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Vito Amodio

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MODIFICARE L’ECOSISTEMA DEI TUMORI DEL COLON RETTO PER AUMENTARE LA RISPOSTA ALL’IMMUNOTERAPIA

Ricercatori dell’IFOM di Milano e dell’Università degli Studi di Torino hanno individuato, grazie a esperimenti condotti in cellule in coltura e animali di laboratorio, una potenziale strategia terapeutica per convertire i tumori eterogenei al colon-retto. La terapia potrebbe convertire tali tumori, oggi difficili da curare, in malattie trattabili con immunoterapia, aumentando potenzialmente la percentuale di pazienti che potrebbero beneficiare di questa opzione, per ora applicabile solo nel 5% dei casi con questo tipo di tumori. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sull’autorevole testata scientifica Cancer Cell, che all’articolo ha anche dedicato la copertina.

L’immunoterapia è un’opzione terapeutica estremamente promettente per molte patologie tumorali. Tuttavia nel tumore del colon-retto, che rappresenta la seconda causa di morte per motivi oncologici a livello mondiale, il suo impiego è oggi fortemente limitato. Questo perché in gran parte dei casi – pari a circa il 95% dei pazienti metastatici – i tumori del colon sono immunologicamente “freddi”, ovvero refrattari all’immunoterapia, e solo il 5% sono invece tumori “caldi” in grado di trarre beneficio da questi trattamenti innovativi. La differenza è verosimilmente dovuta ai meccanismi di riparazione del DNA e più precisamente a quello che gli scienziati chiamano mismatch repair (MMR).

Nel 95% circa dei pazienti con cancro del colon retto metastatico – illustra il professor Alberto Bardelli, Direttore del programma di ricerca IFOM Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate e Professore Ordinario all’Università degli Studi di Torino – questo meccanismo di riparazione è integro e funzionante. Pertanto questi tumori risultano immunologicamente freddi e refrattari all’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Solo nel restante 5% circa dei pazienti il tumore ha perso questo meccanismo di riparazione del DNA e, di conseguenza, è caratterizzato da un’elevata produzione di proteine alterate che in gergo si chiamano neoantigeni. Tali proteine attraggono le cellule del sistema immunitario rendendo il tumore efficacemente trattabile con l’immunoterapia”.

Due anni fa, spiega Vito Amodio, ricercatore di IFOM, Università degli Studi di Torino e Istituto di Candiolo IRCCS – ci siamo chiesti se fosse possibile aumentare la percentuale dei pazienti che possono beneficiare dell’immunoterapia identificando quei tumori freddi che al loro interno nascondono una componente calda”. Proprio in questa direzione è andato questo studio, condotto sempre da Bardelli e dal suo gruppo all’IFOM di Milano e all’Università degli Studi di Torino con il sostegno di Fondazione AIRC. “Abbiamo scoperto che nel piccolo gruppo di tumori eterogenei per lo status del MMR – prosegue Amodio, primo autore dell’articolo e titolare di una borsa di studio AIRC – coesistono aree tumorali potenzialmente fredde e calde da un punto di vista immunologico. Ci siamo chiesti se ci fossero terapie già disponibili in grado di aumentare l’efficacia dell‘immunoterapia per i tumori del colon-retto che al momento non ne beneficiano”.

I ricercatori hanno studiato in laboratorio questa condizione di eterogeneità molecolare quale potenziale bersaglio su cui agire per trasformare i tumori freddi e refrattari al sistema immunitario in tumori caldi e in grado di rispondere all’immunoterapia. Gli incoraggianti risultati ottenuti sono stati pubblicati sull’autorevole rivista scientifica Cancer Cell, che ha dedicato allo studio anche la copertina del giornale.

“Abbiamo progettato esperimenti appositi, in topi di laboratorio nei quali è stato possibile riprodurre almeno in parte la malattia osservata nei pazienti – racconta Giovanni Germano, ricercatore di IFOM, Università degli Studi di Torino e Istituto di Candiolo IRCCS e co-ultimo autore dell’articolo accanto a Bardelli –. Grazie all’utilizzo di tecniche di biologia molecolare e di analisi bioinformatiche abbiamo scoperto come la porzione di cellule con un MMR alterato possa attivare una risposta immunitaria efficace anche contro la controparte caratterizzata da un MMR funzionante”Seguendo questa intuizione – prosegue il ricercatore – abbiamo valutato l’efficacia della 6-Tioguanina, un farmaco già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie, che è tossico solo per le cellule provviste di MMR funzionante. Con soddisfazione abbiamo notato che il trattamento con 6-Tioguanina aumenta la frazione di cellule deficienti per MMR e allo stesso tempo interferisce con la crescita di tumori eterogenei”.

I dati emersi dallo studio pongono ora le basi per sfruttare l’eterogeneità tumorale allo scopo di incrementare la frazione di pazienti affetti da cancro del colon retto che possono potenzialmente beneficiare dell’immunoterapia.

“La frazione di CRC che presenta eterogeneità – precisa Amodio – è al momento ancora oggetto di studio, ma si ritiene che riguardi un ridotto numero di pazienti. Questa frazione è destinata a crescere se si tengono in considerazione anche tumori la cui eterogeneità è dovuta agli effetti di terapie farmacologiche precedenti, come dimostrato di recente in uno studio clinico condotto dal nostro gruppo, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery“.

“Questo studio, che è stato possibile grazie all’essenziale sostegno di Fondazione AIRC, sottolinea l’importanza di comprendere a fondo l’ecosistema di ogni singolo tumore – conclude Bardelli – per poter comprendere quali siano le migliori opzioni terapeutiche utilizzabili. Seppur incoraggianti – avverte lo scienziato – i risultati ottenuti sono stati generati in animali di laboratorio e stiamo al momento verificando se possano essere trasferiti a breve in clinica”.

Tumore del colon-retto bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumoraliFoto di valelopardo

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

Cancro al colon-retto: la scoperta che facilita l’inibizione del gene “incurabile”

 

Pubblicato sulla rivista “Cancer Discovery” lo studio che suggerisce come aggredire clinicamente i tumori con la mutazione G12C del gene KRAS utilizzando farmaci contro il Recettore del Fattore di Crescita Epidermico 

cancro colon-retto gene
Immagine di Elionas2

È stato pubblicato, sulla rivista scientifica Cancer Discovery, lo studio dal titolo “EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer”, condotto da un team internazionale di esperti guidato da Alberto Bardelli, direttore del Laboratorio di Oncologia Molecolare all’IRCCS Candiolo e docente del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e coordinato da Sandra Misale, dottorata dell’Università di Torino, e attualmente ricercatrice associata al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Il team ha esaminato su modelli cellulari gli effetti di AMG510, un farmaco sperimentale contro il cancro che agisce da inibitore del gene KRAS G12C.

KRAS è uno dei geni mutati più comuni nei tumori umani, come il cancro ai polmoni, al colon-retto e al pancreas. Questo gene è stato considerato incurabile per decenni, fino al recente sviluppo di una nuova classe di inibitori covalenti, tra cui il promettente AMG510, capaci di inibire una delle versioni mutanti del KRAS, la G12C. Tale mutazione è presente in una frazione di pazienti affetti da cancro ai polmoni e al colon-retto. L’utilizzo dell’inibitore AMG510 del gene KRAS G12C, seppur in una fase ancora sperimentale, ha mostrato risultati promettenti sui pazienti colpiti da cancro ai polmoni. Tuttavia, per i pazienti affetti da cancro al colon-retto i risultati sono stati meno positivi.

Lo studio, che ha come primi autori il dottorando dell’Università di Torino Vito Amodio e la ricercatrice Pamela Arcella, ha provato a spiegare i meccanismi di resistenza agli inibitori del gene KRAS G12C nel cancro al colon-retto. Usando modelli in vitro preclinici, hanno dimostrato che, nonostante la presenza della stessa mutazione del gene KRAS, le linee cellulari del cancro ai polmoni e del cancro al colon-retto rispondevano in modo differente all’inibizione del gene KRAS G12C. Le cellule del cancro ai polmoni subivano un’inibizione forte e duratura, mentre la crescita delle cellule del cancro al colon-retto veniva ostacolata solo marginalmente e per un breve periodo di tempo.

“In questo lavoro, abbiamo cercato di comprendere i meccanismi alla base delle differenze di lignaggio nelle cellule del cancro ai polmoni e del cancro al colon-retto”, dichiara Sandra Misale. “I dati ci dicono che, nonostante ospitino la stessa mutazione, ci sono differenze intrinseche nel manifestarsi tra i due tipi di cancro, che si traduce in sensibilità diverse dell’inibizione del gene KRAS G12C. Queste scoperte hanno una rilevanza immediata per i pazienti affetti da cancro al colon-retto con un tumore causato dalla mutazione del gene KRAS G12C”.

 Alla base di questa differenza ci sono vari livelli di attivatori del gene KRAS nei due diversi tipi di tumore. I recettori presenti sulla superficie delle cellule, in particolare i recettori del fattore di crescita epidermico, sono proteine coinvolte nella fisiologica attivazione del gene KRAS nelle cellule. Questo studio ha dimostrato che, nel cancro al colon-retto, tale meccanismo di attivazione è responsabile della limitata risposta all’inibizione di KRAS G12C.

Attaccando i recettori del fattore di crescita epidermico con medicinali mirati, i ricercatori hanno dimostrato che i modelli di cancro al colon-retto trattati con inibitori del gene KRAS G12C possono bloccare la proliferazione e indurre la morte delle cellule tumorali. Questi medicinali mirati – anticorpi monoclonali – sono già approvati per il trattamento di altri sottotipi di cancro al colon-retto. Il gruppo di ricerca ha testato questa combinazione farmacologica in modelli preclinici derivati da pazienti affetti da cancro al colon-retto, fra cui organoidi tumorali, riscontrando una riduzione della crescita del cancro in alcun i casi completa regressione del tumore.​

Nel futuro, grazie a questo studio sperimentale, che necessita di conferme sull’uomo, si potrebbero aprire nuove prospettive per l’approccio ai malati con tumore del colon-retto.

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino