Tiziana Santini Archivi - Scientificult

Biologia

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore

By ScientifiCult 21 Marzo 2023

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore
Charme è un lncRNA che controlla lo sviluppo cardiaco attraverso circuiti molecolari che si instaurano nel muscolo grazie alla sua interazione con la proteina Matrin3

La molecola di RNA è in grado di costruire specifiche reti di interazione per un controllo temporale e spaziale dei processi di formazione del cuore.

È quanto dimostrato da un nuovo studio coordinato dal Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e pubblicato sulla rivista eLife.

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore — Crediti per l’immagine: Taliani et al.

Per affrontare la complessità dei processi biologici, le cellule sfruttano molteplici sistemi di regolazione, spesso basati sull’attività di molecole di RNA, come nel caso dei lunghi RNA non codificanti (long non coding RNA, lncRNA) che non producono proteine. Queste molecole sono in grado di costruire specifiche reti di interazione per un controllo temporale e spaziale dei processi biologici.

È il caso di Charme, un lncRNA che controlla lo sviluppo cardiaco attraverso circuiti molecolari che si instaurano nel muscolo grazie alla sua interazione con la proteina Matrin3. Matrin3 è coinvolta in diverse miopatie e in malattie neurodegenerative, come la Sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Un nuovo studio italiano pubblicato sulla rivista internazionale eLife e coordinato dal Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia e l’European Molecular Biology Laboratory ha rivelato il ruolo chiave di Charme nell’accensione di geni necessari alla maturazione delle cellule del cuore. La presenza di Charme già durante le fasi embrionali dello sviluppo cardiaco, si è rivelata fondamentale per guidare Matrin3 sui giusti contesti genomici, promuovendo la funzionalità e lo sviluppo cardiaco.

“Tra i piani futuri del laboratorio – spiega Monica Ballarino della Sapienza – c’è l’ulteriore caratterizzazione funzionale di Charme che è abbondantemente espresso nel muscolo umano. Questo permetterà una migliore comprensione della fisiologia e dello sviluppo del cuore ed il disegno di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per le patologie cardiache.”

Riferimenti:

The long noncoding RNA Charme supervises cardiomyocyte maturation by controlling cell differentiation programs in the developing heart – Valeria Taliani, Giulia Buonaiuto, Fabio Desideri, Adriano Setti, Tiziana Santini, Silvia Galfrè, Leonardo Schirone, Davide Mariani, Giacomo Frati, Valentina Valenti, Sebastiano Sciarretta, Emerald Perlas, Carmine Nicoletti, Antonio Musarò, Monica Ballarino – eLife 2023 https://doi.org/10.7554/eLife.81360

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Genetica

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti

By ScientifiCult 22 Giugno 2022

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti

Un nuovo studio, frutto di una collaborazione tra il Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, rivela la sinergia tra RNA codificanti e non codificanti nel regolare la formazione dei motoneuroni e apre la strada a nuovi approcci terapeutici per la cura delle malattie neurodegenerative. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista The EMBO Journal.

Il ruolo fondamentale degli RNA non codificanti – che non sono tradotti in proteine – nella regolazione dei programmi di sviluppo e funzionamento dei tessuti, in particolare del sistema nervoso, è emerso soprattutto negli ultimi anni.

Sebbene molte funzioni specifiche siano ancora poco conosciute, gli RNA non codificanti hanno un ruolo biologico cruciale, che li rende di notevole interesse soprattutto nell’ambito della ricerca biomedica.

Un nuovo studio, coordinato da Irene Bozzoni, del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza e del Clns dell’Istituto italiano di tecnologia, in collaborazione con Pietro Laneve del Cnr, ha permesso di caratterizzare l’attività di uno specifico gene (MN2) che dirige la produzione di molteplici RNA non codificanti strutturalmente diversi, sia lunghi (lncRNA) che corti (microRNA).

In particolare, tecniche avanzate di biologia molecolare e cellulare hanno permesso ai ricercatori di chiarire il meccanismo attraverso cui il dialogo tra lncRNA e microRNA controlla l’espressione di geni codificanti per proteine fondamentali nel differenziamento dei motoneuroni, ovvero di quei neuroni che veicolano i segnali nervosi dal sistema nervoso centrale ai muscoli.

La ricerca, nata dalla collaborazione tra la Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, è stata finanziata da ERC-2019-SyG e pubblicata sulla prestigiosa rivista internazionale The EMBO Journal.

“Il lavoro – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del gruppo di ricerca – ci aiuta a capire meglio le funzioni attribuite al genoma non codificante. In particolare, abbiamo evidenziato per la prima volta come un meccanismo basato sul sequestro di microRNA da parte di un lncRNA – detto “spugna molecolare” – contribuisca alla generazione dei motoneuroni.”

I motoneuroni, oltre a essere mediatori dei segnali nervosi responsabili della contrazione muscolare, sono anche bersagli di gravi patologie degenerative e di lesioni invalidanti.

“L’auspicio – conclude Irene Bozzoni – è che la comprensione dei processi di formazione dei motoneuroni possa consentire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in medicina neurodegenerativa”.

Riferimenti:
A multifunctional locus controls motor neuron differentiation through short and long non coding RNAs – Andrea Carvelli, Adriano Setti, Fabio Desideri, Silvia Galfrè, Silvia Biscarini, Tiziana Santini, Alessio Colantoni, Giovanna Peruzzi, Matteo J Marzi, Davide Capauto, Silvia Di Angelantonio, Monica Ballarino, Francesco Nicassio, Pietro Laneve, Irene Bozzoni- The EMBO Journal (2022) https://doi.org/10.15252/embj.2021108918

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia

By ScientifiCult 18 Dicembre 2021

SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia

Un gruppo di ricercatori della Sapienza e dell’Università degli Studi di Perugia, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha pubblicato sulla rivista iScience uno studio che fa luce su una nuova forma di RNA e sul suo coinvolgimento in malattie neurodegenerative come la Sclerosi laterale amiotrofica. Il lavoro è stato supportato dall’European Research Council e da Fondazione AriSLA.

SLA aggregati molecolari — SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia. Foto di Arek Socha

La Sclerosi laterale amiotrofica, nota come SLA, è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule neuronali responsabili dell’innervazione muscolare, la cui degenerazione porta alla paralisi progressiva, culminando in una incapacità motoria e respiratoria.

Nella SLA si identificano due forme, quella familiare dovuta a specifiche mutazioni genetiche, e quella sporadica, la cui patogenesi non è correlata a chiara familiarità congenita e le cui cause sono ancora per lo più sconosciute. Sebbene numerosi studi abbiano permesso di caratterizzare varie proteine coinvolte nella SLA, c’è ancora molto da scoprire sulla complessità dell’insorgenza e progressione della malattia e, soprattutto, sulla sua possibile cura.

Il team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin di Sapienza Università di Roma e del Centro for Life Nano- & Neuro-Science dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) a Roma, coordinati da Irene Bozzoni e in collaborazione con Mariangela Morlando dell’Università degli studi di Perugia, ha aggiunto un nuovo tassello nella comprensione di questa patologia, individuando un nuovo componente molecolare degli aggregati patologici caratteristici della SLA, l’RNA circolare circ-Hdgfrp3.

Gli RNA circolari sono così chiamati proprio per la loro forma peculiare che li rende particolarmente resistenti alla degradazione. Essi rappresentano una nuova classe di molecole espresse in tutte le cellule e in particolar modo nel sistema nervoso, dove il loro malfunzionamento è stato associato a diversi stati patologici.

Lo studio, pubblicato sulla rivista iScience, analizza la presenza di questo specifico RNA circolare in associazione alla SLA: più esattamente, esso è stato evidenziato negli aggregati patologici prodotti da mutazioni della proteina FUS associate a una grave forma della malattia. La proteina FUS, infatti, che normalmente è localizzata nel nucleo, a seguito di specifiche mutazioni viene a trovarsi nel citoplasma, dove può aggregarsi formando grosse inclusioni, tipiche della SLA, che sequestrano molti componenti cellulari impedendone la corretta localizzazione e funzione.

Il gruppo di ricerca, impiegando avanzate tecniche di imaging e studiando motoneuroni di modelli animali analizzati in vitro, ha studiato gli effetti delle mutazioni della proteina FUS sulla localizzazione di questo RNA circolare. Mentre in motoneuroni sani esso si muove lungo i prolungamenti dei neuroni, facendo quindi pensare a una importante funzione di spola da e verso la periferia della cellula, in condizioni patologiche questo RNA circolare rimane intrappolato negli aggregati della proteina FUS; ciò indica che la formazione di tali agglomerati patologici può avere un effetto deleterio nelle normali funzioni di spola di questo RNA circolare e contribuire, così, al malfunzionamento dei motoneuroni.

“In questo studio abbiamo definito le caratteristiche di questo RNA – dichiara Irene Bozzoni a capo del gruppo della Sapienza – e descritto le alterazioni che si verificano nei motoneuroni che portano mutazioni della proteina FUS associate alla SLA”.

Questa ricerca, finanziata dall’European Research Council (ERC) e da Fondazione AriSLA, apre nuove interessanti frontiere nella comprensione delle malattie neurodegenerative, rispetto al ruolo degli aggregati patologici e degli RNA in essi contenuti.

Riferimenti:

Circ-Hdgfrp3 shuttles along neurites and is trapped in aggregates formed by ALS-associated mutant FUS – Eleonora D’Ambra, Tiziana Santini, Erika Vitiello, Sara D’Uva, Valentina Silenzi, Mariangela Morlando e Irene Bozzoni – iScience 2021 https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103504

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Genetica

Il lato oscuro del genoma che agisce sulla formazione dei muscoli

By ScientifiCult 4 Maggio 2020

Uno studio della Sapienza in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia fornisce nuove informazioni sulla parte meno conosciuta del nostro corredo genetico mettendo sotto i riflettori il meccanismo di azione di una molecola di RNA non codificante sulla formazione dei tessuti muscolari. L’articolo è stato pubblicato sulla rivista EMBO Reports, che gli ha dedicato una creativa copertina per il numero di giugno.

Il nostro genoma può essere paragonato a un “manuale di istruzioni” che regola lo sviluppo e il funzionamento del nostro organismo. Per molti anni la comunità scientifica non ha approfondito quella parte consistente del suo contenuto che non essendo destinata alla produzione di proteine, era ritenuta meno importante. Per tale ragione, le informazioni presenti al suo interno, ovvero il ruolo funzionale di questi elementi, non codificanti”, è rimasto a lungo sconosciuto.

Nell’ambito della cosiddetta “materia oscura” del genoma, ci sono migliaia di sequenze di RNA non codificanti (ncRNA), che si sono rivelate invece centrali nel controllo di tutti quei processi che sottintendono al corretto differenziamento di cellule e tessuti del nostro organismo, e che, se alterate, possono causare numerose malattie. La loro funzione si esplica sia nel nucleo che nel citoplasma dove regolano rispettivamente la produzione degli RNA messaggeri (mRNA) e il successivo processo di traduzione in proteine.

Un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e dei centri CLNS e CHT dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), ha scoperto in un RNA non codificante, lnc-SMaRT, un interessante meccanismo d’azione attraverso il quale la molecola riesce a controllare lo sviluppo delle cellule muscolari.

Il nuovo studio ha svelato come lnc-SMaRT sia capace di regolare negativamente la traduzione di un RNA messaggero, MLX-g, che ricopre un ruolo fondamentale nella formazione dei tessuti muscolari. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Reports, che ha dedicato allo studio la copertina del numero di giugno.

“Questo RNA – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del team di ricerca – presenta al suo interno una struttura G-quadruplex, una sorta di nodo, che ha bisogno di essere sciolta da un enzima, DHX36, affinchè l’informazione contenuta al suo interno possa essere efficientemente tradotta e quindi convertita in proteina. In questo meccanismo raffinato, abbiamo visto che lnc-SMaRT va a inserirsi come antagonista rispetto a DHX36, bloccando la sequenza su cui l’enzima opera”.

I ricercatori hanno dimostrato come lnc-SMaRT, legandosi alla struttura G-quadruplex dell’RNA messaggero MLX-g, riesca ad abbassare i livelli della corrispondente proteina e a scandire in maniera precisa le tempistiche che portano al corretto differenziamento muscolare.

“I risultati – conclude Bozzoni – aggiungono un importante tassello alla comprensione dell’utilità di strutture complesse dell’RNA come le G-quadruplex e, grazie all’identificazione di un nuovo meccanismo di regolazione, contribuiscono a gettare nuova luce sul repertorio funzionale degli RNA non codificanti, la parte “oscura” dei trascritti delle nostre cellule.

Lo studio di questi meccanismi d’azione è parte integrante di progetti finanziati dal programma H2020 Synergy Grants (SyG) dell’European Research Council (ERC).

Riferimenti:

SMaRT lncRNA controls translation of a G‐quadruplex‐containing mRNA antagonizing the DHX36 helicase – Julie Martone, Davide Mariani, Tiziana Santini, Adriano Setti, Sama Shamloo, Alessio Colantoni, Francesca Capparelli, Alessandro Paiardini, Dacia Dimartino, Mariangela Morlando, Irene Bozzoni – EMBO Rep (2020) https://doi.org/10.15252/embr.201949942

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università La Sapienza di Roma

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