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Biologia

I meccanismi di rigenerazione delle cellule danneggiate nel cuore, dal pesce zebra all’uomo?

By ScientifiCult 19 Maggio 2023

I MECCANISMI DI RIGENERAZIONE DELLE CELLULE DANNEGGIATE NEL CUORE, DAL PESCE ZEBRA ALL’UOMO?

Scoperti i meccanismi che rigenerano le cellule del cuore nel pesce zebra. Il ruolo di LRRC10 nel decidere se la cellula del muscolo cardiaco si dividerà o proseguirà verso la maturazione.

Lo studio, pubblicato su «Science» dai ricercatori dell’Hubrecht Institute, ha visto la collaborazione del gruppo padovano di Milena Bellin.

cellule cuore pesce zebra — Rigenerazione: le cellule muscolari del cuore del pesce zebra, 60 giorni dopo il danneggiamento. Crediti per la foto: Phong Nguyen. Copyright: Hubrecht Institute.

Le malattie cardiovascolari, quali l’infarto, sono fra le principali cause di morte a livello globale a causa della limitata capacità rigenerativa del cuore. Diversamente dall’uomo, il pesce zebra (zebrafish) ha la straordinaria capacità di guarire da danni a livello cardiaco. I ricercatori del gruppo di Jeroen Bakkers (Hubrecht Institute) hanno impiegato zebrafish per fare luce sulla capacità rigenerativa di questo organismo scoprendo un nuovo meccanismo che agisce da interruttore per spingere le cellule del muscolo cardiaco alla maturazione durante il processo di rigenerazione. Questo meccanismo si è conservato a livello evolutivo, avendo effetti molto simili sulle cellule muscolari cardiache del topo e dell’uomo. Applicare queste scoperte alle cellule del muscolo cardiaco umano potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove terapie per contrastare le malattie cardiovascolari.

Si stima che ogni anno 18 milioni di persone muoiano a causa di malattie cardiovascolari nel mondo. Molti di questi decessi sono associati a infarto. Quando ciò avviene, coaguli del sangue bloccano l’apporto di nutrienti e ossigeno a regioni del cuore. Di conseguenza, le cellule muscolari cardiache presenti nella porzione di cuore ostruita muoiono, portando a insufficienza cardiaca. Benché esistano terapie capaci di gestire tali sintomi, non esistono trattamenti capaci di rimpiazzare il tessuto perso con cellule del muscolo cardiaco mature e funzionali, in modo così da curare il paziente.

Diversamente dall’uomo, lo zebrafish ha la capacità di rigenerare il cuore: entro 90 giorni dal danno possono recuperare completamente la funzionalità del cuore. Le cellule muscolari cardiache che sopravvivono al danno si dividono e producono altre cellule. Questa caratteristica unica fornisce al cuore di zebrafish una fonte di nuovo tessuto per rimpiazzare le cellule muscolari cardiache andate perse. Studi precedenti hanno già identificato fattori che potrebbero stimolare la divisione delle cellule del muscolo cardiaco, mai però si è indagato su cosa succede alle cellule muscolari cardiache appena generate.

«Non è chiaro – dice Phong Nguyen dell’Hubrecht Institute e primo autore dello studio – come queste cellule smettano di dividersi e maturino abbastanza da poter contribuire al normale funzionamento del cuore. Ci ha stupito il fatto che nel cuore di zebrafish, il tessuto neoformato maturi naturalmente e si integri al tessuto cardiaco preesistente senza alcun problema».

La regolazione del trasporto del calcio, dentro e fuori le cellule muscolari cardiache, è importante per il controllo della contrazione cardiaca e permette di predire la maturità delle cellule. Per questa ragione i ricercatori hanno sviluppato una tecnica che ha permesso la coltura di grossi lembi di cuore danneggiato di zebrafish al di fuori dell’organismo. Si è così potuto osservare, in tempo reale, come il movimento del calcio all’interno delle cellule del muscolo cardiaco e dopo la divisione delle cellule cambi nel tempo.

«Il trasporto del calcio nelle cellule di nuova divisione all’inizio è apparso molto simile a quello delle cellule muscolari cardiache embrionali, ma nel tempo queste cellule hanno assunto un trasporto del calcio di tipo maturo – continua Nguyen –. Abbiamo scoperto che la “diade” cardiaca, una struttura che facilita il movimento del calcio all’interno delle cellule muscolari cardiache, e nello specifico uno dei suoi componenti, LRRC10, ha un ruolo cruciale nel decidere se la cellula del muscolo cardiaco si dividerà o proseguirà verso la maturazione. Cellule muscolari cardiache che mancano di LRRC10 continuano a dividersi e rimangono immature».

Stabilita l’importanza di LRRC10 nell’arrestare la divisione e avviare la maturazione nelle cellule muscolari cardiache di zebrafish, i ricercatori hanno vagliato se le caratteristiche del pesce potessero essere trasferite nei mammiferi con l’induzione dell’espressione di LRRC10 in cellule del cuore di topo e uomo.

In collaborazione con il gruppo di Milena Bellin – Dipartimento di Biologia, Istituto Veneto di Medicina Molecolare e Leiden University Medical Center – si sono studiati i cardiomiociti umani generati da cellule staminali pluripontenti umane coltivate in laboratorio: le osservazioni sperimentali hanno provato che LRRC10 è importante anche nella maturazione di cellule cardiache umane. Gli esperimenti sono stati condotti al Leiden University Medical Center da Giulia Campostrini, ricercatrice guidata da Milena Bellin e Christine Mummery.

«Questo lavoro si è basato su nostri precedenti studi sulla maturazione dei cardiomiociti: è stato emozionante vedere che il ruolo di LRRC10 sia conservato fra uomo e zebrafish. Sorprendentemente – osserva Milena Bellin – la presenza di LRRC10 ha cambiato le dinamiche del calcio, ha ridotto la divisione cellulare e aumentato il grado di maturazione di queste cellule in modo simile a quanto osservato nel cuore di zebrafish».

«È stato emozionante – chiosa Nguyen – vedere che ciò che abbiamo imparato da zebrafish può essere trasferito all’uomo e ciò apre nuove possibilità per l’uso di LRRC10 nel contesto di nuove terapie per i pazienti».

I risultati dello studio pubblicato mostrano che LRRC10 ha la capacità di guidare la maturazione delle cellule muscolari cardiache attraverso il controllo della loro gestione del calcio. Ciò potrebbe aiutare gli scienziati che tentano di risolvere la mancanza di capacità rigenerativa del cuore di mammifero attraverso il trapianto, all’interno di cuori danneggiati, di cellule muscolari cardiache coltivate in laboratorio. Benché tale potenziale terapia risulti promettente, i risultati hanno mostrato che queste cellule coltivate in laboratorio sono ancora immature e non sono capaci di comunicare adeguatamente con il resto del cuore, portando così a contrazioni anormali chiamate aritmie.

«Anche se servono studi più approfonditi per definire con precisione che grado di maturazione possano assumere queste cellule muscolari cardiache coltivate in laboratorio quando trattate con LRRC10, è possibile che l’aumento nel grado di maturazione vada a migliorare l’integrazione in seguito a trapianto – sottolinea Jeroen Bakkers dell’Hubrecht Institute e ultimo autore dello studio –. I modelli attuali di malattie cardiovascolari sono spesso basati su cellule muscolari cardiache coltivate in laboratorio. Il 90% dei candidati farmaci più promettenti individuati, sempre in laboratorio, non riescono a raggiungere la fase clinica e l’immaturità di queste cellule potrebbe essere uno dei fattori che contribuiscono a questi scarsi tassi di successo. I nostri risultati indicano che LRRC10 potrebbe anche migliorare la predittività di questi modelli».

LRRC10, dunque, potrebbe dare un importante contributo alla generazione di cellule muscolari cardiache coltivate in vitro che rappresentino con maggior precisione le tipiche cellule cardiache adulte, aumentando così le probabilità di sviluppare nuovi trattamenti efficaci con successo contro le malattie cardiovascolari.

Link alla ricerca: http://www.science.org/doi/10.1126/science.abo6718

Titolo: “Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration” – «Science» 2023

Autori: Phong D. Nguyen, Iris Gooijers, Giulia Campostrini, Arie O. Verkerk, Hessel Honkoop, Mara Bouwman, Dennis E. M. de Bakker, Tim Koopmans, Aryan Vink, Gerda E. M. Lamers, Avraham Shakked, Jonas Mars, Aat A. Mulder, Sonja Chocron, Kerstin Bartscherer, Eldad Tzahor, Christine L. Mummery, Teun P. de Boer, Milena Bellin, Jeroen Bakkers

Lo studio è il risultato di una collaborazione tra l’Hubrecht Institute, Leiden University Medical Center, Amsterdam Medical Center, Utrecht Medical Center e il Weizmann Institute. Lo studio è stato finanziato da Dutch Heart Foundation, Dutch CardioVascular Alliance and Stichting Hartekind, ReNEW, e the European Research Council (CoG Mini-HEART).

Testo, video e immagini dall’Ufficio Stampa dell’Università di Padova sulla rigenerazione delle cellule del cuore nel pesce zebra.

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Medicina

La vitamina B3 (niacina) contrasta il deperimento fisico associato al cancro

By ScientifiCult 7 Aprile 2023

LA VITAMINA B3 NELLA SUA FORMA NIACINA CONTRASTA IL DEPERIMENTO FISICO ASSOCIATO AL CANCRO, SECONDO UN NUOVO STUDIO PUBBLICATO SU NATURE COMMUNICATIONS.

Uno studio coordinato dal gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino ha dimostrato come la niacina, una forma di vitamina B3, migliori lo stato dei mitocondri, contrasti l’atrofia muscolare e le alterazioni del metabolismo energetico nei pazienti oncologici.

vitamina B3 deperimento cancro cachessia neoplastica — La vitamina B3 (niacina) contrasta la cachessia neoplastica, il deperimento fisico associato al cancro. Foto di Tung Nguyen

Il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Fabio Penna del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino ha appena pubblicato un lavoro scientifico sulla prestigiosa rivista ‘Nature Communications’ (https://rdcu.be/c82wc) in cui si dimostra l’efficacia della niacina, una forma della vitamina B3, nel contrastare la cachessia neoplastica, una sindrome multifattoriale caratterizzata dalla perdita progressiva di massa muscolare, con o senza perdita di massa grassa, di un paziente oncologico.

La crescita del cancro e i trattamenti antitumorali generano adattamenti dannosi nei pazienti, che spesso si traducono in sindromi paraneoplastiche, tra cui la cachessia neoplastica, la più rilevante e di impatto negativo. La cachessia è caratterizzata da infiammazione e stress metabolico in diversi organi, con conseguente compromissione della funzionalità dei tessuti, ridotta tolleranza alla chemioterapia e scarsa risposta immunitaria: tutti fattori che contribuiscono a compromettere la qualità della vita e ridurre la sopravvivenza. Nella pratica oncologica, tutta l’attenzione è focalizzata sulle terapie mirate al cancro, ignorando spesso lo stato generale del paziente e perdendo l’opportunità di trattare il cancro e le sindromi associate come una malattia unica. Nella ricerca attuale, volta a considerare il sistema cancro-paziente nel complesso, è stato considerato il metabolismo energetico per trovare nuove opzioni di trattamento anti-cachessia.

L’identificazione del target specifico, ovvero il metabolismo del NAD⁺ (nicotinammide adenina dinucleotide), è avvenuta studiando modelli preclinici di ricerca (topi portatori di tumori) grazie a Juha Hulmi di Jyväskylä (Finlandia), le cui analisi hanno mostrato l’associazione tra atrofia muscolare e carenza di NAD⁺. Poiché il NAD⁺ è fondamentale per il corretto funzionamento dei mitocondri, la ‘centrale energetica’ delle nostre cellule, la perdita di NAD⁺ può spiegare il deficit energetico che si verifica nei tessuti dei pazienti oncologici, analogamente a quanto accade nella miopatia mitocondriale primaria, dove il potenziamento del NAD⁺ con la vitamina B3 contrasta il dismetabolismo, come dimostrato dal pionieristico lavoro di Eija Pirinen (Finlandia).

Il contributo torinese alla ricerca è stato quello di caratterizzare il metabolismo del NAD⁺ nel contesto della cachessia neoplastica e di testare l’efficacia della rigenerazione del NAD⁺ nei topi portatori di tumore, modelli animali che Marc Beltrà ha recentemente messo a punto nel laboratorio di Torino. Lo studio di intervento è stato preceduto dal lavoro di Noora Pöllänen (Finlandia), il cui screening dei disturbi del metabolismo NAD⁺ nei nuovi modelli di cachessia ha confermato che la perdita di NAD⁺ e la ridotta espressione dei geni associati è un tratto comune nella cachessia sperimentale innescata da tumori intestinali e pancreatici. Nel tentativo di estendere e convalidare questa osservazione in clinica, il gruppo di Roberta Sartori (Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova e Fondazione Ricerca Biomedica Avanzata VIMM di Padova) si è unito al consorzio e ha dimostrato il verificarsi delle alterazioni del NAD⁺ e del metabolismo energetico nel muscolo di pazienti oncologici affetti da tumori del colon-retto o del pancreas. I pazienti sono stati reclutati presso l’U.O.C. Chirurgia Generale 1 Azienda Ospedale – Università di Padova in collaborazione con un team di ricercatori del DiSCOG (Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e Gastroenterologiche), Università di Padova.

Allo scopo di dimostrare l’importanza di queste alterazioni per la potenziale cura della cachessia, si è deciso di testare l’efficacia della niacina (vitamina B3) nell’aumentare i livelli di NAD⁺ nei topi portatori di tumore. La niacina ha prevenuto la carenza di NAD⁺ muscolare ed ha migliorato lo stato dei mitocondri, contrastando l’atrofia muscolare e le alterazioni del metabolismo energetico. Considerando che la niacina è poco costosa ed è stata utilizzata in modo sicuro per il trattamento dell’ipercolesterolemia negli esseri umani, ne viene proposto l’uso per la gestione dei pazienti oncologici che presentano una compromissione del metabolismo energetico. In futuro, mirare allo squilibrio metabolico nell’ospite invertirà potenzialmente il circolo vizioso della cachessia e della mancata risposta alle terapie anti-tumorali, migliorando la sopravvivenza e la qualità della vita dei malati di cancro.

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Torino

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Genetica

Individuato gene che regola l’integrità del muscolo scheletrico

By ScientifiCult 5 Aprile 2023

UN NUOVO STUDIO, PUBBLICATO SU NATURE COMMUNICATIONS, CHE VEDE PROTAGONISTI VIMM – UNIVERSITÀ DI PADOVA VA AD INDIVIDUARE UN NUOVO GENE CHE REGOLA L’INTEGRITÀ DEL MUSCOLO SCHELETRICO

Lo studio del gruppo di ricerca guidato da Marco Sandri, Principal Investigator dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Professore dell’Università di Padova è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista “Nature Communications”.

Anais Franco e Marco Sandri al VIMM gene integrità muscolo scheletrico — Anaïs Franco Romero e Marco Sandri al VIMM

La perdita di forza è una condizione condivisa da molteplici e frequenti situazioni fisiopatologiche e che impatta fortemente sulla qualità della vita dei soggetti. L’ invecchiamento, l’immobilizzazione, la malnutrizione, le infezioni, i tumori, il diabete e l’obesità, le patologie epatiche, cardiache, renali e polmonari sono tutte condizioni che frequentemente inducono la perdita di massa muscolare – processo noto con il termine di atrofia muscolare – e l’insorgenza di uno stato di debolezza ed affaticamento che causa anche una minore risposta alle terapie.

Purtroppo, i meccanismi molecolari che inducono l’atrofia muscolare non sono ancora completamente definiti, e ad oggi non esistono terapie atte a prevenirla o contrastarla. Un aiuto importante può arrivare dalla ricerca, e in particolare da quella rivolta a conoscere e studiare i geni che hanno un ruolo nella regolazione della massa muscolare, con il fine di identificare nuovi bersagli per future terapie farmacologiche.

Tuttavia, un ostacolo importante a questo tipo di ricerca nasce dall’elevato numero di geni sconosciuti tra quelli che codificano le proteine: dei 20.000 geni conosciuti, più di 5.000 sono infatti inesplorati (i cosiddetti geni oscuri o dark genes).

Uno degli scopi del laboratorio del Prof. Marco Sandri, Principal Investigator dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Professore Ordinario in Patologia Clinica e Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova è proprio quello di studiare i “geni oscuri” e capirne la loro funzione all’interno del muscolo scheletrico.

In quest’ottica, i risultati pubblicati sulla prestigiosa rivista “Nature Communications” dal Gruppo di ricerca del Prof. Sandri, contenuti all’interno dello studio coordinato da Anaïs Franco Romero e Jean Philipe Leduc-Gaudet (primi co-autori dello studio) hanno portato all’identificazione di un nuovo gene – chiamato MYTHO (Macroautophagy and YouTH Optimizer) – importante per l’integrità del muscolo scheletrico e in particolare del processo di degradazione delle proteine e degli organelli.

Questo processo cellulare deve funzionare correttamente e in modo bilanciato: un eccesso di degradazione proteica potrebbe infatti portare a una diminuzione della massa muscolare, mentre al contrario un blocco di questo processo potrebbe portare ad un accumulo di organelli e di proteine danneggiate che impediscono una normale contrazione muscolare.

Nello specifico, i ricercatori hanno visto come l’inibizione acuta di questo nuovo gene abbia un ruolo protettivo in caso di tumore, immobilizzazione e assenza di nutrimenti. Tuttavia, poiché la funzione di questo gene è critica per la pulizia della cellula, non si può ridurre la sua funzione per periodi prolungati perché si causa un accumulo di materiale non degradato, risultando in una degenerazione cellulare e diminuzione della forza muscolare. Quest’ultima situazione sembra verificarsi in una malattia muscolare genetica chiamata Distrofia muscolare di tipo 1 (DM1), in cui i ricercatori hanno trovato una riduzione di espressione di questo nuovo gene.

“La scoperta di nuovi geni che controllano la qualità dei nostri muscoli apre nuovi orizzonti non solo terapeutici – con la possibilità di sviluppare nuovi farmaci che preservino la forza – ma anche diagnostici” ha sottolineato Marco Sandri.

“Grazie alla conoscenza di questi geni e del loro funzionamento saremo in grado di identificare nuove cure per tutti i pazienti che hanno malattie ereditarie, di cui non si conosce il gene mutato”.

Lo studio, sostenuto in Italia da Fondazione Cariparo e in Francia dalla Fondazione AFM Telethon è stato condotto in stretta collaborazione con un team di ricercatori della prestigiosa McGill University di Montreal, diretto da Gilles Gouspillou e Sabah NA Hussain.

Titolo dello studio:

“MYTHO is a novel regulator of skeletal muscle autophagy and integrity”

Nature Communications – 2023

Link alla pubblicazone:

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36817-1

Autori:

Jean-Philippe Leduc-Gaudet, Anaïs Franco-Romero, Marina Cefis, Alaa Moamer, Felipe E. Broering, Giulia Milan, Roberta Sartori, Tomer Jordi Chaffer, Maude Dulac, Vincent Marcangeli, Dominique Mayaki, Laurent Huck, Anwar Shams, José A Morais, Elise Duchesne, Hanns Lochmuller, Marco Sandri, Sabah NA Hussain, Gilles Gouspillou.

Testo e immagini dagli Uffici Stampa VIMM e dell’Università di Padova

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Psicologia e Neuroscienze

Nuove scoperte sui meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative

By ScientifiCult 8 Febbraio 2023

NUOVE SCOPERTE SUI MECCANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Due ricerche del laboratorio di Maria Pennuto (UNIPD-VIMM) e Manuela Basso (UNITRENTO) pubblicati su «Nature Communications»

Gli studi del team di ricerca guidato dalla Prof.ssa Maria Pennuto (Università di Padova e VIMM) e dalla Prof.ssa Manuela Basso (Università di Trento) sulla malattia di Kennedy hanno portato a nuove scoperte ed evidenze sui meccanismi molecolari alla base della malattia.

Nuovi risultati per il team di ricerca guidato dalla Prof.ssa Maria Pennuto – Principal Investigator del VIMM e Professore Associato dell’Università degli Studi di Padova – che da diversi anni sta investigando il coinvolgimento del muscolo scheletrico nella malattia neurodegenerativa nota come malattia di Kennedy.

Se è stato dimostrato e provato da molti studi internazionali che questa malattia – causata da una mutazione del recettore degli ormoni (androgeni) – parte da processi patologici che iniziano nel muscolo scheletrico e che causano la perdita dei neuroni che regolano il movimento volontario, sono emerse nuove evidenze da una prima ricerca dal titolo “Defective excitation-contraction coupling and mitochondrial respiration precede mitochondrial Ca²⁺ accumulation in spinobulbar muscular atrophy skeletal muscle”, pubblicata sulla rivista «Nature Communications».

Realizzata e condotta dal team della Prof.ssa Pennuto con Caterina Marchioretti, Giulia Zanetti e Marco Pirazzini, la ricerca dimostra che nella malattia di Kennedy ci sono alterazioni precoci della capacità dei muscoli di contrarsi e di produrre energia, che si traduce in una progressiva alterazione della capacità dei muscoli di produrre la forza necessaria ad effettuare un movimento senza stancarsi precocemente.

L’altro risultato, pubblicato sempre su «Nature Communications», emerge dallo studio con titolo “LSD1/PRMT6-targeting gene therapy to attenuate androgen receptor toxic gain-of-function ameliorates spinobulbar muscular atrophy phenotypes in flies and mice” – frutto del lavoro del team della Prof. Pennuto con Ramachandram Prakasam e Roberta Andreotti e di Manuela Basso con Angela Bonadiman dell’Università di Trento) – in cui si spiega che questi fenomeni sono dovuti alla presenza nel muscolo di fattori che interagiscono con la proteina mutata.

A partire da questa evidenza, il gruppo di ricerca ha generato delle piccole molecole capaci di ridurre l’espressione di quei fattori che interagiscono con la proteina mutata, dimostrando che così facendo si migliora lo stato di salute dei muscoli e dei neuroni da loro contattati.

«Le malattie neurodegenerative sono una vasta categoria di condizioni patologiche che va da disordini cognitivi a motori, e dove i sintomi clinici sono dovuti al malfunzionamento di specifiche popolazioni del sistema nervoso centrale. Ciò che è attualmente oggetto di indagine è il meccanismo, o meglio i meccanismi molecolari alla base di queste malattie – sottolinea Maria Pennuto. Un concetto che è emerso negli ultimi anni è che molto spesso le malattie neurodegenerative sono multi-sistemiche e non coinvolgono solo i neuroni, ma diversi tipi di cellule e organi oltre al sistema nervoso. Queste due ricerche ci portano un passo avanti verso la comprensione di questi meccanismi, andando a identificare nuovi target terapeutici che verranno sviluppati dai gruppi coinvolti nei prossimi anni».

«In questi anni ci siamo chieste come poter preservare la funzione fisiologica del recettore degli androgeni, eliminando quella tossica legata alla mutazione. In questo studio siamo riuscite a realizzare questo nostro obiettivo e siamo pronte a investire i prossimi anni per traslare questo nostro approccio dalla ricerca di base alla clinica» afferma Manuela Basso.

Il progetto di ricerca della prof.ssa Maria Pennuto sulla malattia di Kennedy è iniziato nel 2013, quando ha ricevuto un finanziamento di oltre 500.000 euro da parte della Provincia Autonoma di Trento, nell’ambito del programma per le carriere dell’Istituto Telethon-Dulbecco (DTI), che le ha permesso di creare un gruppo di ricerca indipendente per lo studio di questa patologia.

LINK AI PAPER SU NATURE COMMUNICATIONS:

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36185-w

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36186-9

malattie neurodegenerative malattia di Kennedy — Nuove scoperte sui meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative

MARIA PENNUTO

Maria Pennuto si è laureata con lode in Scienze Biologiche nel 1996 all’Università “La Sapienza” di Roma. Nel 2000 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in “Biologia cellulare (Cellulare e Molecolare)” (XIII ciclo) all’Università degli Studi di Milano. Dal 2001 al 2004, ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Lawrence Wrabetz (San Raffaele, Milano), dove ha investigato i meccanismi molecolari alla base della malattia della mielina periferica Charcot-Marie-Tooth tipo 1B. Nel 2005 si è recata al National Institute of Neurological Disorders and Stroke (National Institutes of Health, NIH, Bethesda, MD) negli USA, dove ha svolto attività di ricerca come visiting post-dottorato nel laboratorio del Dr Kenneth Fischbeck, investigando i meccanismi molecolari alla base delle malattie del motoneurone. Nel 2008 ha ottenuto la posizione di Staff Scientist al Dipartimento di Neurologia della University of Pennsylvania (UPenn, Philadelphia, PA USA), dove ha continuato la propria attività di ricerca sulle malattie neurodegenerative.

Nel 2009 la Professoressa Pennuto è rientrata in Italia con una posizione di ricercatore indipendente al Dipartimento di “Neuroscience and Brain Technologies” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova. Qui ha diretto l’unità di ricerca sulle basi molecolari delle malattie neuromuscolari degenerative quali SBMA e SLA. Nel 2013 ha vinto il premio alla carriera Dulbecco Telethon (DTI) e ha ottenuto una posizione di Ricercatore di tipo B al Centro di Biologia Integrata dell’Università di Trento. Nel 2017 Maria ha ottenuto una posizione di Professore Associato all’Università degli Studi di Padova. A partire dal 2018 è capo unità nell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), Padova.

MANUELA BASSO

Manuela Basso si è laureata con lode e dignità di Stampa in Biotecnologie Mediche presso l’Università degli Studi di Torino nel 2002 con una tesi realizzata presso il Bioindustry Park del Canavese. Nel 2008 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in Life Science presso l’università inglese The Open University e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri lavorando sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2008 al 2012 ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Rajiv Ratan, presso il Burke Neurological Institute e il Weill Medical College, Cornell University, New York. Dal 2012 al 2013 è stata promossa alla posizione di Instructor alla Cornell University dove ha studiato i meccanismi molecolari coinvolti nella morte neuronale.

Nel novembre 2013 è rientrata in Italia con chiamata diretta dall’Università di Trento e ha iniziato a dirigere il suo gruppo di ricerca. Ad oggi Manuela Basso è professore Associato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (Dipartimento CIBIO).

Manuela Basso. Foto © UniTrento, di Federico Nardelli

Testo e foto dagli Uffici Stampa dell’Università degli Studi di Padova, di Trento e VIMM sulla scoperta dei meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative.

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Medicina

Nuovi passi nella scoperta dei meccanismi di tossicità alla base della malattia di Kennedy

By ScientifiCult 10 Gennaio 2023

STUDIO VIMM-UNIVERSITÀ DI PADOVA SVELA NUOVI PASSI NELLA SCOPERTA DEI MECCANISMI DI TOSSICITÀ ALLA BASE DELLA MALATTIA DI KENNEDY

Pubblicato su Science Advances il lavoro di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Maria Pennuto (VIMM e Università di Padova) sulla malattia di Kennedy dovuta ad una mutazione del recettore degli androgeni che causa la perdita dei neuroni che permettono i movimenti volontari.

Recenti ricerche hanno rivelato che un individuo ogni sei persone è affetto da una malattia neurodegenerativa: una larga famiglia di disordini del sistema nervoso, che nelle forme più classiche si manifestano nell’adulto, sono progressive e con un decorso più o meno lento, ma inesorabile.

Parliamo di condizioni quali la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, le malattie del motoneurone e la malattia di Huntington. Tali malattie hanno manifestazioni cliniche diverse, che vanno da alterazioni cognitive a disturbi psichiatrici e problemi motori, e ciò risulta dal funzionamento alterato e dalla perdita di tipi diversi di neuroni nel cervello e nel midollo spinale.

Sebbene clinicamente diverse, le malattie neurodegenerative condividono diversi aspetti, tra cui quelle di essere patologie che si manifestano dopo i 40 o 50 anni di età nelle forme più canoniche, e di essere caratterizzate dall’accumulo di fibre tossiche di proteine dentro e fuori dai neuroni. Per di più sono accomunate da morte dei neuroni associata con infiammazione o attivazione dei processi di degenerazione che portano il neurone all’autodistruzione.

Nella maggior parte dei casi tali patologie sono sporadiche e non associate a mutazioni su geni specifici. In alcuni casi, queste patologie sono associate a mutazioni su geni diversi. Ed è proprio studiando tali forme genetiche che possiamo investigare i processi patologici che avvengono nei neuroni.

Nasce da qui lo studio coordinato dalla Prof.ssa Maria Pennuto – VIMM e Università di Padova – e condotto dalle ricercatrici Diana Piol e Laura Tosatto, che si è concentrato sullo studio della malattia di Kennedy, anche nota come atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), causata dall’espansione di un tratto di poliglutammine nel gene che codifica il recettore degli androgeni.

Nello studio “Antagonistic effect of cyclin-dependent kinases and a calcium dependent phosphatase on polyglutamine-expanded androgen receptor toxic gain-of-function”, pubblicato su “Science Advances” si indaga sulla mutazione del recettore degli androgeni che causa la perdita di quei neuroni che ci permettono di effettuare tutti i movimenti volontari, dall’uso dei muscoli facciali alla deglutizione al muovere le gambe e le braccia.

I pazienti infatti sono via via costretti ad utilizzare supporti per camminare fino all’uso di sedie a rotelle a causa dell’affaticamento e dell’incapacità di muoversi. Studiando come il recettore degli androgeni funziona in condizioni normali e nella malattia, il gruppo di ricerca diretto dalla Prof.ssa Maria Pennuto ha dimostrato che la proteina mutata viene modificata da fattori cellulari, che aggiungono dei gruppi chimici o li tolgono. Tali modifiche avvengono sul recettore mutato in maniera più forte rispetto al recettore normale. Il gruppo di ricerca ha identificato i fattori responsabili di tali modifiche chimiche e quelli che le rimuovono. Se farmacologicamente o geneticamente si riduce l’attività di questi fattori, si assiste ad un miglioramento della funzionalità del recettore, dimostrando quindi la rilevanza di queste scoperte nel contesto della malattia di Kennedy. La ricerca condotta dal gruppo di Padova è stata effettuata in collaborazione con altri laboratori situati in Italia e all’estero.

Scopo dello studio è l’identificazione di nuovi target molecolari e l’ampliamento delle conoscenze nell’ambito delle malattie neurodegenerative.

“Questo studio ci ha permesso di chiarire che il recettore mutato va incontro alle stesse modifiche del recettore normale. Ciò che davvero cambia è l’entità di tali modifiche, che sono più forti nel caso del recettore mutato” Ha sottolineato Maria Pennuto, coordinatrice del progetto di ricerca. “E questo si traduce in un funzionamento non ottimale del recettore che quindi non riesce a compiere le funzioni che normalmente esegue nei neuroni e nelle cellule muscolari. L’identificazione dei fattori responsabili di tali modifiche potrà aiutare al raggiungimento di una migliore comprensione dei processi patologici che avvengono nel paziente, e in futuro porterà alla individuazione di nuovi bersagli terapeutici”.

MARIA PENNUTO

Maria Pennuto si è laureata con lode in Scienze Biologiche nel 1996 presso l’Università “La Sapienza” di Roma. Nel 2000 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in “Biologia cellulare (Cellulare e Molecolare)” (XIII ciclo) presso l’Università degli Studi di Milano. Dal 2001 al 2004, ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Lawrence Wrabetz (San Raffaele, Milano), dove ha investigato i meccanismi molecolari alla base della malattia della mielina periferica Charcot-Marie-Tooth tipo 1B. Nel 2005 si è recata presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (National Institutes of Health, NIH, Bethesda, MD) negli USA, dove ha svolto attività di ricerca come visiting post-dottorato presso il laboratorio del Dr Kenneth Fischbeck, investigando i meccanismi molecolari alla base delle malattie del motoneurone. Nel 2008 ha ottenuto la posizione di Staff Scientist presso il Dipartimento di Neurologia della University of Pennsylvania (UPenn, Philadelphia, PA USA), dove ha continuato la propria attività di ricerca sulle malattie neurodegenerative.

Nel 2009 la Dr Pennuto è rientrata in Italia con una posizione di ricercatore indipendente presso il Dipartimento di “Neuroscience and Brain Technologies” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova. Qui ha diretto l’unità di ricerca sulle basi molecolari delle malattie neuromuscolari degenerative quali SBMA e SLA. Nel 2013 ha vinto il premio alla carriera Dulbecco Telethon (DTI) e ha ottenuto una posizione di Ricercatore di tipo B presso il Centro di Biologia Integrata dell’Università di Trento. Nel 2017 Maria ha ottenuto una posizione di Professore Associato presso l’Università degli Studi di Padova. A partire dal 2018 è vicedirettrice e capo unità presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), Padova.

Testo e immagini dagli Uffici Stampa Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Università degli Studi di Padova sui nuovi passi nella scoperta dei meccanismi di tossicità alla base della malattia di Kennedy.

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Medicina

Nuovi marcatori utili a seguire la leucemia a grandi linfociti granulati di tipo Tγδ

By ScientifiCult 4 Luglio 2022

GRUPPO DI RICERCA ITALIANO SCOPRE NUOVI MARCATORI UTILI A SEGUIRE LA PROGRESSIONE DI MALATTIA DELLA LEUCEMIA A GRANDI LINFOCITI GRANULATI A CELLULE T GAMMA/DELTA

L’articolo dal titolo “Defining TCRγδ lymphoproliferative disorders by combined immunophenotypic and molecular evaluation”, pubblicato su Nature Communications da Antonella Teramo (VIMM e Università degli Studi di Padova) e colleghi mostra nuove caratteristiche utili a identificare più precisamente l’evoluzione e i sottotipi di una rara forma di leucemia

Antonella Teramo marcatori leucemia a grandi linfociti granulati di tipo Tγδ — Antonella Teramo

Un gruppo di ricerca dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e dell’Università degli Studi di Padova, coordinato dal Prof. Renato Zambello dal Prof. Gianpietro Semenzato e dal Dipartimento di Ematologia e Immunologia Clinica diretto dal Prof. Livio Trentin, ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio italiano multicentrico, svolto in collaborazione con la Prof.ssa Stefania Bortoluzzi (Padova), la Prof.ssa Sara Galimberti (Pisa), ed il Prof. Enrico Tiacci (Perugia).

Prima autrice dell’articolo pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications è la Dott.ssa Antonella Teramo (VIMM e Università degli Studi di Padova). I dati appena pubblicati hanno permesso di identificare nuovi marcatori utili alle analisi diagnostiche e a una migliore cura dei pazienti affetti da leucemia a grandi linfociti granulati di tipo Tγδ (Tγδ Large Granular Lymphocyte leukemia, Tγδ LGLL).

La Tγδ LGLL è una forma di leucemia poco studiata per il fatto che si presenta raramente e dunque i casi poco numerosi difficilmente permettono di ottenere risultati statisticamente significativi. Si può manifestare in forma sia asintomatica sia severa, e la diagnosi è complicata dal fatto di poter essere confusa con un linfoma altamente aggressivo con cui la Tγδ LGLL condivide diverse caratteristiche. Le strategie terapeutiche richieste per le due malattie sono tuttavia differenti. Nel corso dello studio i ricercatori hanno applicato tecniche di ultima generazione e si sono avvalsi delle numerose competenze scientifiche offerte dai centri di ricerca coinvolti. In questo modo è stato possibile studiare un’ampia casistica di pazienti affetti da Tγδ LGLL, identificando le caratteristiche biologiche e i tipi di analisi necessari per un corretto inquadramento della patologia e per individuare quando la malattia ha un andamento indolente e quando è invece sintomatica.

“La novità di questo studio riguarda l’aver identificato nuovi marcatori per distinguere con chiarezza i tipi di malattie da cui sono affetti i pazienti, fornendo così ai medici che si ritrovano di fronte a casi di questa leucemia poco conosciuta la strategia da applicare e le caratteristiche cruciali per riconoscerne la variante e le sotto-varianti” commenta la Dott.ssa Teramo, responsabile dello studio.

II Prof. Semenzato, Direttore Scientifico del VIMM sottolinea inoltre: “Lo studio ha portato alla luce interessanti dati che ci permettono di fare un passo in avanti nella comprensione dei meccanismi che portano all’insorgenza di questa malattia, la cui causa iniziale rimane a oggi sconosciuta”.

Lo studio è stato reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, del MIUR – tramite il finanziamento dei Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN) – e della Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES), che ha finanziato un periodo di ricerca della Dott.ssa Antonella Teramo presso il centro di ricerca di Perugia nel corso dello studio stesso.

Link all’articolo: https://www.nature.com/articles/s41467-022-31015-x

Testo e foto dall’Università degli Studi di Padova

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Fisica

Teorie della Fisica applicate alle Neuroscienze

By ScientifiCult 28 Giugno 2022

TEORIE DELLA FISICA APPLICATE ALLE NEUROSCIENZE

Predizione dei deficit neurologici nell’ictus attraverso modelli biofisici computerizzati dell’attività del cervello

I meccanismi fondamentali alla base delle dinamiche dell’attività cerebrale sono ancora in gran parte sconosciuti. La loro conoscenza potrebbe aiutare a comprendere la risposta del cervello a condizioni patologiche, come le lesioni cerebrali (ictus). Nonostante gli sforzi della comunità scientifica, i meccanismi alla base del recupero funzionale e comportamentale dei pazienti colpiti da ictus sono ancora poco conosciuti. Lo studio “Recovery of neural dynamics criticality in personalized whole brain models of stroke“ pubblicato su «Nature Communications», frutto di una collaborazione internazionale tra fisici, neurologi e psicologi, a cura di Rodrigo Rocha, Loren Koçillari, Samir Suweis, Michele De Grazia, Michel Thiebaut De Schotten, Marco Zorzi e Maurizio Corbetta, propone la teoria della criticità cerebrale per spiegare le relazioni fra alterazioni cerebrali e funzione nei pazienti neurologici.

In fisica è noto da tempo che certi sistemi si trovano tra l’ordine e il caos in uno stato così detto “critico”. In un materiale ferromagnetico, per esempio, i dipoli magnetici si allineano con i loro vicini per formare piccoli campi magnetici locali. La disposizione casuale delle loro direzioni impedisce la formazione di campi più grandi. Quando però il materiale viene raffreddato alla temperatura critica, i campi si allineano in domini di dimensioni sempre più grandi. Una volta raffreddato fino a raggiungere una temperatura “critica”, i dipoli si allineano in tutto il materiale formando un campo unico. Le criticità come la transizione di fase ferromagnetica hanno caratteristiche distintive.

Le criticità sono state usate per descrivere molti fenomeni, dai ferromagneti ai terremoti o alla frequenza cardiaca umana ed è stato mostrato che anche il cervello potrebbe operare in prossimità di un punto critico, in cui tutti o buona parte dei neuroni hanno un comportamento collettivo e coordinato, che fornirebbe al sistema delle funzionalità ottimali, legate per esempio all’efficienza nella trasmissione delle informazioni, o alla velocità di risposta a stimoli esterni.

Se la criticità è effettivamente una proprietà fondamentale dei cervelli sani, allora le disfunzioni neurologiche alterano questa configurazione dinamica ottimale. Alcuni studi hanno riportato un’alterazione della criticità durante le crisi epilettiche, il sonno a onde lente, l’anestesia e la malattia di Alzheimer. Tuttavia, un test cruciale di questa ipotesi sarebbe quella di mostrare che alterazioni locali dell’architettura strutturale e funzionale del cervello causano anche una perdita di “criticità’” del sistema. Inoltre, se le alterazioni miglioreranno nel tempo, per esempio per una attività di fisioterapia, allora dovremmo osservare parallelamente il recupero della criticità. Un’altra previsione è che se la criticità è essenziale per il comportamento, allora la sua alterazione dopo una lesione focale deve essere correlata alla disfunzione comportamentale e al recupero della funzione. Infine, i cambiamenti nella criticità dovrebbero anche essere correlati ai meccanismi di plasticità che sono alla base del recupero.

“L’obiettivo del presente lavoro è stato quello di affrontare queste importanti domande attraverso un approccio interdisciplinare che combina neuroimmagini, neuroscienze computazionali, fisica statistica e metodi di scienza dei dati“, spiega Rodrigo Rocha (Dipartimento di Fisica dell’Università Federale di Santa Catarina, Florianópolis, Brasile). “Abbiamo esaminato come le lesioni cerebrali modifichino la criticità utilizzando un nuovo approccio personalizzato di modellizzazione dell’intero cervello. La teoria modellizza le dinamiche cerebrali individuali (cioè di un singolo paziente) sulla base di reti di connettività anatomica del cervello reali. Abbiamo studiato longitudinalmente una coorte di partecipanti sani e colpiti da ictus misurando sia la loro connettività anatomica che l’attività funzionale del cervello (attraverso la risonanza magnetica funzionale, nota come fMRI). Per questi individui, infine, avevamo anche a disposizioni i risultati di test comportamentali. Abbiamo trovato – continua Rocha – che i pazienti colpiti da ictus presentano, a distanza da tre mesi dall’ictus, livelli ridotti di attività neurale, della sua variabilità, e della forza delle connessioni funzionali. Tutti questi fattori contribuiscono a una perdita complessiva di criticità che però migliora nel tempo con il recupero del paziente. Dimostriamo inoltre che i cambiamenti nella criticità predicono il grado di recupero comportamentale e dipendono in modo rilevante da specifiche connessioni della sostanza bianca. In sintesi, il nostro lavoro descrive un importante progresso nella comprensione dell’alterazione delle dinamiche cerebrali e delle relazioni cervello-comportamento nei pazienti neurologici“.

“Questi risultati dimostrano che modelli dinamici al computer sull’intero cervello possono essere utilizzati per tracciare e prevedere il recupero dell’ictus a livello di singolo paziente; questo apre la possibilità di utilizzare questi metodo per misurare l’effetto di terapie quali la riabilitazione o la stimolazione non-invasiva” conclude Maurizio Corbetta, Direttore del Padova Neuroscience Center (PNC) dell’Università di Padova e della Clinica Neurologica Azienda Ospedale Università Padova, e ricercatore del Venetian Institute of Molecular Medicine (VIMM).

Maurizio Corbetta fisica neuroscienze — Maurizio Corbetta

Questa ricerca è stata finanziata dal Research, Innovation and Dissemination Center per Neuromathematics (FAPESP) and the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq), Brasil; European Research Council (ERC) H2020 (grant# 818521); Italian Ministry of Health (Grant# RF-2013-02359306); M.C. by the Italian Ministry of Research Departments of Excellence (2017-2022), CARIPARO foundation (Grant #55403), Italian Ministry of Health (Grant# RF-2018-12366899; RF-2019-12369300), H2020-SC5-2019-2 (Grant # 869505); H2020-SC5-2019-2 (Grant # 869505).

Link alla ricerca: https://www.nature.com/articles/s41467-022-30892-6

Titolo: “Recovery of neural dynamics criticality in personalized whole brain models of stroke” – «Nature Communications» 2022

Autori: Rodrigo P. Rocha, Loren Koçillari, Samir Suweis, Michele De Filippo De Grazia, Michel Thiebaut de Schotten, Marco Zorzi & Maurizio Corbetta

Teorie della Fisica applicate alle Neuroscienze. Foto di Gerd Altmann

Testo e foto dall’Università degli Studi di Padova sul nuovo studio che applica teorie della Fisica alle Neuroscienze.

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Medicina

L’autofagia mitocondriale nuovo target molecolare per contrastare resistenza ai farmaci platinanti

By ScientifiCult 29 Aprile 2022

L’AUTOFAGIA MITOCONDRIALE È UN NUOVO TARGET MOLECOLARE PER CONTRASTARE IL FENOMENO DELLA RESISTENZA AI FARMACI PLATINANTI

Team di ricercatori dell’Università di Padova e dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), coordinato dalla Prof.ssa Monica Montopoli e dalla Dott.ssa Marta Giacomello, ha dimostrato come la Mitofagia sia un processo chiave nel fenomeno della resistenza ai farmaci platinanti.

Monica Montopoli autofagia mitocondriale resistenza farmaci platinanti — Monica Montopoli

La ricerca “Cisplatin resistance can be curtailed by blunting BNIP3-mediated mithocondrial autophagy”, condotta dalla Dott.ssa Caterina Vianello e pubblicata sulla rivista “Cell, Death and Disease” riporta i risultati degli studi sul processo cellulare di degradazione autofagica selettiva dei mitocondri.

“Il cisplatino e i suoi derivati sono agenti chemioterapici utilizzati in prima linea nel trattamento di diversi tumori soldi, tra cui carcinomi ovarici e sarcomi – spiega la Prof.ssa Montopoli – Tuttavia, la resistenza a questi farmaci spesso ne impedisce l’efficacia terapeutica: comprendere i meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno è quindi fondamentale per la ricerca sul cancro”.

Il team internazionale di ricercatori ha osservato in particolare che nell’osteosarcoma e nel carcinoma ovarico con fenotipo resistente, i livelli di mitofagia sono aumentati, causando cambiamenti anche nella morfologia mitocondriale e nella sua comunicazione con il reticolo endoplasmatico. Questi cambiamenti sono dovuti in particolare al recettore mitofagico BNIP3, particolarmente espresso nei diversi modelli sperimentali analizzati e incluso in dati clinici di pazienti affetti da cancro ovarico resistente ai trattamenti platinanti.

Alla luce di questa scoperta, i ricercatori hanno messo a punto un approccio farmacologico basato sull’utilizzo di due nuovi inibitori della proteina VSP34 che bloccano la formazione di autofagosomi, in combinazione con il cisplatino. Tale trattamento combinatorio si è dimostrato efficace nel sensibilizzare le cellule resistenti al chemioterapico, ponendo così le basi per lo sviluppo di una nuova strategia terapeutica atta a contrastare la resistenza al cisplatino nel carcinoma ovarico e nell’osteosarcoma.

“Grazie alla scoperta di questa correlazione tra mitofagia (ed in particolare BNIP3), e resistenza al cisplatino– conclude la Prof.ssa Montopoli– il nostro lavoro potrà fornire un possibile biomarcatore per individuare la resistenza al chemioterapico e dare avvio allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per contrastare la resistenza al cisplatino”.

Link all’articolo: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04741-9

Monica Montopoli è Associate Investigator presso la Fondazione per la Ricerca Biomedica Avanzata Onlus – VIMM e Professore Associato in Farmacologia presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco (Facoltà di Medicina) dell’Università di Padova. Direttrice di 2 corsi di alta formazione e docente di master di primo e secondo livello.

La sua attività di ricerca, finanziata da istituzioni pubbliche e aziende private, è documentata da più di 65 articoli peer-reviewed, oltre 100 partecipazioni a convegni nazionali ed internazionali. È tra i fondatori di Metabolism Meets Function (MMF) group, nato grazie alla collaborazione con altre due università. Il gruppo organizza congressi con Top scientist nel campo del metabolismo tumorale.

Testi e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova sul nuovo studio che individua l’autofagia mitocondriale come nuovo target molecolare per contrastare la resistenza ai farmaci platinanti.

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Medicina

Un bersaglio molecolare per contrastare la cachessia tumorale

By ScientifiCult 24 Febbraio 2022

DA UNA RICERCA SVOLTA IN COLLABORAZIONE TRA VIMM E UNIVERSITÀ DI PADOVA UN POSSIBILE BERSAGLIO MOLECOLARE PER CONTRASTARE LA CACHESSIA TUMORALE

Il gruppo di ricerca guidato da Bert Blaauw ha mostrato che l’attivazione della via di comunicazione cellulare Akt-mTOR può aiutare a recuperare la perdita di massa e forza muscolari dovuta alla cachessia.

Bert Blaauw bersaglio molecolare cachessia tumorale — Bert Blaauw, Principal Investigator presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Professore Associato dell’Università di Padova, alla guida del gruppo di ricerca per lo studio pubblicato ul *Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle*, che individua un possibile bersaglio molecolare per contrastare la cachessia tumorale – PI Vimm PRESS

Chiarire i meccanismi molecolari del deperimento muscolare associato a cachessia, una sorta di “esaurimento” del muscolo e del tessuto adiposo al quale vanno incontro molti pazienti con cancro, e individuare possibili meccanismi di contrasto di questo fenomeno. Sono alcuni degli obiettivi del gruppo di ricerca guidato da Bert Blaauw, Principal Investigator presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Professore Associato dell’Università di Padova.

I risultati dello studio, pubblicati recentemente sul Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, hanno mostrato un possibile bersaglio molecolare sul quale lavorare per aiutare i pazienti colpiti da cachessia tumorale a recuperare massa e forza muscolari.

Nel progetto, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, i ricercatori sono partiti dallo studio di una via di comunicazione cellulare, chiamata via Akt-mTOR e già nota per il suo ruolo nel mantenimento dell’equilibrio funzionale del muscolo.

“Si tratta di una via che, quando è attiva, promuove la crescita delle fibre muscolari. Allo stesso tempo, però, è noto che questa via è attiva anche in vari tumori. Per questo motivo alcune componenti di tale via sono il bersaglio di numerosi farmaci antitumorali, che hanno tuttavia come effetto collaterale un aumento del deperimento muscolare”, ha spiegato Bert Blaauw. “Obiettivo della nostra ricerca è capire meglio che cosa succede alla via Akt-mTOR nel muscolo scheletrico in una situazione di cachessia tumorale, sia quando la si inibisce, sia quando la si riattiva”.

Nei soggetti con tumore che mostrano deperimento muscolare, i ricercatori hanno osservato che la via Akt-m TOR è meno attiva del normale. Inoltre, in esperimenti con animali di laboratorio, hanno dimostrato che la riattivazione della via tramite modifiche genetiche ha portato a un recupero quasi completo non solo della massa muscolare, ma anche della forza. Il recupero ha anche riguardato una serie di caratteristiche molecolari che si erano alterate nel corso del deperimento.

L’attenzione dei ricercatori si è inoltre concentrata sulle modalità per attivare la via Akt-mTOR. Tra queste vi è l’esercizio fisico, anche se resta da capire quali tipi di esercizi siano più efficaci a questo scopo e per quanto tempo debbano essere praticati per ottenere un risultato.

“Avere questa informazione permetterebbe di costruire piani mirati di attività fisica per i pazienti colpiti da cachessia, in modo che debbano fare solo quanto è strettamente necessario per avere un beneficio muscolare” sottolinea Blaauw. Un’altra opzione potrebbe essere farmacologica: “Ci sono gruppi di ricerca nel mondo che stanno lavorando a tecniche per veicolare farmaci in maniera precisa per un determinato tessuto. In futuro queste tecniche potrebbero, per esempio, permettere l’attivazione di Akt-mTOR solo nel muscolo scheletrico durante la cachessia tumorale” conclude Blaauw.

Titolo dell’articolo: Activation of Akt–mTORC1 signalling reverts cancer-dependent muscle wasting, 2021

Autori: Geremia A, Sartori R, Baraldo M, Nogara L, Balmaceda V, Dumitras GA, Ciciliot S, Scalabrin M, Nolte H, Blaauw B.

Link alla ricerca: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.12854

BERT BLAAUW

Bert Blaauw ha avviato il suo laboratorio indipendente nel 2012, dopo aver ottenuto la posizione di Assistente Professore presso l’Università di Padova e di Principal Investigator presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM).

Blaauw ha pubblicato numerosi articoli di ricerca peer-reviewed, ha collaborato come autore senior ad articoli di membri del suo team di ricerca come primi autori e ha contribuito ad oltre 80 articoli di ricerca sulla fisiologia muscolare, il signaling e la conoscenza del muscolo scheletrico.

Negli ultimi 10 anni, il team del prof. Blaauw ha avuto parecchi riconoscimenti a livello internazionale per gli studi sulla determinazione della funzione muscolare adulta a vari livelli (in vivo, ex vivo, in vitro), prestando particolare attenzione alla via di segnalazione Akt-mTORC1.

In particolare, è stato dimostrato come l’attivazione del percorso Akt-mTORC1 nel muscolo scheletrico si verifica in tutti i modelli di crescita muscolare (Frontier in Physiology, 2017), e che la sua attivazione è sufficiente per aumentare la massa e la funzione muscolare (FASEB J, 2009).

È stato inoltre dimostrato che questo percorso del muscolo scheletrico è fondamentale per il mantenimento della giunzione neuromuscolare durante l’omeostasi muscolare (JSCM 2019).

Bert Blaauw ha anche contribuito come autore senior a studi volti ad aumentare la comprensione del ruolo dell’attività muscolare e di come questo influisca sui muscoli sani (Mol Metabolism 2015, Acta Physiologica 2020) e su quelli malati (Redox Biology 2019, JSCM 2021).

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova

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Medicina

Alla base del COVID-19 grave, un difetto delle cellule staminali

By ScientifiCult 24 Gennaio 2022

ALLA BASE DEL COVID-19 GRAVE UN DIFETTO DELLE CELLULE STAMINALI

Pubblicato su «Diabetes» lo studio effettuato dal Dipartimento di Medicina dell’Università di Padova e coordinato dal prof. Gian Paolo Fadini che dimostra un difetto di cellule staminali circolanti nei pazienti ricoverati per COVID-19 che hanno sviluppato un decorso sfavorevole della malattia. L’iperglicemia durante COVID-19 rappresenta una delle cause di riduzione delle cellule staminali circolanti.

Gian Paolo Fadini COVID-19 grave cellule staminali — Gian Paolo Fadini, coordinatore dello studio pubblicato su Diabetes, che indaga la relazione tra cellule staminali e COVID-19 grave

Fin dall’inizio della pandemia, è emersa una stretta relazione tra diabete mellito e forme severe di COVID-19. Nel 2020 uno studio coordinato dal prof. Gian Paolo Fadini del Dipartimento di Medicina dell’Università di Padova aveva dimostrato che i pazienti affetti da diabete presentavano una probabilità raddoppiata di trasferimento in terapia intensiva o decesso. Come in altre ricerche simili in tutto il mondo, era stato osservato un rischio elevato di andamento sfavorevole anche per i pazienti ricoverati per COVID-19 con elevati valori di glicemia in assenza di diabete.

A far luce su questo tema, un nuovo studio, pubblicato su «Diabetes», la prestigiosa rivista ufficiale della Società Americana di Diabetologia e condotto dai docenti del Dipartimento di Medicina dell’Università, coordinati da Gian Paolo Fadini, Professore Associato di Endocrinologia e Principal Investigator dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare.

Lo studio dimostra che i pazienti ricoverati per COVID-19 presentano un livello molto basso di cellule staminali nel sangue rispetto a soggetti senza infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, tra i pazienti con COVID-19 coloro che presentavano livelli più bassi di cellule staminali avevano una probabilità aumentata più di 3 volte di ricovero in terapia intensiva o morte.

Un’altra novità principale dello studio consiste nel dimostrare una strettissima associazione tra iperglicemia al momento del ricovero, difetto di cellule staminali, ed andamento sfavorevole di COVID-19.

«I nostri precedenti studi sui pazienti diabetici – spiega il prof. Gian Paolo Fadini – ci hanno insegnato che le alte concentrazioni di glucosio riducono il livello di cellule staminali ematopoietiche circolanti. Il rilascio di queste cellule nel sangue – continua il professore – è necessario all’organismo per mantenere un’adeguata capacità dei tessuti di ripararsi e di rispondere agli insulti».

«Ora abbiamo osservato che anche nei pazienti senza una storia di diabete, lo stato iper-infiammatorio durante COVID-19 può causare iperglicemia e che questo rialzo glicemico riduce le cellule staminali – sottolinea Benedetta Bonora, ricercatrice del Dipartimento di Medicina dell’Università e prima autrice dello studio –. A sua volta, il difetto di cellule staminali conduce ad un peggioramento del decorso clinico della malattia e spiega perché i pazienti con iperglicemia al momento dell’ingresso in ospedale rischiano di soccombere al COVID-19».

Il lavoro emerge da una collaborazione congiunta con l’Unità di Malattie Infettive, diretta dalla dottoressa Annamaria Cattelan, dove i pazienti sono stati ricoverati, e della Medicina di Laboratorio, diretta dalla prof.ssa Daniela Basso. Come spiega proprio la prof.ssa Basso:

«Raramente osserviamo livelli così bassi di cellule staminali circolanti in individui senza malattie del sangue – conferma Daniela Basso –. Si tratta molto probabilmente di una delle conseguenze dell’abnorme immuno-attivazione indotta dal virus, ma non possiamo escludere che il virus infetti le cellule staminali e le uccida».

«Nelle nostre precedenti ricerche – puntualizza Gian Paolo Fadini – abbiamo scoperto che uno dei meccanismi con cui l’iperglicemia riduce le cellule staminali passa attraverso una molecola chiamata Oncostatina M che stimola la produzione di cellule infiammatorie e trattiene le cellule staminali nel midollo, creando un circolo vizioso. Ora intendiamo verificare se Oncostatin M può essere un target terapeutico per la cura dei pazienti con COVID-19».

«L’iperglicemia all’ingresso in ospedale era presente in quasi la metà dei pazienti ricoverati per COVID-19 – conclude il prof. Angelo Avogaro, direttore della Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova, facendo comprendere l’enorme rilevanza di questo problema nell’attuale fase pandemica –. Ampliando le conoscenze sulle interazioni tra iperglicemia, cellule staminali e COVID-19 questo studio aiuta a identificare un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per spegnere l’eccessiva risposta immuno-infiammatoria che conduce i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 a sviluppare complicanze gravi ed a soccombere al virus».

Link alla ricerca:

https://diabetesjournals.org/diabetes/article/doi/10.2337/db21-0965/140945/Hyperglycemia-Reduced-Hematopoietic-Stem-Cells-and

Titolo: “Hyperglycemia, reduced hematopoietic stem cells, and outcome of COVID-19” – «Diabetes» – 2022

Autori: Benedetta Maria Bonora, Paola Fogar, Jenny Zuin, Daniele Falaguasta, Roberta Cappellari, Annamaria Cattelan, Serena Marinello, Anna Ferrari, Angelo Avogaro, Mario Plebani, Daniela Basso, Gian Paolo Fadini.

Gian Paolo Fadini

Gian Paolo Fadini è Professore Associato di Endocrinologia presso l’Università degli Studi di Padova e Dirigente Medico presso la Divisione di Malattie del Metabolismo dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova. È anche Principal investigator del Laboratorio di Diabetologia Sperimentale presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (http://www.vimm.it/scientific-board/gian-paolo-fadini/), una struttura scientifica traslazionale e di base.

L’attività didattica del Prof. Fadini è rivolta agli studenti del Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia e del Corso di Specialità in Endocrinologia e Metabolismo, mentre le attività di ricerca sono dedicate allo studio delle complicanze croniche del diabete, delle cellule staminali nel diabete, dell’angiogenesi, dell’aterosclerosi, della calcificazione e rigenerazione vascolare, della guarigione delle ulcere, delle sindrome metabolica e insulino-resistenza, dello stress ossidativo, delle complicanze diabetiche acute, e dei meccanismi genetiche di longevità delle malattie metaboliche.

Con una serie di studi clinici traslazionali sulle cellule progenitrici endoteliali, l’attività di ricerca del Prof. Fadini ha contribuito alla comprensione di come il diabete induca danno vascolare e comprometta la riparazione endoteliale. Come evoluzione di questo campo di studi, il Prof. Fadini è passato a considerare il midollo osseo, che regola le cellule staminali vascolari e la rigenerazione, come bersaglio delle complicanze diabetiche. In ambito clinico, il Prof. Fadini ha condotto studi utilizzando dati clinici accumulati routinari sugli esiti cardiovascolari e sull’efficacia nel mondo reale dei farmaci ipoglicemizzanti, inclusa la serie di studi osservazionali nazionali DARWIN.

Al Professor Gian Paolo Fadini è stato assegnato il premio Minkowski, il riconoscimento europeo più prestigioso nel campo delle ricerche sul diabete, per le sue ricerche sul ruolo delle alterazioni delle cellule staminali nelle complicanze vascolari del diabete.

Il Prof. Fadini è Associate Editor per Atherosclerosis, Journal of Endocrinological Investigation e Nutrition Metabolism & Cardiovascular Disease, è membro del board di European Heart Journal, Diabetes Obesity & Metabolism e Cardiovascular Diabetology edex membro del consiglio di Diabetes e Clinical Science e revisore (tra gli altri) per: Lancet Diabetes & Endocrinology, Circulation, Circulation Research, J Am Coll Cardiol, ATVB, Stem Cells, Stroke, Diabetologia, Diabetes Care. Ha pubblicato più di 300 articoli su riviste peer-review, con un H-index di 54.

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova, sullo studio pubblicato su Diabetes, che indaga la relazione tra cellule staminali e COVID-19 grave.

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