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Università dell’Insubria

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DALLO STUDIO DEI G-QUADRUPLEX INDICAZIONI UTILI PER PROGETTARE NUOVI FARMACI ONCOTERAPICI

I ricercatori delle Università Milano-Bicocca, Insubria e Padova in collaborazione con il Cnr-Ifn hanno analizzato come si evolvono le strutture secondarie del DNA presenti in alcuni promotori di protooncogeni. Gli studi pubblicati su Nucleic Acids Research.

G-quadruplex farmaci
Dallo studio dei G-quadruplex indicazioni utili per progettare nuovi farmaci oncoterapici. Foto PublicDomainPictures 

Osservare da vicino il comportamento dei G-quadruplex, strutture secondarie del Dna, per contribuire alla messa a punto di farmaci oncoterapici di nuova generazione. I risultati degli studi condotti in collaborazione dai ricercatori delle Università dell’Insubria, di Milano-Bicocca e di Padova, con il coinvolgimento dell’Istituto di Fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn), sono confluiti in due lavori pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research (DOI: 10.1093/nar/gkab079 – 10.1093/nar/gkab674).

Quando pensiamo al Dna, la struttura che subito ci affiora alla mente è la doppia elica. Da anni, tuttavia, è noto come il Dna possa assumere localmente strutture non canoniche. Un aspetto particolarmente rilevante è che questi sistemi rappresentano degli interessanti punti di intervento terapeutico per trattare molte patologie tra cui tumori, malattie neurodegenerative, infezioni, e così via. Per la loro particolare importanza funzionale, le strutture secondarie non canoniche denominate G-quartets (G4s) occupano un posto di rilievo in questo contesto. Finora la ricerca di nuovi farmaci indirizzati verso questi bersagli non ha prodotto i risultati sperati e questo deriva in larga parte dal fatto che la struttura del Dna varia sensibilmente nel tempo e nello spazio.

I ricercatori hanno analizzato le proprietà conformazionali e nanomeccaniche dei G4s presenti nel promotore di un particolare protooncogene responsabile di diverse forme tumorali, abbinando tecniche di ensemble a misure di singola molecola per capire come queste strutture evolvono nel tempo, come la loro evoluzione è influenzata dalla matrice di Dna a doppia elica che le circonda e come interagiscono quando si formano una vicina all’altra. Inoltre, è stato osservato come la presenza di sequenze in grado di formare G4s in un tratto di Dna favorisca la denaturazione nanomeccanica della doppia elica in questo tratto, quindi l’inizio dell’espressione genica. Poiché le proteine deputate alla trascrizione del Dna, evento che dà inizio alla sintesi proteica, funzionano esercitando forze e torsioni sui promotori al fine di indurne la denaturazione locale, le informazioni raccolte costituiscono una “fotografia” ad alta risoluzione del bersaglio di elezione. Infine, è stato possibile seguire come si ripiegano queste sequenze e con quale velocità. Queste informazioni aiuteranno a progettare farmaci di nuova generazione che siano in grado di controllare la produzione di oncoproteine in pazienti neoplastici.

«Si tratta di una collaborazione fra soggetti lontani geograficamente, ma coinvolti in una sorta di laboratorio delocalizzato, che sono in grado di realizzare strumentazioni innovative non commerciali e di applicarle alla caratterizzazione di campioni biologici progettati ad hoc. Tutto questo è possibile, grazie anche al supporto delle nostre Istituzioni Universitarie che permettono e facilitano questo networking» dichiara il dottor Luca Nardo del Dipartimento di Scienza e alta tecnologia dell’Università dell’Insubria.

«La ricerca è stata condotta in modo interdisciplinare, con il coinvolgimento paritetico di Biofisici e Chimici Farmaceutici. Infatti, soltanto attraverso una stretta collaborazione tra ricercatori appartenenti a comunità scientifiche che tradizionalmente interagiscono solo marginalmente, disposti a compartecipare competenze complementari, è possibile dare risposte a domande che apparentemente sembrano insolubili. In particolare è stato necessario realizzare misure di singola molecola su filamenti di Dna studiati letteralmente uno per uno, al fine di caratterizzare aspetti che vengono generalmente nascosti da misure di insieme» afferma il professor Francesco Mantegazza, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano-Bicocca».

«Il contributo fondamentale dei nostri risultati è quello di aver sottolineato in modo forte alla comunità scientifica come sia necessario capire l’evoluzione nel tempo e nello spazio dei bersagli che vogliamo colpire per intervenire in modo efficace e mirato. Il nostro network, coinvolgendo scienziati con visioni apparentemente diverse, ci ha consentito di rispondere a questa necessità mettendo a punto approcci innovativi e versatili che potranno quindi ora essere utilizzati a più ampio respiro» è quanto riassume la professoressa Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova.

«In qualità di responsabile del Laboratorio di Fotofisica e Biomolecole a Como, compartecipato da Cnr e Insubria, sono estremamente soddisfatta degli importanti risultati ottenuti negli ultimi anni e di questo in particolare. Ringrazio tutti i giovani ricercatori che nel tempo si sono alternati in laboratorio, senza la cui dedizione e competenza la ricerca sarebbe stata impossibile», conclude la professoressa Maria Bondani del Cnr-Ifn.

 

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

I risultati dello studio su Neurochemistry International

POLVERI SOTTILI E SCLEROSI MULTIPLA: DIMOSTRATO L’EFFETTO SU NEUROINFIAMMAZIONE E RIPARAZIONE DELLA MIELINA

I ricercatori del NICO – Università di Torino hanno dimostrato per la prima volta gli effetti negativi dell’esposizione al PM sulle capacità rigenerative del tessuto nervoso

polveri sottili sclerosi multipla mielina
Foto di JuergenPM

Secondo l’OMS causa la morte prematura di circa 4 milioni di persone nel mondo ogni anno. Ma l’esposizione cronica ad alti livelli di polveri sottili – il famoso PM (particulate matter) – è anche associata a una prevalenza della Sclerosi Multipla in alcune popolazioni. In particolare nei grandi centri urbani, dove i picchi di PM precedono sistematicamente i ricoveri ospedalieri dovuti all’esordio o alla recidiva di patologie croniche autoimmuni, tra cui la Sclerosi Multipla, come dimostrano numerosi studi epidemiologici. A oggi restano tuttavia da chiarire i meccanismi con cui l’esposizione al PM eserciti un effetto sul sistema nervoso centrale.

Grazie a un progetto pilota finanziato da AISM e la sua Fondazione FISM – Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, le ricercatrici del NICO – Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi dell’Università di Torino hanno chiarito per la prima volta che l’esposizione al PM ha effetti negativi sulle capacità rigenerative del tessuto nervoso, e in particolare della mielina, il rivestimento degli assoni che – se danneggiato, come avviene nella SM – compromette la trasmissione delle informazioni fra i neuroni.

 

Lo studio è nato grazie alla collaborazione tra i ricercatori del NICO Enrica Boda, Roberta Parolisi, Annalisa Buffo (Gruppo Fisiopatologia delle Cellule Staminali Cerebrali), Francesca Montarolo e Antonio Bertolotto (Gruppo Neurobiologia Clinica – CRESM, Centro di Riferimento Regionale SM dell’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano, TO) con il gruppo di ricerca di Valentina Bollati dell’Università di Milano e Andrea Cattaneo dell’Università dell’Insubria.

I risultati della ricerca – pubblicati sulla rivista Neurochemistry International – dimostrano in un modello animale che l’esposizione al PM2.5 ostacola la riparazione della mielina, inibisce il differenziamento degli oligodendrociti e promuove l’attivazione degli astrociti e della microglia, cellule che di norma svolgono funzioni di sostegno per i neuroni ma che – quando attivate dal sistema immunitario come accade nella Sclerosi Multipla – contribuiscono alla neuroinfiammazione.

Nelle prime fasi di malattia, la mielina può comunque essere riparata da cellule gliali presenti nel tessuto nervoso, chiamate oligodendrociti, il che contribuisce alla remissione – purtroppo spesso solo temporanea – dei sintomi. Le ricerche in corso nei nostri laboratori sono importanti perché permettono di capire quali fattori possono ostacolarne la riparazione – sottolinea la prof.ssa Enrica Boda del NICO, Università di Torino –  aggiungendo un tassello nella comprensione dei meccanismi di neurotossicità del PM. I nostri studi – continua – ora si focalizzano nell’identificare i meccanismi cellulari e molecolari che mediano il trasferimento del ‘danno’ dovuto all’inalazione del PM2.5 dai polmoni al sistema nervoso centraleRiconoscere fattori di rischio ambientali modificabili – come l’inquinamento dell’aria – e i meccanismi che mediano le loro azioni può fornire informazioni importanti per prevenire le recidive della Sclerosi Multipla agendo su politiche ambientali, stile di vita e possibilmente, progettazione di nuovi strumenti di prevenzione e interventi terapeutici”.

 

Neurochemistry International, maggio 2021

Exposure to fine particulatematter (PM2.5) hampers myelin repair in a mouse model of white matter demyelination.
Parolisi R, Montarolo F, Pini A, Rovelli S, Cattaneo A, Bertolotto A, Buffo A, Bollati V, Boda E

Testo e immagini dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino

Il segnale UV e ottico che sfida i modelli delle pulsar

Osservati, per la prima volta da una pulsar al millisecondo in fase “esplosiva”, lampi in banda ottica e ultravioletta oltre alle pulsazioni nei raggi X tipiche di questi corpi celesti. La scoperta, guidata da ricercatrici e ricercatori dell’Istituto Nazionale di Astrofisica e basata anche su osservazioni effettuate con il Telescopio Nazionale Galileo, mette alla prova i modelli teorici che descrivono il comportamento delle pulsar in sistemi binari

Illustrazione di una pulsar in un sistema binario. Crediti: ESA

Si chiama SAX J1808.4-3658 ed è una pulsar, ovvero una stella di neutroni – quel che resta di stelle più massicce del Sole – che emette radiazione attraverso due coni di luce e ruota molto rapidamente, facendo sì che l’emissione appaia pulsante, come quella un faro. Ma non finisce qui. È una pulsar “al millisecondo”, cioè ruota ancora più veloce della maggior parte delle pulsar, completando ben 401 giri su sé stessa in un solo secondo, e per di più si trova in un sistema binario, orbitando insieme a un’altra stella alla quale sottrae regolarmente materia. Ma è anche un oggetto celeste decisamente incostante. Alterna infatti fasi di “quiescenza” a periodi più attivi o “esplosivi” ogni 3–4 anni: l’esplosione più recente, la nona dalla sua scoperta nel 1996, è stata registrata tra agosto e settembre 2019.

Durante la fase esplosiva, la luminosità di SAX J1808.4-3658 – ad oggi si conoscono una ventina di sistemi simili ad essa – aumenta significativamente sia in banda ottica e ultravioletta (UV) che nei raggi X, e inizia l’accrescimento: l’altra stella trasferisce materia e momento angolare alla pulsar attraverso un disco che si estende fino a pochi chilometri dalla sua superficie. Questo processo accelera la rotazione della pulsar e convoglia la materia in accrescimento sui suoi poli, dando origine a un segnale pulsato nei raggi X.

“Quando è stato annunciato l’inizio della nuova esplosione di SAX J1808.4-3658, ad agosto 2019, ci siamo chiesti se, oltre alle pulsazioni in banda X, il sistema potesse mostrare anche pulsazioni in banda ottica e ultravioletta”, spiega Arianna Miraval Zanon, dottoranda presso l’Università dell’Insubria e associata all’INAF di Milano, co-prima autrice insieme a Filippo Ambrosino, ricercatore all’INAF di Roma, dell’articolo pubblicato oggi sulla rivista Nature Astronomy. E la curiosità è stata premiata. “Per la prima volta abbiamo osservato nello stesso sistema, durante la fase esplosiva, pulsazioni con lo stesso periodo di rotazione della pulsar in tre bande diverse: X, UV e ottica”, aggiunge Ambrosino.

Fino ad allora, non erano mai state osservate pulsazioni in banda UV da pulsar in sistemi binari. In banda ottica, invece, le pulsazioni erano state viste soltanto in 5 pulsar isolate e in un solo sistema binario, PSR J1023+0038, quest’ultimo in un lavoro firmato dallo stesso Ambrosino e diversi co-autori del nuovo studio; si tratta però di un sistema diverso, che si trova in una fase intermedia, e che quindi somiglia a SAX J1808.4-3658 solo in parte.

UV ottico pulsar SAX J1808.4-3658
Lo strumento SiFAP2 installato al Telescopio Nazionale Galileo. Crediti: A. Ghedina

Lo studio si basa su osservazioni in banda UV effettuate con il telescopio spaziale Hubble e in banda ottica con il Telescopio Nazionale Galileo (TNG) dell’INAF a La Palma (Isole Canarie), equipaggiato con il fotometro ottico ad altissima risoluzione temporale e accuratezza assoluta SiFAP2, cruciale per la scoperta delle pulsazioni ottiche da questo sistema. Il primo prototipo dello strumento, SiFAP, era stato ideato e sviluppato da Franco Meddi insieme a Filippo Ambrosino, con l’ausilio di Paolo Cretaro al Dipartimento di Fisica della Sapienza Università di Roma, e già nel 2017 aveva permesso di rivelare le pulsazioni ottiche dall’altra pulsar menzionata, PSR J1023+0038. Grazie a successive collaborazioni con INAF, con lo stesso TNG e con l’Università di Catania (in particolare con Francesco Leone), lo strumento è stato migliorato prendendo il nome di SiFAP2, una nuova versione che consentirà di effettuare anche studi polarimetrici grazie ad un nuovo sistema di cubi polarizzatori.

Ma le nuove osservazioni pongono un dilemma: la luminosità delle pulsazioni misurate in banda ottica e UV è troppo elevata per essere spiegata, usando i modelli teorici esistenti, dall’accrescimento di materia sulla pulsar. “Il segnale ottico e UV pulsato potrebbe quindi essere prodotto nella magnetosfera della pulsar, o poco lontano da essa, ed essere alimentato dalla rotazione del dipolo magnetico della pulsar”, dice Miraval Zanon. “Se così fosse, potrebbero convivere o alternarsi molto rapidamente due meccanismi fisici diversi: da una parte l’accrescimento produrrebbe gli impulsi in banda X; dall’altra la pulsar, alimentata dalla sua stessa rotazione, riuscirebbe a generare impulsi in banda ottica e UV. Questo scenario sfida gli attuali modelli teorici secondo cui un meccanismo esclude l’altro”.

Un altro aspetto interessante sollevato dal nuovo studio è uno sfasamento significativo – pari a poco più di mezzo periodo di rotazione – osservato tra la pulsazione X e quella ottica. “Questo ha dato adito a diverse interpretazioni”, sottolinea Ambrosino, “la più suggestiva delle quali è senza dubbio la possibilità che l’emissione X pulsata provenga da uno dei due poli magnetici della pulsar, mentre la pulsazione ottica sia generata nel polo opposto. Questa è solo un’ipotesi, non possiamo dire nulla di veramente definitivo prima di avere una statistica più ampia sull’emissione ottica di queste sorgenti”.

In futuro, il gruppo ha in programma nuove osservazioni di questo sistema durante la fase quiescente con lo strumento SiFAP2, per indagare l’eventuale presenza di pulsazioni ottiche una volta diminuita la luminosità: questo aiuterà a comprendere meglio il meccanismo che le genera durante la fase esplosiva. Un piano sul più lungo termine, già approvato, prevede lo studio della prossima sorgente, tra le venti simili a questa, che entrerà in fase esplosiva, effettuando osservazioni simultanee nei raggi X con l’osservatorio dell’ESA XMM-Newton, in UV con Hubble e in ottico con il TNG.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Astronomy nell’articolo Optical and ultraviolet pulsed emission from an accreting millisecond pulsar di F. Ambrosino, A. Miraval Zanon, A. Papitto, F. Coti Zelati, S. Campana, P. D’Avanzo, L. Stella, T. Di Salvo, L. Burderi, P. Casella, A. Sanna, D. de Martino, M. Cadelano, A. Ghedina, F. Leone, F. Meddi, P. Cretaro, M. C. Baglio, E. Poretti, R. P. Mignani, D. F. Torres, G. L. Israel, M. Cecconi, D. M. Russell, M. D. Gonzalez Gomez, A. L. Riverol Rodriguez, H. Perez Ventura, M. Hernandez Diaz, J. J. San Juan, D. M. Bramich, F. Lewis

https://doi.org/10.1038/s41550-021-01308-0

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma