, Andrea Cerrato, Riccardo Zenezini Chiozzi, Carmine Nicoletti, Heinz Amenitsch, Francesco Cardarelli, Laura Masuelli, Roberto Bei, Isabella Screpanti, Daniela Pozzi, Alessandra Zingoni, Saula Checquolo, Giulio Caracciolo – ACS Nano 2022 https://doi.org/10.1021/acsnano.1c07687

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sullo studio circa le modalità per avere nanoparticelle più efficaci contro i tumori.

La pelle del camaleonte come modello per lo sviluppo di un dispositivo in grado di misurare i livelli di glucosio nelle urine

Il biosensore, progettato da ricercatori della Sapienza, del Cnr e di altri enti internazionali ispirandosi alla naturale organizzazione nanostrutturata della pelle del rettile, potrà avere anche altri campi di applicazione, come il monitoraggio di marker tumorali o il riconoscimento specifico di anticorpi come quelli anti-SARS-CoV-2.

camaleonte glucosio

Il monitoraggio costante e continuo della glicemia è una pratica fondamentale per la corretta sorveglianza e gestione della terapia del diabete. L’autocontrollo della glicemia avviene principalmente mediante l’utilizzo di piccoli apparecchi elettronici (glucometri) che analizzano in breve tempo i valori glicemici su piccoli quantitativi di sangue. Considerando il costante aumento delle persone diabetiche e iperglicemiche, lo sviluppo di sistemi innovativi che possano essere rapidi, compatti, flessibili, indossabili, e capaci di lavorare senza l’analisi di piccoli quantitativi di sangue, è in costante sviluppo.

In questo contesto, si inserisce lo studio pubblicato sulla rivista NPG Asia Materials – Nature da ricercatori del Dipartimento di Scienze e biotecnologie medico-chirurgiche della Sapienza, in collaborazione con il CNR e altri enti internazionali.

Il team di ricerca ha sviluppato un biosensore per la misurazione delle concentrazioni di glucosio nelle urine che utilizza una combinazione vincente di polimeri a più strati (idrogel) e nanoparticelle di argento: questa struttura multistrato (che ospita nano-riflettori con geometria cubica) è stata ispirata dalla naturale organizzazione nanostrutturata che si trova nella pelle del camaleonte.

“Lo studio – spiega Luciano De Sio della Sapienza – ha dimostrato che il biosensore è in grado di monitorare concentrazioni di glucosio molto basse con un limite di rivelabilità più basso rispetto ai dispositivi attualmente disponibili.

Il dispositivo proposto, oltre a essere flessibile, risulta possedere sia proprietà antibatteriche che foto-termiche grazie alle nanoparticelle di argento: l’utilizzo di una radiazione luminosa consente di produrre significative variazioni di temperatura che rendono il dispositivo sterilizzabile e riutilizzabile.

“I prossimi passi – commenta Antonella Calogero – saranno quelli di sfruttare l’enorme versatilità del dispositivo aggiungendo opportune funzionalizzazioni biochimiche che permettano l’utilizzo del biosensore in altri campi di applicazione, quali il monitoraggio di marker tumorali o il riconoscimento specifico di anticorpi come, ad esempio, quelli sviluppati a seguito di infezione da SARS-CoV-2”.

Inoltre, sarà possibile realizzare biosensori indossabili per il monitoraggio multiplo di analiti di interesse medico, anche in condizioni di microgravità.

Riferimenti:

Ziai, F. Petronella, C. Rinoldi, P. Nakielski,A. Zakrzewska, T. A. Kowalewski, W. Augustyniak, X. Li, A. Calogero, I. Sabała, B. Ding, L. De Sio,* and F. Pierini*Chameleon-inspired multifunctional plasmonic nanoplatforms for biosensing applications. NPG Asia Mater 14, 18 (2022). https://doi.org/10.1038/s41427-022-00365-9

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

PREMIATA L’UNIVERSITÀ DI TORINO PER UN PROGETTO DI RICERCA A SUPPORTO DI DATA MANAGER E INFERMIERI DI RICERCA 

Dal Bando “Roche per la ricerca clinica” un finanziamento per un progetto innovativo nell’ambito dell’oncologia

progetto data manager infermieri
Premiata l’Università di Torino per un progetto a supporto di data manager e infermieri di ricerca. Foto di Shameer Pk 

Proviene dall’Università degli studi di Torino uno dei 10 progetti selezionati da Fondazione GIMBE e premiati con 30 mila euro ciascuno nell’ambito del Bando “Roche per la ricerca clinica – A supporto delle figure di data manager e infermieri di ricerca”.

Si tratta di uno studio prospettico sull’accuratezza diagnostica della biopsia liquida (analisi DNA tumorale circolante) nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. Il tumore polmonare è diventato l’emblema dell’applicazione della medicina di precisione in oncologia e oggi circa il 30% dei pazienti con malattia in stadio avanzato sono trattati con farmaci a bersaglio molecolare al momento della diagnosi. Questo ha un indubbio impatto sulla qualità e quantità di vita dei pazienti, ma molto si può ancora fare per migliorare la capacità diagnostica (rendendola meno invasiva e più proficua), per rendere di precisione anche le sequenze di cura (targettando il meccanismo di resistenza) e ampliando la percentuale di pazienti trattati.

Il progetto, coordinato dalla La Prof.ssa Silvia Novello, guarda alla biopsia liquida come complementare e, a volte, alternativa alla valutazione su tessuto per quei pazienti in cui il tessuto non sia adeguato qualitativamente o quantitativamente, ma anche per ridurre l’invasività delle tecniche. Nello specifico, il progetto valuta KRAS, biomarcatore molto comune nel tumore polmonare, che fino ad ora non ha avuto alcun valore predittivo e lo sta finalmente assumendo con l’avvento di nuovi inibitori.

Silvia Novello è docente di oncologia medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, Responsabile della Struttura Semplice Dipartimentale di Oncologia Toracica all’AOU “San Luigi Gonzaga” di Orbassano e Presidente di WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe). Da sempre è impegnata nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del tumore polmonare, cosi come nelle campagne di prevenzione primaria e secondaria per questa patologia.

“La medicina di precisione non è più un’utopia per molti pazienti affetti da tumore polmonare, ma molto può ancora essere fatto e soprattutto migliorato in questo contesto, a partire dal ridurre l’invasività delle procedure diagnostiche, così come nella ottimizzazione delle sequenze terapeutiche grazie al riconoscimento dei meccanismi di resistenza ai farmaci – dichiara la Prof. Silvia Novello. Oltre ai ricercatori, il personale che si occupa di data management è indubbiamente strategico e funzionale al raggiungimento di questi risultati”.

Il data manager selezionato svolgerà per 12 mesi attività di ricerca clinica presso l’Università degli Studi di Torino, avendo modo di consolidare le proprie competenze per gestire al meglio lo studio clinico e portare così non solo un miglioramento della qualità della ricerca stessa ma anche della sicurezza dei pazienti che vi partecipano.

Il Dipartimento di Oncologia è nato con l’obiettivo di unire il personale dell’Università di Torino coinvolto nella ricerca preclinica e clinica dei tumori solidi, creando una “massa critica interdisciplinare”, che coinvolge 64 tra professori e ricercatori appartenenti alle aree di Scienze Biologiche e Scienze Mediche. Il risultato è l’attuazione di percorsi eccellenti nell’ambito della medicina molecolare e di precisione, basati sul rapido trasferimento di conoscenza dai modelli preclinici alla clinica e sulla capacità di dare risposte a problemi clinici irrisolti. Di grande rilievo è il contributo dato dai gruppi di ricerca nell’ambito dell’oncologia toracica, che coinvolge clinici, chirurghi, anatomo-patologi, biologi molecolari, radioterapisti e data manager.

Stefano Geuna, Rettore dell’Università di Torino, ha dichiarato: “Questo prestigioso riconoscimento ottenuto dalla Prof.ssa Silvia Novello è la conferma che l’Università di Torino ha saputo progettare e investire nello sviluppo di conoscenze scientifiche avanzate senza perdere di vista l’obiettivo dell’alta professionalizzazione delle competenze. Il presente e il futuro della ricerca, anche in campo medico e sanitario, risiedono nell’integrazione delle discipline, che accrescono il loro potenziale d’innovazione quando fanno sinergia al servizio della ricerca. L’eccellente risultato conseguito con questo bando, insieme alle altre grandi recenti performance, conferma ancora una volta il prestigio nazionale e internazionale del nostro Ateneo”.

L’essenzialità della figura di data manager, che pur esistendo da tempo ha iniziato ad essere riconosciuta solo negli ultimi anni, è attualmente consolidata a livello nazionale non solo per l’ordinaria gestione del dato, ma soprattutto per il coordinamento delle procedure e di tutto il personale coinvolto nei trial clinici. Gli altri 9 Enti vincitori, infatti, provengono da diverse regioni d’Italia: Friuli Venezia-Giulia (ASU Friuli Centrale di Udine e ASUGI di Trieste), Lombardia (IRCCS Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, ASST Spedali Civili di Brescia e ASST di Monza), Emilia Romagna (IRCCS di Bologna e AOU di Modena e di Parma) e Sicilia (AOU Policlinico G. Rodolico-San Marco di Catania). Oltre all’oncologia, i progetti della seconda edizione sono stati candidati per le aree ematologia oncologica, reumatologia, neuroscienze, malattie respiratorie e coagulopatie ereditarie.

Da 125 anni le attività di Ricerca e Sviluppo rappresentano per Roche un imperativo strategico, che si è tradotto in soluzioni concrete in grado di cambiare il corso naturale di diverse patologie gravi per le quali non esisteva una cura. È ormai evidente che per assicurare gli standard qualitativi ed etici richiesti nell’ambito della ricerca, il valore aggiunto sia rappresentato da figure professionali nuove, come quelle del data manager e dell’infermiere di ricerca, essenziali non solo per garantire la qualità dei dati raccolti ma soprattutto per il coordinamento degli studi clinici, delle procedure e di tutto il personale coinvolto nella sperimentazione. A supporto della formazione continua di tali figure, Roche ha confermato il suo impegno anche per il 2022, lanciando la nuova edizione del bando che finanzierà ulteriori 10 progetti nelle aree terapeutiche oncologia, ematologia oncologica, oftalmologia, neuroscienze e coagulopatie ereditarie.

 

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino per il bando che ha premiato l’Università di Torino per un progetto innovativo nell’ambito dell’oncologia, a supporto di data manager e infermieri di ricerca.