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INFEZIONI VIRALI, LO STUDIO CHE RIVELA NUOVE STRADE PER LA TERAPIA

La scoperta dei ricercatori del Laboratorio di Patogenesi delle Infezioni Virali, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche dell’Università di Torino

infezioni virali terapia
Infezioni virali, su Nature Communications lo studio che rivela nuove strade per la terapia. Da sinistra, il professor Marco De Andrea e il professor Santo Landolfo

Scoperta una nuova modalità utilizzata dai virus per replicarsi all’interno delle cellule umane. È il risultato di uno studio appena pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Nature Communications. Coordinati dai Professori Santo Landolfo e Marco De Andrea, co-fondatori anche dello spin-off NoToVir, i ricercatori del laboratorio di Patogenesi delle Infezioni ViraliDipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche dell’Università di Torino, hanno scoperto un nuovo meccanismo associato alla replicazione virale che apre nuove possibilità allo sviluppo di farmaci antivirali.

L’infezione virale

Il citomegalovirus umano (HCMV) è un herpesvirus che infetta una larga percentuale della popolazione umana. Sebbene l’infezione sia spesso innocua nei soggetti sani, può portare a gravi conseguenze in individui con un sistema immunitario deficitario, come i pazienti trapiantati o i malati di AIDS. Inoltre, l’infezione congenita da HCMV è la causa più comune di malformazioni fetali e neonatali nei paesi sviluppati. Più recentemente, HCMV è stato collegato a malattie autoimmuni e degenerative, come l’aterosclerosi, malattie vascolari e l’invecchiamento cerebrale precoce, nonché ad alcuni tipi di tumori.

Una delle strategie escogitate dal virus per favorirne la replicazione consiste nel modificare le proteine cellulari dell’ospite, alterando così la loro localizzazione e la loro attività funzionale. Una di queste modifiche, nota per essere associata a malattie di tipo degenerativo, è la citrullinazione. Sebbene il processo di citrullinazione sia stato descritto, e utilizzato anche a scopo diagnostico, in diverse condizioni infiammatorie, come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, il morbo di Alzheimer, la sclerosi multipla, l’aterosclerosi e in diverse forme di cancro, nessuno aveva finora correlato la citrullinazione con le infezioni virali.

La scoperta

I ricercatori impegnati in questo studio hanno dimostrato non solo che il virus può indurre il processo di citrullinazione, ma anche che alcune proteine cellulari a forte attività antivirale sono quelle maggiormente modificate e inibite. Per la prima volta è stato svelato il cosiddetto “citrullinoma” (il complesso di tutte le proteine cellulari citrullinate) associato ad infezione virale. Inoltre, l’utilizzo di molecole che specificamente bloccano le modifiche delle proteine cellulari può drasticamente ridurre il processo infettivo, limitando la disseminazione del virus.

Nuove terapie

Alcune delle problematiche legate all’utilizzo dei farmaci antivirali, in particolare dei farmaci anti-erpetici, sono rappresentate dalla tossicità delle molecole utilizzate e dalla loro capacità di indurre “resistenza” (i farmaci possono diventare inefficaci col tempo). Lo studio in oggetto, frutto della collaborazione con gruppi internazionali ed in parte finanziato dalla comunità europea, evidenzia per la prima volta come anche delle molecole che non colpiscono direttamente il virus possono essere utili per bloccarne la replicazione, aprendo prospettive concrete per la terapia delle sopra citate patologie, ovviando così agli effetti collaterali degli antivirali oggi disponibili. Attualmente, il gruppo di ricercatori è impegnato a valutare l’impatto di questo meccanismo anche nei confronti di altre infezioni virali, inclusa l’infezione da SARS-CoV-2.

«I risultati ottenuti – ha spiegato il Prof. Santo Landolfo – sono molto incoraggianti, e chiariscono un aspetto della replicazione dei virus finora sconosciuto che potrà essere sfruttato per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali. Inoltre, poiché HCMV è stato implicato anche nello sviluppo di altre malattie, comprese quelle autoimmuni, cardiovascolari e alcuni tumori, tutte caratterizzate da un alto grado di citrullinazione delle proteine cellulari, è possibile che la citrullinazione mediata da HCMV costituisca anche un evento chiave nella patogenesi di tali patologie. Attualmente la nostra attività di ricerca è mirata a chiarire proprio questi aspetti, con lo scopo finale di individuare nuove opzioni terapeutiche per pazienti affetti da diverse malattie».

 

Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Lotta alle zanzare: approda in Italia MosquitoAlert, l’app che permette ai cittadini di contribuire con un click
Un’istantanea dell’insetto consentirà a cittadini ed esperti di conoscere il tipo di zanzara, la sua pericolosità, le aree da disinfestare

MosquitoAlert

Un’app per conoscere i tipi di zanzare che vedremo arrivare, puntuali e numerose, con l’arrivo dei mesi caldi, ma soprattutto per contribuire a combatterne le infestazioni. Il tutto con una semplice fotografia dell’insetto da inviare tramite l’applicazione MosquitoAlert alla Task Force che ha riunito a collaborare a questo progetto esperti dell’Università Sapienza di Roma e dell’Ateneo di Bologna, dell’Istituto Superiore di Sanità, dell’Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie e del MUSE di Trento.

Già utilizzata in Spagna, l’app ha consentito di raccogliere migliaia di fotografie validate in tempo reale da esperti entomologi e utilizzate per tracciare l’invasione da parte di eventuali nuove specie, per identificare le regioni ed aree più infestate e dirigere gli interventi di controllo. Quest’anno MosquitoAlert è disponibile anche in Italia e contemporaneamente in altri 20 paesi grazie al progetto europeo AIM-COST coordinato dalla Prof.ssa Alessandra della Torre dell’Università Sapienza di Roma.

La Task Force di MosquitoAlert Italia si fa promotrice dell’iniziativa nel nostro Paese, senz’altro uno dei più infestati d’Europa, dove le zanzare non rappresentano solo una fonte di fastidio (spesso elevato), ma possono trasmettere virus capaci di provocare serie patologie all’uomo come il virus del West Nile, o quelli tropicali del Chikungunya o del Dengue. “Chiediamo ai cittadini di scaricare gratuitamente sul proprio telefono l’app MosquitoAlert e di ricordarsi, ogni qual volta avvistano o riescono a catturare una zanzara anche dopo averla colpita per autodifesa, di inviarne una fotografia tramite la stessa app” spiega il Dott. Beniamino Caputo, ricercatore della Sapienza e coordinatore di MosquitoAlert Italia “L’app consente anche di mandare semplici segnalazioni di punture o segnalare la presenza di raccolte d’acqua stagnante dove si possono sviluppare le zanzare e fornisce inoltre un indirizzo a cui inviare eventualmente l’intero esemplare. In cambio, gli utenti potranno conoscere la specie che li infastidisce e informarsi sui rischi sanitari connessi e avere accesso ad una mappa delle diverse specie presenti sul proprio territorio”.

MosquitoAlert

È proprio la primavera il periodo della prevenzione, in cui cioè intervenire con trattamenti nelle aree pubbliche e private (giardini, orti, terrazzi), per rimuovere, con prodotti idonei, o rendere inaccessibili alle zanzare tutte quelle piccole o grandi raccolte d’acqua in cui potrebbero deporre le uova e nelle quali si possono sviluppare le larve. Ma come capire dove indirizzare le disinfestazioni per colpire le specie più pericolose?

Quest’anno esiste uno strumento in più che richiede la collaborazione attiva di tutti i cittadini per raccogliere dati sulle diverse specie di zanzare, incluse quelle invasive come la zanzara tigre e altre specie di origine asiatica. MosquitoAlert è un progetto di scienza partecipata (citizen science), come ormai ne esistono diversi che grazie all’aiuto dei cittadini consentono di raccogliere preziosissime informazioni sulla biodiversità, sulle specie invasive, sui rifiuti in plastica, sulla qualità dell’aria e dell’acqua, sull’inquinamento acustico e luminoso. Le zanzare possono colpire meno l’attenzione di un bel fiore o di una farfalla, tuttavia rappresentano non solo motivo di forte fastidio per molti, ma anche un rischio per la salute pubblica a causa dei virus che trasmettono con le loro punture. Ora, sono i ricercatori a chiedere una mano ai cittadini per conoscerle e combatterle meglio.

La Task force di Mosquito Alert Italia offre un supporto tecnico scientifico nella gestione di questa piattaforma contribuendo alla rapida validazione del materiale inviato tramite MosquitoAlert e al riconoscimento delle specie di zanzare rappresentate nelle immagini. “Per questo motivo” afferma il Dott. Francesco Severini, ricercatore dell’Istituto Superiore di Sanità da sempre impegnato nella ricerca e nelle attività che tutelano la salute dei cittadini “la qualità delle foto inviate è di fondamentale importanza per un’accurata e valida identificazione. Inoltre la possibilità di inviare l’esemplare fotografato ai laboratori di riferimento consentirà di identificare anche gli esemplari difficilmente riconoscibili senza un microscopio o perché parzialmente danneggiati.

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L’Università Sapienza è in prima linea nel progetto Mosquito Alert ITALIA che nasce dalla vasta esperienza del gruppo di ricerca di Entomologia Sanitaria del Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive e si propone di coinvolgere tutti gli studenti ed il personale dell’Ateneo nell’utilizzo dell’app. L’11 maggio partirà la campagna social #SCATTALAZANZARA con il contributo degli studenti del corso di Laurea Magistrale in Comunicazione Scientifica Biomedica, coordinati dalla Prof.ssa Michaela Liuccio. “L’obiettivo è sensibilizzare studenti e personale della Sapienza a contribuire alla ricerca fornendo fotografie e segnalazioni ai colleghi entomologi e, al tempo stesso, sensibilizzare ai rischi associati alle zanzare e alle misure di prevenzione individuale e pubblica”. Ai più volenterosi si chiede inoltre di conservare eventuali esemplari di zanzare in freezer, utilizzando il codice della foto inviata tramite MosquitoAlert, e di consegnarle presso il punto di raccolta nell’atrio del Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive.

 

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

 

SVOLTA NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA A BATTERI, PARASSITI E VIRUS: IDENTIFICATA LA MOLECOLA MIR-210

La ricerca, condotta da un team di scienziati dell’Università di Torino (MBC) e del VIB-KU Leuven, può aprire nuove strade nella gestione delle infezioni

miR-210 macrofagi
Macrofago. Foto Flickr dal NIAID, CC BY 2.0

Venerdì 7 maggio 2021, sulla rivista Science Advances, è stata pubblicata la ricerca Macrophage miR-210 induction and metabolic reprogramming in response to pathogen interaction boost life-threatening inflammation, condotta dal team del Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven e Università di Torino) in collaborazione con la Prof.ssa Daniela Taverna (Università di Torino) e il Dr. Federico Virga (Università di Torino e VIB-KU Leuven).

Lo studio ha analizzato i macrofagi, un tipo specifico di globuli bianchi che forma la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. In particolare, il team ha identificato la molecola miR-210 come un regolatore chiave della risposta infiammatoria dei macrofagi a batteri, parassiti e proteine virali. Più nel dettaglio i ricercatori hanno dimostrato che, durante la sepsi e nel corso di diverse infezioni, il miR-210 favorisce uno stato infiammatorio dannoso per l’organismo.

I macrofagi sono tra i principali attori nella lotta contro gli agenti patogeni come batteri, parassiti e virus. Da un lato, l’attivazione dei macrofagi è essenziale per avviare e coordinare la risposta immunitaria per proteggere l’individuo dall’attacco microbico. Dall’altro lato però, possono contribuire ad uno stato infiammatorio esacerbato portando al danneggiamento e alla disfunzione di diversi organi.

Nei laboratori del Prof. Massimiliano Mazzone e della Prof.ssa Daniela Taverna, il Dr. Federico Virga, mettendo a contatto macrofagi sia murini che umani con agenti patogeni, ha studiato il ruolo del miR-210. “L’interazione tra macrofagi e agenti patogeni come batteri, parassiti e la proteina spike della SARS-CoV-2 induce l’espressione del miR-210 nei macrofagi, scatenando una risposta pro infiammatoria”, ha dichiarato il Dr. Virga.

Oltre a queste nuove scoperte, il team ha studiato i monociti, cellule precursori dei macrofagi, isolati da pazienti settici. Questi monociti hanno mostrato livelli più elevati di miR-210 rispetto agli individui sani o ai pazienti con una malattia diversa come il cancro. In una collezione storica di campioni di plasma di pazienti settici, livelli più elevati di miR-210 circolanti sono stati correlati a una ridotta sopravvivenza. Anche se ulteriori studi prospettici sono necessari, questi risultati incoraggiano a indagare il miR-210 come biomarcatore nella sepsi.

Il potenziale traslazionale di questi risultati è stato sottolineato dal Prof. Massimiliano Mazzone“Più di 10 milioni di persone sono morte a causa della sepsi nel 2017. Nonostante l’alta mortalità e morbilità di questa sindrome, l’identificazione e il monitoraggio della sepsi rimangono impegnativi e le opzioni terapeutiche sono limitate. I nostri dati suggeriscono che gli approcci basati sul miR-210 potrebbero aprire nuove strade per una migliore gestione della sepsi”.

La Prof.ssa Daniela Taverna ha aggiunto: “Questo studio sottolinea ulteriormente la rilevanza della ricerca sull’RNA. Infatti, in questo lavoro, siamo riusciti ad evidenziare il ruolo di un piccolo RNA non codificante, il miR-210, nel controllo delle infezioni e il suo possibile collegamento con la clinica. In contemporanea, la pandemia da SARS-CoV-2 ha dimostrato come i vaccini a RNA, sviluppati peraltro molto rapidamente, siano altamente efficaci contro l’infezione. Sicuramente gli sforzi degli ultimi 20 anni, volti a capire meglio il ruolo delle diverse molecole di RNA presenti nelle nostre cellule, ci permetteranno di intervenire in maniera più mirata a livello clinico, in tempi rapidi”.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento da parte di diversi enti e associazioni. Massimiliano Mazzone è stato supportato da un ERC Consolidator Grant, dal Flanders Research Foundation e dal programma di ricerca e innovazione dell’Unione Europea Horizon 2020. Daniela Taverna è stata sostenuta da AIRCFondazione Cassa di Risparmio Torino e dal Ministero della Salute. Federico Virga ha usufruito di una borsa di dottorato in Medicina Molecolare presso l’Università di Torino.
Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Virus Herpes simplex per generare farmaci biologici contro il cancro

La scoperta dei ricercatori del CEINGE-Biotecnologie Avanzate di Napoli e del Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università Federico II, in collaborazione con la NousCom Srl, si è rivelata efficace in modelli preclinici di tumori della mammella

Herpes Simplex visualizzato con ChimeraX. Victor Padilla-Sanchez, PhD. Immagine Victoramuse, CC BY-SA 4.0

Il virus Herpes simplex si può utilizzare per generare farmaci biologici ad attività oncolitica su carcinomi mammari HER2-negativi, di cui fanno anche parte i cosiddetti tumori della mammella triplo-negativi (TNBC).

È quanto hanno svelato gli studi che da circa 5 anni a questa parte portano avanti i ricercatori del CEINGE-Biotecnologie avanzate di Napoli e del Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche dell’Università Federico II, guidati da Nicola Zambrano, professore di Biologia molecolare, che nei laboratori del Centro di via Gaetano Salvatore lavora alla messa a punto proprio di nuove tecnologie per la selezione e la produzione di farmaci biologici per sperimentazioni precliniche.

Gli studiosi hanno generato, in collaborazione con la NousCom SRL, un virus erpetico capace di infettare selettivamente le cellule cancerose che espongono, sulla loro superficie, la mesotelina, un antigene tumorale frequentemente espresso nei tumori TNBC e nel mesotelioma pleurico.

«Herpes simplex appartiene ad una famiglia di virus con cui l’uomo convive da sempre – sottolinea il prof. Zambrano –, basti pensare alle comuni manifestazioni labiali che interessano tanti di noi, ed è molto ben conosciuto. Contro questo virus esistono anche dei farmaci per controllarne l’infezione. Tali caratteristiche lo hanno reso un modello di elezione per lo sviluppo di farmaci biologici ad attività antitumorale o, più precisamente, oncolitica».

«I vantaggi dei vettori virali da noi generati, validati mediante sperimentazione su cellule e in modelli preclinici – spiega Zambrano – risiedono nel corretto bilanciamento di efficacia nell’attivazione della risposta immunitaria anti-tumorale e della specificità oncolitica verso il tumore, con limitazione degli effetti fuori-bersaglio verso i tessuti normali. I nostri studi prevedono l’utilizzo di questi vettori virali in combinazione con l’immunoterapia dei tumori, che si sta sempre più affermando come il quarto presidio per le cure anticancro, in aggiunta alle terapie più invasive quali la chemioterapia, la radioterapia e la chirurgia».

Questo virus si aggiunge a quelli generati in collaborazione con l’Università di Bologna, per il targeting del cancro alla mammella di tipo HER2 positivo, ampliando di fatto il potenziale “arsenale” terapeutico nei confronti dei tumori mammari e non.

Oltre ad “educare” i virus per renderli efficaci e selettivi, il laboratorio del CEINGE diretto dal prof. Zambrano rappresenta una vera e propria palestra per numerosi studenti di Biotecnologie e dottorandi, che hanno la possibilità a di formarsi, a livello sia teorico che pratico, sull’utilizzo di metodologie e approcci innovativi della ricerca molecolare, in particolar modo per la cura dei tumori.

«Negli ultimi cinque anni abbiamo portato avanti studi per educare Herpes simplex a riconoscere selettivamente cellule tumorali, e a replicare esclusivamente in queste ultime, tralasciando le cellule normali. Il modello iniziale era basato sul riconoscimento di tumori mammari positivi ad HER2 e lo abbiamo migliorato nella selettività verso il tumore. Abbiamo poi generato un nuovo virus in grado di riconoscere anche tumori mammari negativi ad HER2, attraverso un diverso recettore, la mesotelina. Questo recettore potrebbe essere anche sfruttato per l’ingresso del nuovo virus oncolitico in cellule del mesotelioma, un tumore particolarmente aggressivo e con limitate opzioni terapeutiche».

Gli studi pubblicati su riviste scientifiche internazionali *

I risultati degli studi sono stati oggetto di una serie di recentissime pubblicazioni, la più recente nel gennaio 2021, la meno recente a marzo 2020. L’attività di ricerca si è avvalsa del finanziamento SATIN della Regione Campania, sebbene l’analisi di alcuni meccanismi dell’immunità antivirale sia di interesse anche per il chiarimento dei meccanismi patogenetici in capo alla Covid-19 e che, pertanto, riportano anche il contributo della Regione Campania alla Task-Force Covid-19 del CEINGE.

Il gruppo di ricerca guidato da Nicola Zambrano, formato anche da giovani ricercatrici come Guendalina Froechlich (dottoranda SEMM) e Chiara Gentile (dottoranda DMMBM), si è avvalso della collaborazione del dott. Emanuele Sasso della NousCom Srl, di Alfredo Nicosia, professore di Biologia molecolare della Federico II e Principal Investigator CEINGE, e del gruppo di Massimo Mallardo, professore di Biologia cellulare della Federico II.

*

International Journal of Molecular Sciences 2021 –Generation of a Novel Mesothelin-Targeted Oncolytic Herpes Virus and Implemented Strategies for Manufacturing

Froechlich G, Gentile C, Infante L, Caiazza C, Pagano P, Scatigna S, Cotugno G, D’Alise AM, Lahm A, Scarselli E, Nicosia A, Mallardo M, Sasso E, and Zambrano N.

Seminars in Immunology 2020 – New viral vectors for infectious diseases and cancer

Sasso E, D’Alise AM, Zambrano N, Scarselli E, Folgori A, Nicosia A.

 

Cancers 2020 – Integrity of the Antiviral STING-mediated DNA Sensing in Tumor Cells Is Required to Sustain the Immunotherapeutic Efficacy of Herpes Simplex Oncolytic Virus

Froechlich G, Caiazza C, Gentile C, D’Alise AM, De Lucia M, Langone F, Leoni G, Cotugno G, Scisciola V, Nicosia A, Scarselli E, Mallardo M, Sasso E, Zambrano N.

 

Molecular Therapy – Oncolytics 2020 – Retargeted and Multi-cytokine-Armed Herpes Virus Is a Potent Cancer Endovaccine for Local and Systemic Anti-tumor Treatment

De Lucia M, Cotugno G, Bignone V, Garzia I, Nocchi L, Langone F, Petrovic B, Sasso E, Pepe S, Froechlich G, Gentile C, Zambrano N, Campadelli-Fiume G, Nicosia A, Scarselli E, D’Alise AM.

 

Scientific Reports 2020 – Replicative conditioning of Herpes simplex type 1 virus by Survivin promoter, combined to ERBB2 retargeting, improves tumour cell-restricted oncolysis

Sasso E, Froechlich G, Cotugno G, D’Alise AM, Gentile C, Bignone V, De Lucia M, Petrovic B, Campadelli-Fiume G, Scarselli E, Nicosia A, Zambrano N.

 

Testo dall’Ufficio Stampa Università Federico II di Napoli sugli studi circa l’utilizzo di Herpes simplex per generare farmaci biologici contro il cancro.