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SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia

Un gruppo di ricercatori della Sapienza e dell’Università degli Studi di Perugia, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha pubblicato sulla rivista iScience uno studio che fa luce su una nuova forma di RNA e sul suo coinvolgimento in malattie neurodegenerative come la Sclerosi laterale amiotrofica. Il lavoro è stato supportato dall’European Research Council e da Fondazione AriSLA.

SLA aggregati molecolari — SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia. Foto di Arek Socha

La Sclerosi laterale amiotrofica, nota come SLA, è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule neuronali responsabili dell’innervazione muscolare, la cui degenerazione porta alla paralisi progressiva, culminando in una incapacità motoria e respiratoria.

Nella SLA si identificano due forme, quella familiare dovuta a specifiche mutazioni genetiche, e quella sporadica, la cui patogenesi non è correlata a chiara familiarità congenita e le cui cause sono ancora per lo più sconosciute. Sebbene numerosi studi abbiano permesso di caratterizzare varie proteine coinvolte nella SLA, c’è ancora molto da scoprire sulla complessità dell’insorgenza e progressione della malattia e, soprattutto, sulla sua possibile cura.

Il team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin di Sapienza Università di Roma e del Centro for Life Nano- & Neuro-Science dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) a Roma, coordinati da Irene Bozzoni e in collaborazione con Mariangela Morlando dell’Università degli studi di Perugia, ha aggiunto un nuovo tassello nella comprensione di questa patologia, individuando un nuovo componente molecolare degli aggregati patologici caratteristici della SLA, l’RNA circolare circ-Hdgfrp3.

Gli RNA circolari sono così chiamati proprio per la loro forma peculiare che li rende particolarmente resistenti alla degradazione. Essi rappresentano una nuova classe di molecole espresse in tutte le cellule e in particolar modo nel sistema nervoso, dove il loro malfunzionamento è stato associato a diversi stati patologici.

Lo studio, pubblicato sulla rivista iScience, analizza la presenza di questo specifico RNA circolare in associazione alla SLA: più esattamente, esso è stato evidenziato negli aggregati patologici prodotti da mutazioni della proteina FUS associate a una grave forma della malattia. La proteina FUS, infatti, che normalmente è localizzata nel nucleo, a seguito di specifiche mutazioni viene a trovarsi nel citoplasma, dove può aggregarsi formando grosse inclusioni, tipiche della SLA, che sequestrano molti componenti cellulari impedendone la corretta localizzazione e funzione.

Il gruppo di ricerca, impiegando avanzate tecniche di imaging e studiando motoneuroni di modelli animali analizzati in vitro, ha studiato gli effetti delle mutazioni della proteina FUS sulla localizzazione di questo RNA circolare. Mentre in motoneuroni sani esso si muove lungo i prolungamenti dei neuroni, facendo quindi pensare a una importante funzione di spola da e verso la periferia della cellula, in condizioni patologiche questo RNA circolare rimane intrappolato negli aggregati della proteina FUS; ciò indica che la formazione di tali agglomerati patologici può avere un effetto deleterio nelle normali funzioni di spola di questo RNA circolare e contribuire, così, al malfunzionamento dei motoneuroni.

“In questo studio abbiamo definito le caratteristiche di questo RNA – dichiara Irene Bozzoni a capo del gruppo della Sapienza – e descritto le alterazioni che si verificano nei motoneuroni che portano mutazioni della proteina FUS associate alla SLA”.

Questa ricerca, finanziata dall’European Research Council (ERC) e da Fondazione AriSLA, apre nuove interessanti frontiere nella comprensione delle malattie neurodegenerative, rispetto al ruolo degli aggregati patologici e degli RNA in essi contenuti.

Riferimenti:

Circ-Hdgfrp3 shuttles along neurites and is trapped in aggregates formed by ALS-associated mutant FUS – Eleonora D’Ambra, Tiziana Santini, Erika Vitiello, Sara D’Uva, Valentina Silenzi, Mariangela Morlando e Irene Bozzoni – iScience 2021 https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103504

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Osservare l’aggregazione delle proteine in vivo: un nuovo sistema sintetico fa luce sui meccanismi “segreti” delle cellule

Un team di ricerca internazionale con un forte contributo della Sapienza ha sviluppato un sistema sintetico che permette di studiare in vivo il meccanismo di aggregazione delle proteine nelle cellule. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Chemical Biology, apre nuove strade alla comprensione di un meccanismo che, se non funziona correttamente, può causare l’insorgenza di gravi patologie

Le cellule sono alla base della vita di qualunque organismo vivente. Il loro corretto funzionamento si basa su una precisa organizzazione interna dello spazio, tramite la quale le proteine e gli acidi nucleici sono in grado di svolgere efficacemente il proprio compito.

Fino a pochi anni fa si credeva che l’organizzazione interna delle cellule fosse dovuta unicamente alla presenza di alcuni organelli separati dal resto del citoplasma da membrane. Recentemente è stato invece scoperto che esiste un certo numero di organelli, detti condensati biomolecolari, che sono sprovvisti di membrana e svolgono un ruolo importante nell’omeostasi cellulare, poiché sono in grado di adattare la propria struttura e funzione a variazioni dell’ambiente interno ed esterno alla cellula stessa. Inoltre, i meccanismi alla base della formazione di questi organelli, composti principalmente da proteine e acidi nucleici, sembrano essere coinvolti anche nella patogenesi di malattie come l’Alzheimer, la SLA e la demenza frontotemporale, tutte patologie causate da un’aggregazione anomala di proteine.

A causa dell’elevato numero di componenti del citoplasma, identificare i meccanismi che determinano la formazione e la dissoluzione dei condensati biomolecolari in condizioni fisiologiche è molto difficile. Per ovviare a questo problema, un gruppo di ricercatori della Sapienza, dell’Istituto Weizmann di Tel Aviv e delle Università di Oxford e Vienna hanno ingegnerizzato geneticamente delle cellule di lievito al fine di produrre proteine in grado di formare condensati biomolecolari con proprietà chimico-fisiche controllabili.

“Grazie all’utilizzo di metodi sperimentali di avanguardia – spiega Lorenzo Rovigatti del Dipartimento di Fisica della Sapienza – siamo stati in grado di capire come le proprietà microscopiche delle proteine e la loro concentrazione controllino la formazione e le caratteristiche dei condensati biomolecolari”.
I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology, rappresentano un passo in avanti fondamentale per capire quali siano le caratteristiche chimico-fisiche delle proteine che influenzano maggiormente il ruolo sia fisiologico che patologico dei condensati biomolecolari.

“Il sistema che abbiamo sviluppato è molto generale – aggiunge Rovigatti – e può essere utilizzato anche per rispondere a quesiti di grande importanza biologica su alcuni processi microscopici che avvengono nelle cellule e che non sono altrimenti osservabili, come interazioni specifiche tra acidi nucleici e proteine”.

La ricerca rappresenta un importante progresso verso una più piena comprensione dei meccanismi di aggregazione proteica necessari al funzionamento delle cellule che, se disfunzionali, possono provocare l’insorgenza di gravi patologie.

Riferimenti:
Designer protein assemblies with tunable phase diagrams in living cells – Meta Heidenreich, Joseph M. Georgeson, Emanuele Locatelli, Lorenzo Rovigatti, Saroj Kumar Nandi, Avital Steinberg, Yotam Nadav, Eyal Shimoni, Samuel A. Safran, Jonathan P. K. Doye, Emmanuel D. Levy – Nature Chemical Biology (2020) DOI https://doi.org/10.1101/2020.06.03.131433

Video, testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma.

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