Cervello: scoperti meccanismi modulatori nelle trasmissioni sinaptiche
Uno studio dell’Istituto di neuroscienze del Cnr e dell’Università di Padova, pubblicato su Cells, mette in evidenza l’attività di regolazione svolta dagli astrociti nei circuiti cerebrali inibitori, con un possibile impatto positivo su disturbi come l’epilessia
Diversi studi dimostrano che gli astrociti, le cellule gliali più diffuse nel sistema nervoso centrale, svolgono un ruolo fondamentale nel cervello mediante il rilascio di gliotrasmettitori, che contribuiscono alla modulazione della trasmissione sinaptica. Nella corteccia cerebrale, la popolazione neuronale è rappresentata da neuroni eccitatori e interneuroni inibitori. Le disfunzioni interneuronali sono implicate in alcune malattie del cervello, come epilessia, schizofrenia ed autismo, nelle quali è presente uno squilibrio nell’eccitazione-inibizione: chiarire i ruoli dei neuroni inibitori nel circuito neuronale-astrocitario può aiutare a comprendere il contributo degli stessi nei disturbi cerebrali.
Uno studio dell’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-In), recentemente pubblicato dalla rivista Cells, descrive un meccanismo che modula la trasmissione inibitoria tra astrociti e interneuroni finora non identificato, che dimostra l’importanza degli astrociti nel bilanciare l’attività sinaptica nella corteccia visiva di modelli murini attraverso tecniche di imaging (microscopia a due fotoni per studiare l’attività Ca2+ degli astrociti) ed elettrofisiologia (che permette di indagare se il reclutamento degli astrociti, in seguito ad un’intensa stimolazione degli interneuroni, modula l’inibizione sinaptica sui neuroni eccitatori), combinate con optogenetica (una tecnica utilizzata per stimolare le cellule cerebrali attraverso l’emissione di un fascio di luce blu).
“Un’intensa stimolazione optogenetica in una sottopopolazione di interneuroni riduce l’inibizione nei neuroni eccitatori, per un fenomeno denominato disinibizione”, afferma Vanessa Jorge Henriques, prima autrice dello studio, svolto durante il suo dottorato all’Università di Padova sotto la responsabilità scientifica di Giorgio Carmignoto. “Questo evento viene controbilanciato dagli astrociti che riducono la disinibizione, garantendo l’equilibrio del sistema e rafforzando così l’idea che queste cellule siano ingranaggi importanti dei circuiti cerebrali, soprattutto per quanto riguarda le sinapsi inibitorie. Un potenziale impatto dell’attivazione degli astrociti tramite il segnale degli interneuroni è rivolto ai disturbi cerebrali, come l’epilessia.
Conclude Henriques: “Tuttavia, la disinibizione può svolgere un ruolo importante nell’epilessia, poiché oltre a un’attività eccitatoria anormale rivela un abbassamento della soglia di attivazione dei neuroni coinvolti, facilitando l’innesco di crisi convulsive. In questo contesto gli astrociti potrebbero svolgere un ruolo anticonvulsivante contrastando la disinibizione, mentre un segnale difettoso tra interneuroni e astrociti potrebbe favorire l’attività epilettica”.
Immunofluorescenza che mette in evidenza gli astrociti. Immagine caricata da Maksim (fonte: http://www.usuhs.mil/nes/armstronglab.htm), in pubblico dominio
Testo dall’Università degli Studi di Padova sui meccanismi modulatori nelle trasmissioni sinaptiche scoperti.
L’EREDITÀ NASCOSTA DELLE CELLULE DIVERSI ALLA NASCITA E NELLA RISPOSTA AL DANNO: NUOVA LUCE SUI PROGENITORI DEGLI OLIGODENDROCITI
Uno studio guidato da ricercatori del NICO – Università di Torino chiarisce la relazione fra l’eterogeneità di queste cellule del Sistema Nervoso Centrale e la loro risposta al danno al DNA, responsabile dell’invecchiamento delle cellule e coinvolto in molte patologie che colpiscono il cervello.
Progenitori degli oligodendrociti (OPC) in coltura. La marcatura verde identifica gli OPC di origine dorsale, più vulnerabili al danno al DNA. ImageJ=1.52i unit=micron
Il cervello è un organo complesso e per questo affascinante. Parte di questa complessità risiede nella diversità delle cellule che lo compongono. Da diversi anni ormai si è capito che i neuroni non sono tutti uguali, ma presentano differenze che li fanno contribuire in modo diverso e specifico al funzionamento del sistema nervoso, e che li rendono più o meno vulnerabili durante l’invecchiamento o in caso di patologia. Non è ancora chiaro invece se e quanto le cellule gliali – oligodendrociti, astrociti e microglia, cioè le cellule non neuronali del sistema nervoso – siano eterogenee e quanto questo possa avere impatto sulla fisiologia o sulla patologia del sistema nervoso centrale (SNC).
In un recente lavoro pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications, i ricercatori del NICO, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi – Università di Torino Enrica Boda, Martina Lorenzati, Roberta Parolisi, Gianmarco Pallavicini, Ferdinando di Cunto, Annalisa Buffo (Dipartimento di Neuroscienze e NICO) e Luca Bonfanti (Dipartimento di Scienze Veterinarie e NICO), in collaborazione con il gruppo di ricerca della Dr.ssa Stephanie Bielas (University of Michigan, USA) e con il Dr. Brian Harding (University of Pennsylvania and Children’s Hospital of Philadelphia, USA), hanno cercato di rispondere a questa domanda concentrandosi sui progenitori degli oligodendrociti, anche detti OPC.
I ricercatori del NICO-UNITO coinvolti nella ricerca, da sinistra: Roberta Parolisi, Gianmarco Pallavicini, Martina Lorenzati, Annalisa Buffo, Ferdinando di Cunto, Enrica Boda e Luca Bonfanti
Gli OPC sono le cellule che danno origine agli oligodendrociti, cioè le cellule che producono la mielina necessaria per assicurare la conduzione fedele e veloce dei segnali fra i neuroni.
«Uno degli aspetti di eterogeneità degli OPC è la loro diversa “origine di nascita”: durante lo sviluppo del SNC, diverse popolazioni di OPC vengono generate a partire da “nicchie” diverse e in tempi diversi. A dispetto di questa diversa origine, nel cervello adulto, le popolazioni di OPC non presentano differenze evidenti. Se e quanto la diversa origine di nascita degli OPC possa invece condizionare il loro funzionamento o destino in condizioni patologiche non era stato mai studiato, sebbene questa sia una questione rilevante, essendo gli OPC e gli oligodendrociti il bersaglio specifico di alcune fra le più diffuse patologie del SNC» riferisce la prof.ssa Enrica Boda, primo autore del lavoro.
In questo contesto, i ricercatori hanno scoperto che, in base alla loro diversa origine di nascita, gli OPC “ereditano” una diversità nascosta, latente fino al momento in cui queste cellule non si trovino in presenza di una lesione, e nello specifico di un danno al loro DNA. Questa eredità nascosta consiste in una diversa capacità di attivare risposte antiossidanti e quindi di sopravvivere in caso di danno. «
Poiché il danno al DNA contribuisce all’invecchiamento di tutte cellule e, in modo primario o secondario, alla maggior parte delle patologie del SNC, questa scoperta rappresenta un importante passo in avanti per la comprensione del comportamento degli OPC nel cervello dell’anziano e in condizioni patologiche e, auspicabilmente, per il disegno di nuovi approcci di terapia» conclude la prof.ssa Boda.
Nature Communications. First published: 28 April 2022, Molecular and functional heterogeneity in dorsal and ventral oligodendrocyte progenitor cells of the mouse forebrain in response to DNA damage, link: www.nature.com/articles/s41467-022-30010-6
Testo e immagini dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino
Istituto Italiano di Tecnologia – IIT e Sapienza Università di Roma: realizzati in laboratorio per la prima volta organoidi cerebrali per lo studio della Sindrome dell’X fragile Questo risultato consentirà di studiare in vitro il meccanismo molecolare della malattia e testare futuri farmaci.
Riprodotti per la prima volta in laboratorio organoidi cerebrali (3D) come modello di studio della Sindrome dell’X Fragile, una malattia ereditaria legata a mutazioni nel gene FMRP localizzato sul cromosoma X, causa di disabilità cognitiva, problemi di apprendimento e relazionali.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Death and Disease, è il risultato di una collaborazione tutta italiana fra Istituto Italiano di Tecnologia – IIT e Sapienza Università di Roma. In particolare tra Silvia Di Angelantonio e Alessandro Rosa, entrambi docenti Sapienza e ricercatori affiliati presso il centro IIT di Roma “Center for Life Nano & Neuro-Science” coordinato da Giancarlo Ruocco e il gruppo D3Validation dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova, coordinato da Angelo Reggiani.
Gli organoidi 3D sono strutture cellulari tridimensionali artificiali, generate a partire da cellule staminali umane, che riproducono le caratteristiche dei veri organi. Si tratta di modelli in vitro che mostrano condizioni molto simili a quelle umane sia dal punto di vista fisiologico che patologico e che mimano in vitro l’interazione tra cellule. Negli ultimi anni la messa a punto di organoidi cerebrali umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS, Premio Nobel per la Medicina 2012) ha permesso di ridurre i test condotti su modelli animali e ha aperto nuovi orizzonti per lo studio delle malattie del neuro-sviluppo come autismo e schizofrenia o della nota infezione da Zika virus.
Le cellule iPS sono cellule staminali che si possono ottenere ‘riprogrammando’ cellule non staminali, per esempio del sangue o della pelle, prelevate da qualunque individuo adulto.
In questo studio le colture cellulari classiche (2D) e gli organoidi cerebrali (3D) sviluppati a partire da cellule iPS, riproducono in vitro alcune caratteristiche tipiche della sindrome dell’X Fragile, consentendo ai ricercatori di studiare il meccanismo molecolare della patologia e di dimostrare come la proteina FMRP sia necessaria per supportare correttamente la proliferazione delle cellule neuronali e gliali e per impostare il corretto rapporto eccitazione-inibizione nello sviluppo del cervello umano.
Lo studio su modelli cellulari 3D, inoltre, ha permesso di scoprire uno squilibrio di dimensioni tra organoidi X fragile e organoidi di controllo cioè sani, ma soprattutto uno squilibrio in termini di bilancio eccitazione – inibizione delle cellule di X Fragile a favore dell’ipereccitabilità che si potrebbe ipotizzare essere alla base delle crisi epilettiche, sintomi tipici dei pazienti X Fragile.
Questi risultati ampliano le conoscenze sulla Sindrome dell’X Fragile e gettano le basi per lo screening di nuovi farmaci efficaci per questa patologia oltre al riposizionamento di quelli già in uso.
“Ad oggi questo lavoro è il primo a dimostrare la possibilità di studiare la Sindrome dell’X Fragile in organoidi cerebrali e suggerisce che questa piattaforma sperimentale possa essere applicata per modellizzare in vitro la Sindrome dell’X Fragile” dichiara Silvia Di Angelantonio, ricercatrice affiliata presso il centro IIT – Center for Life Nano & Neuro-Science e docente Sapienza.
“L’uso di organoidi umani per lo studio di malattie come la Sindrome dell’X Fragile presenta notevoli vantaggi per la comprensione dei meccanismi molecolari che ne sono alla base” aggiunge Alessandro Rosa, ricercatore affiliato presso il centro IIT – Center for Life Nano & Neuro-Science e docente Sapienza.
“La disponibilità di organoidi derivati da cellule umane crea i presupposti per la identificazione di farmaci migliori e, in un futuro prossimo, di terapie sempre più personalizzate sulle necessità del malato” conclude Angelo Reggiani, coordinatore del laboratorio D3Validation dell’Istituto Italiano di Tecnologia.
Novel fragile X syndrome 2D and 3D brain models based on human isogenic FMRP-KO iPSCs – Carlo Brighi, Federico Salaris, Alessandro Soloperto, Federica Cordella, Silvia Ghirga, Valeria de Turris, Maria Rosito, Pier Francesca Porceddu, Chiara D’Antoni, Angelo Reggiani, Alessandro Rosa and Silvia Di Angelantonio – Cell Death & Disease https://doi.org/10.1038/s41419-021-03776-8
Testo e foto dell’Istituto Italiano di Tecnologia – IIT, Image Library; dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma
