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Ricerca sull’atrofia muscolare in pazienti tumorali terminali, coordinata dal professor Guglielmo Sorci, è stata finanziata dalla Fondazione AIRC 

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Il gruppo di ricerca del professor Guglielmo Sorci

La Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ha finanziato, per un totale di 408.000 euro in 5 anni, il progetto “Preclinical targeting of RAGE (receptor for advanced glycation end-products) to counteract cancer cachexia” coordinato dal professor Guglielmo Sorci, Ordinario di Anatomia Umana del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Perugia.

“Il progetto ha lo scopo di comprendere l’effettivo ruolo del recettore RAGE nel sostenere la cachessia indotta da cancro, un particolare tipo di atrofia muscolare: un evento che interessa oltre la metà dei pazienti tumorali terminali e che è causa di morte in molti di essi – spiega il professor Sorci -. Si prefigge, inoltre, di valutare l’effetto dell’uso di inibitori di RAGE o inibitori di ligandi di questo recettore in una serie di modelli pre-clinici, nonché di stabilire una correlazione tra modelli pre-clinici e pazienti cachettici riguardo all’espressione di RAGE a livello muscolare e sierico. L’inibizione farmacologica di RAGE potrebbe rappresentare un promettente approccio per contrastare l’atrofia muscolare in condizioni di cachessia e potrebbe essere utilizzata come esercizio-mimetico in pazienti cachettici con elevata debolezza muscolare”.

Il professor Guglielmo Sorci

Inoltre – viene evidenziato -, RAGE e i suoi ligandi potrebbero rappresentare importanti biomarker per monitorare lo stato cachettico e l’efficacia di trattamenti anti-cachettici, il che riveste una rilevante importanza dato che al momento non esistono biomarker specifici per la cachessia.

Il progetto si avvale della collaborazione di una serie di centri universitari (Roma Sapienza, Torino, Padova, Milano) e fa seguito ad una serie di studi sul recettore RAGE condotti nei laboratori dell’Università degli Studi di Perugia (www.myolab-unipg.com).

Testo e foto dall’Università degli Studi di Perugia sulla ricerca sull’atrofia muscolare in pazienti tumorali terminali, coordinata dal professor Guglielmo Sorci.

LA FORZA NASCOSTA: SCIENZIATE NELLA FISICA E NELLA STORIA

11 dicembre – ore 20.00 – Teatro Baretti Torino 

LINK PER SEGUIRE LO SPETTACOLO: https://www.facebook.com/CineTeatroBaretti/

Domani, venerdì 11 dicembre alle ore 20.00 lo spettacolo “La Forza Nascosta” debutta online al Teatro Baretti di Torino, inaugurandone la stagione teatrale, dopo l’anteprima a porte chiuse del 30 ottobre a Genova al Teatro della Tosse, dietro invito del Festival della Scienza 2020. L’opera, nata dall’interazione di un gruppo di ricercatrici Fisiche, Storiche e Teatralicelebra il contributo femminile alla Scienza e ne diffonde i molteplici valori.

La Forza nascosta
Foto dallo spettacolo “La Forza Nascosta” © Anna Parisi

Lo spettacolo è stato ideato e promosso da un gruppo di ricercatrici della Sezione di Torino dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e del Dipartimento di Fisica dell’Università di TorinoAnna CeresoleNora De MarcoSimonetta Marcello e Nadia Pastrone, insieme a Emiliana Losma, esperta di storia delle donne, a Rita Spada, esperta in innovazione tecnologica, alla regista Gabriella Bordin e all’attrice Elena Ruzza. Lo spettacolo è accompagnato da un intervento su “L’Universo nascosto e le sue forze” di Anna Ceresole (INFN Torino), che sarà disponibile dalle ore 18.00 dell’11 dicembre 2020 sul sito del CineTeatro Baretti e sul sito Web del progetto #laforzanascosta

La Forza nascosta
Foto dallo spettacolo “La Forza Nascosta” © Anna Parisi

Lo spettacolo offre una visuale sulla Fisica del ‘900 attraverso gli occhi di quattro scienziate, Marietta BlauChien-Shiung WuMilla Baldo Ceolin Vera Cooper Rubin, che ne sono state protagoniste non totalmente riconosciute, ma che meritano attenzione. Dalle loro storie traspare un tessuto comune dal forte valore intellettuale ed umano, una alchimia tra talento e determinazione, che le ha portate a raggiungere risultati scientifici fondamentali per la comprensione della natura. Dai metodi innovativi per rivelare l’essenza dei processi nucleari agli esperimenti sulle loro simmetrie nascoste, dalla natura sfuggente dei neutrini all’osservazione di galassie lontane. La loro vita si è intrecciata ai cambiamenti sociali e storici vissuti con coraggio ed entusiasmo da ognuna di loro, in un quadro internazionale caratterizzato da grandi sconvolgimenti. Lo spettacolo è un ottimo pretesto per riaccendere in ciascuno spettatore, uomo o donna, giovane o meno, il desiderio di cercare e riconoscere i semi di quella Forza Nascosta che spinge ad amare la Scienza, luogo di rispetto e di civile convivenza.

LINK PER SEGUIRE LO SPETTACOLO: https://www.facebook.com/CineTeatroBaretti/

La Forza nascosta
Foto dallo spettacolo “La Forza Nascosta” © Anna Parisi

Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Piccoli RNA, grandi speranze: scoperta una nuova molecola per rallentare la crescita tumorale dei linfomi aggressivi

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research, risultato della collaborazione tra il Dipartimento di Medicina Sperimentale e la Harvard Medical School, ha individuato una molecola in grado di rallentare la crescita tumorale dei linfomi. Il test clinico del farmaco, sviluppato con la casa farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, sta entrando nella seconda fase della sperimentazione

Foto di PublicDomainPictures

Un team di ricerca internazionale ha dimostrato che l’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 rallenta in modo importante la crescita tumorale sia in vitro che in vivo nei linfomi più aggressivi. Lo studio è il risultato della collaborazione tra il gruppo del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza (Eleni Anastasiadou, primo autore dello studio, Cinzia Marchese e Pankaj Trivedi) e la Harvard Medical School ed è stato appena pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research.

Alla base della scoperta c’è la possibilità per i ricercatori di spegnere a scelta un gene specifico, come un oncogene oppure un oncomiRna, il motore responsabile della proliferazione delle cellule tumorali. I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA che, sebbene non codifichino per nessuna proteina, hanno un ruolo fondamentale nella regolazione di processi biologici fondamentali come sviluppo, differenziazione, proliferazione e morte cellulare. Di queste molecole ne esiste un tipo, i miRna oncogenici, in grado di spegnere i geni che ci proteggono dal cancro. Altamente espressi nelle cellule tumorali, questi miRna sono un bersaglio importante delle nuove terapie contro il cancro.

L’effetto antitumorale della nuova molecola è stato studiato in collaborazione con l’azienda farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, e il suo profilo di efficacia e sicurezza sarà ulteriormente studiato nella fase due della sperimentazione clinica. Gli autori dello studio sono fiduciosi dei risultati ottenuti. “È stato osservato che la riduzione dell’espressione del miR-155 fa sì che la cellula tumorale risponda meglio anche alle chemioterapie tradizionali – dichiara Eleni Anastasiadou − la nostra ricerca rappresenta quindi un punto di partenza per individuare nuovi approcci terapeutici basati su molecole anti-miRna per il trattamento di pazienti con linfomi e leucemie particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali.”

Riferimenti:

Cobomarsen, an oligonucleotide inhibitor of miR-155, slows DLBCL tumor cell growth in vitro and in vivo – Eleni Anastasiadou, Anita Seto, Xuan Beatty, Melanie Hermreck, Maud-Emmanuelle Gilles, Dina Stroopinsky, Lauren C. Pinter-Brown, Linda Pestano, Cinzia Marchese, David Avigan, Pankaj Trivedi, Diana Escolar, Aimee Jackson and Frank J. Slack – Clinical Cancer Research, 2020. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-3139

 

Testo dalla Sapienza Università di Roma sull’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 per rallentare la crescita tumorale dei linfomi più aggressivi (miRNA = micro RNA).

IL NICO DI ORBASSANO COMPIE 10 ANNI E FESTEGGIA CON I SUBSONICA

La band torinese protagonista di un tour nei laboratori dove si studia il cervello. L’emergenza Covid19 ‘distanzia’ ma non spegne i festeggiamenti per il decennale dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università di Torino 

NICO

Seicento pubblicazioni scientifiche e oltre 60 progetti di ricerca finanziati in dieci anni, e una facility di microscopia all’avanguardia a disposizione della comunità scientifica. Sono i risultati con cui il NICO, l’Istituto di Neuroscienze della Fondazione Cavalieri Ottolenghi dell’Università di Torino, festeggia il decennale dalla sua fondazione.

«Un’eccellenza del territorio piemontese di cui siamo particolarmente orgogliosi». È il commento dei Subsonica al termine della visita che ha visto la band torinese protagonista di un tour molto speciale: non per teatri e concerti sold-out, ma nei laboratori del NICO, alla scoperta della ricerca di base in neuroscienze. «L’importanza della ricerca scientifica non è mai spiegata abbastanza – aggiungono i Subsonica – e qui al NICO abbiamo toccato con mano come la ricerca di base riesca a generare delle risposte a dei problemi specifici, anche là dove non si vadano a cercare».

Il NICO nasce nel 2010 dall’unione di 8 gruppi di ricerca, diventati 9 nel 2017, con l’obiettivo di condividere e sfruttare al meglio costose strumentazioni scientifiche e soprattutto le loro competenze specifiche complementari: la complessità degli studi sul cervello richiede infatti un approccio multidisciplinare, che integri ricerca di base, applicata e clinica.  Ed è proprio qui il cuore e il punto di forza del NICO: unire la ricerca di base – che studia lo sviluppo del cervello, i suoi meccanismi di funzionamento, riparazione e rigenerazione – con quella traslazionale, dedicata a trovare nuovi approcci terapeutici per le malattie neurodegenerative e neuropsichiatriche.

NICO

Alzheimer, SMA Atrofia Muscolare Spinale, ma anche tumori cerebrali e lesioni spinali, Huntington e Atassie, sono alcune delle patologie studiate nei laboratori di Orbassano, nella palazzina situata all’interno del comprensorio dell’Ospedale San Luigi Gonzaga. Ospedale  con cui il NICO collabora – come con altri dipartimenti clinici dell’Università di Torino – per la ricerca sulla Sclerosi Multipla: ospita infatti tra i nove il gruppo che lavora a stretto contatto con i neurologi del CRESM, Il Centro di Riferimento Regionale per la SM, e la BIOBANCA, che raccoglie campioni biologici necessari alla comprensione della malattia e allo sviluppo di metodi diagnostici e terapie mirate.

10 ANNI DI RICERCA AL NICO: I NUMERI

«Dieci anni in cui il NICO è cresciuto sia in termini di attività scientifica – con una media appunto di circa 60 pubblicazioni all’anno – sia di prestigio a livello nazionale e internazionale» sottolinea il prof. Alessandro Vercelli, Direttore scientifico del NICO e docente di Anatomia umana del Dipartimento di Neuroscienze Rita Levi Montalcini dell’Università di Torino.

NICO

«Sono oltre 60 i progetti scientifici realizzati in questi 10 anni – continua il prof. Vercelli – tra questi 6 finanziati dall’Unione europea, di cui uno del programma Horizon2020, 3 PRIN del Ministero della Ricerca9 grant di Fondazione Telethon e 7 di Fondazione Veronesialtri progetti tuttora in corso hanno il sostegno di AIRC e della FISM – la Fondazione dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla. Ultimo – ma solo in ordine di tempo perché assegnato a marzo di quest’anno – il prestigioso finanziamento dello Human Frontier Science Program, che ha visto in gara oltre 500 progetti da tutto il mondo. Anche grazie a questi fondi competitivi ottenuti a livello internazionale e nazionale, e al sostegno dei Dipartimenti universitari di appartenenza, abbiamo una strumentazione scientifica di avanguardia, che aggiorniamo continuamente».

«Il nostro è un Istituto giovane – aggiunge il direttore del NICO – non solo per i 10 anni di età, ma anche per l’età media (circa 30 anni) dei nostri ricercatori, attratti da temi di ricerca affascinanti, tecnologie moderne e collaborazioni internazionali. I 25 docenti e tecnici del NICO sono infatti affiancati da circa 50 giovani ricercatrici e ricercatori (post doc, dottorandi e tesisti di UniTo): un mix efficace di esperienza ed entusiasmo giovanile riunito nella stessa squadra, che – ci tengo a sottolinearlo – è composta per il 60% da donne».

LA DIVULGAZIONE SCIENTIFICA

«La ricerca è il nostro obiettivo principale – ricorda il prof. Vercelli – i nostri ricercatori sono anche fortemente impegnati nella divulgazione scientifica presso il pubblico e le associazioni di pazienti e familiari di pazienti. Con queste ultime – che nel caso di Smarathon e Girotondo Onlus sostengono le nostre ricerche sulla SMA – collaboriamo per fornire informazioni corrette sulle prospettiva di cura a cui stiamo lavorando e che, se comunicate in modo errato, rischiano di creare false speranze».

«Tra le attività di divulgazione dedicate agli studenti vorrei ricordare le Olimpiadi delle Neuroscienze – che ogni anno coinvolgono in Piemonte oltre 400 studenti di 30 scuole – e UniStem Day, che da oltre 10 anni coinvolge in contemporanea in tutta Europa oltre 30mila studenti. Infine, le attività pensate per il pubblico: la Settimana del Cervello, che organizziamo con CentroScienza Onlus, e i PorteAperte, un appuntamento che dal 2014 registra il tutto esaurito richiamando oltre 1200 ospiti per la visita dei nostri laboratori di ricercaTutte queste iniziative sono importanti – conclude Alessandro Vercelli – perché ci permettono di condividere l’impegno e la passione che guidano il  nostro lavoro».

UN DECENNALE DEDICATO A FERDINANDO ROSSI

NICO

«Nel festeggiare i dieci anni del NICO vorrei prima di tutto ricordare la figura – per noi importantissima – del grande scienziato, collega e amico Ferdinando Rossi – dichiara il Rettore Stefano Geuna –  l’anima di questa realtà: con la sua energia e le sue grandissime capacità ha messo insieme un primo gruppo – poi cresciuto negli anni – di ricercatrici e ricercatori che hanno dato vita al nostro Istituto. Dico ‘nostro’ – spiega – perché nonostante nell’ultimo anno, da quando ho assunto la carica di Rettore dell’Università di Torino, io abbia dovuto sospendere le mie attività scientifiche e quindi anche la mia afferenza al NICO, mi piace ricordare che faccio parte di questa comunità, a cui mi sento particolarmente vicinoIstituto che grazie allo straordinario input del prof. Rossi – prematuramente scomparso nel 2014 – ha continuato a crescere negli anni: lo dimostra una recente valutazione del Consiglio scientifico internazionale che ha qualificato il NICO come eccellenza a livello nazionale e internazionaleÈ questo a mio parere il miglior modo per ricordare Ferdinando, ma anche un’ottima occasione per guardare al futuro con entusiasmo ed energia.

Una spinta – conclude il Rettore – di cui abbiamo particolare bisogno in questi giorni così difficili, in un momento di pandemia e di crisi a livello globale. Momenti di crisi in cui, sappiamo bene, la scienza deve essere in prima linea per dare quelle risposte che possono portarci a ripartire e a crescere nuovamente. Rinnovo quindi i miei auguri e i miei complimenti alle ricercatrici e ai ricercatori del NICO per i traguardi e gli obiettivi raggiunti, e in bocca al lupo per un futuro di ancor più grandi successi».

SUBSONICA

UN TOUR ALLA SCOPERTA DELLA RICERCA DI BASE

I Subsonica sono stati protagonisti di un “tour” speciale, una visita straordinaria nei laboratori dove si studia il cervello al NICO da cui è nato un video con “Il cielo su Torino feat Ensi” colonna sonora d’eccezione. 

Il video è disponibile sul sito e sui canali social della band e del NICO e cliccando QUI

Virtuoso delle tastiere, ma anche grande appassionato di Neuroscienze, Boosta non ha nascosto il suo entusiasmo dopo il pomeriggio passato nei laboratori del NICO: «La domanda che mi pongo sempre non è tanto perché esistiamo, ma perché siamo come siamo… qui cercano le risposte, ed è bellissimo!».

«Abbiamo toccato con mano come la ricerca di base – quella pura senza apparente direzione – riesca a generare delle risposte a dei problemi specifici, anche là dove non si vadano a cercare» spiega Max Casacci, chitarra e voce della band. «E la struttura del NICO – che abbiamo scoperto essere interdisciplinare – mettendo insieme diversi sguardi, diverse discipline intorno allo stesso argomento, aumenta questo fattore serendipico: un approccio che riteniamo molto attuale e necessario».

«Non sta a me dire quanto sia importante la ricerca, in qualsiasi ambito – ha aggiunto Samuel, voce della band – personalmente mi sono sempre adoperato per la ricerca musicale… invece qui al NICO si occupano di ricerca in ambito biomedico, e di soluzioni di problemi e patologie che ci coinvolgono e a cui tutti noi siamo soggetti. È un momento molto drammatico, che ci ricorda l’importanza di posti come questo, dedicati alla ricerca».

«Credo che l’importanza della ricerca scientifica non sia mai spiegata abbastanza – ha aggiunto Ninja – e qui al NICO, un istituto di avanguardia in cui giovani ricercatori studiano con tecnologie incredibilmente sofisticate fenomeni legati alle Neuroscienze, si dimostra in tutta la sua efficacia, competenza e professionalità».

Vicio, il bassista dei Subsonica, è invece rimasto colpito dalla passione vista nelle ricercatrici e nei ricercatori del NICO al lavoro: «Una vera dedizione che è bellissimo vedere al giorno d’oggi, soprattutto in un campo come questo, dove –  credo – senza la passione, determinati risultati non possano essere conseguiti».

NICO

Testo e immagini dall’Università degli Studi di Torino

Tumore del polmone: verso una medicina personalizzata

Un lavoro coordinato dalla Sapienza e pubblicato sulla rivista EBioMedicine del gruppo The Lancet, identifica in un autoanticorpo un possibile indicatore di resistenza ai trattamenti immunoterapici nei pazienti con carcinoma polmonare

tumore del polmone
Foto candidate EBIOM-D-20-02015R1 dalla Sapienza Università di Roma

L’ultima frontiera della lotta al cancro è rappresentata da terapie che armano il sistema immunitario del paziente in modo che sia in grado di riconoscere e annientare le cellule tumorali. Cosa accade se il sistema immunitario ha un difetto? In questo caso è molto probabile che si inneschi un meccanismo di resistenza all’immunoterapia usata contro il tumore compromettendo gravemente l’efficacia della cura.

La presenza di autoanticorpi può essere una spia di allarme di un sistema immunitario disfunzionale e l’identificazione di biomarcatori di questo sistema può essere una guida per la scelta della corretta terapia per il paziente.

Marianna Nuti del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, insieme con Paolo Marchetti e Guido Valesini, rispettivamente dell’Unità di Oncologia B e del Centro di Reumatologia del Policlinico Umberto I, hanno recentemente pubblicato un lavoro sulla rivista EBioMedicine, del gruppo The Lancet, in cui indagano, in pazienti con tumore polmonare in trattamento con immunoterapici, il ruolo di un autoanticorpo nel predire la progressione precoce di malattia. I ricercatori hanno visto che la presenza dell’autoanticorpo, chiamato IgM-FR (fattore reumatoide di classe IgM), è associata, nei pazienti con carcinoma polmonare, alla riduzione di una popolazione specifica di cellule immunitarie, i linfociti T antitumorali CD137 +. Questa popolazione linfocitaria è peraltro uno dei bersagli terapeutici della terapia con immunoterapici, per cui la sua riduzione potrebbe tradursi in una perdita di efficacia del trattamento e in una tendenza a sviluppare progressioni precoci di malattia entro 3 mesi dall’inizio dello stesso.

“I trattamenti con gli Immune Checkpoint Inhibitors, come l’immunoterapico anti-PD-1 hanno fortemente migliorato le opzioni terapeutiche e l’outcome per i pazienti oncologici affetti da Non-

Small Cells Lung Cancer (NSCLC) – spiega Marianna Nuti, coordinatrice dello studio. “Tuttavia, molti di questi mostrano resistenza alla terapia, la quale risulta meno efficace: il nostro lavoro ci permette di correlare una parte della resistenza con la presenza dell’autoanticorpo IgM-FR che sembrerebbe legarsi a due classi di linfociti T, naïve e central memory, riducendone la capacità di dirigersi verso i linfonodi deputati a drenare il tumore e di attivarsi contro le cellule cancerose”.

I risultati ottenuti con questo studio permettono quindi di compiere un altro passo nella direzione della medicina personalizzata in cui è il paziente con il suo sistema immunitario a guidare la scelta del miglior approccio terapeutico, più che il tumore e lo stadio di malattia.

Riferimenti:

IgM-Rheumatoid factor confers primary resistance to anti-PD-1 Immunotherapies in NSCLC patients by reducing CD137+ T-cells – Alessio Ugolini, Ilaria Grazia Zizzari, Fulvia Ceccarelli, Andrea Botticelli, Tania Colasanti, Lidia Strigari, Aurelia Rughetti, Hassan Rahimi, Fabrizio Conti, Guido Valesini, Paolo Marchetti, Marianna Nuti. – EBioMedicine – The Lancet, 2020. DOI https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103098

Testo e foto dalla Sapienza Università di Roma sui nuovi passi per una medicina personalizzata contro il tumore del polmone.

RUOLO CENTRALE PER LA GLUTAMMINA NELLA RIGENERAZIONE DEL MUSCOLO E NELL’INIBIZIONE DELLE METASTASI TUMORALI

 

Due recenti ricerche internazionali guidate dal Prof. Massimiliano Mazzone, docente straordinario al Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute di UniTo e afferente al VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, rivelano l’importanza della glutammina nella risposta infiammatoria in seguito a tumore o a danno degenerativo tissutale.

glutammina muscolo tumori
Tessuto muscolare murino rigenerante

Sono due i lavori pubblicati su prestigiose riviste scientifiche internazionali, Nature il 28 ottobre e EMBO Molecular Medicine il 28 agosto, guidati dal Prof. Mazzone che con il suo team di ricerca ha dimostrato come il metabolismo della glutammina con la sua capacità di influire sulla rigenerazione delle fibre muscolari e sull’inibizione delle metastasi tumorali apre nuove prospettive per la cura dell’invecchiamento muscolare

In particolare Mazzone e il suo team, nel lavoro pubblicato su Nature (“Macrophage-derived glutamine boosts satellite cells and muscle regeneration”), dimostrano un dialogo metabolico tra un tipo di cellule infiammatorie, chiamate macrofagi, e cellule staminali muscolari, chiamate satelliti, che, se potenziato con un inibitore dell’enzima GLUD1, favorisce il rilascio di glutammina. In questo modo l’aminoacido migliora la rigenerazione muscolare stimolando la proliferazione e il differenziamento delle cellule staminali, e quindi aumentando le prestazioni fisiche in modelli sperimentali di degenerazione muscolare come traumi, ischemia ed invecchiamento.

I ricercatori hanno osservato che, in seguito a danni muscolari degenerativi, tra i quali l’invecchiamento, i normali livelli di glutammina nel muscolo diminuiscono in conseguenza della morte del tessuto muscolare. La ri-stabilizzazione dei livelli originali di glutammina stimola la rigenerazione delle fibre muscolari.

La glutammina assume quindi il ruolo di molecola sensore, garante dell’integrità tissutale, per cui i suoi livelli all’interno del tessuto muscolare controllano un programma rigenerativo. Inoltre, lo studio suggerisce l’enzima GLUD1 come bersaglio terapeutico per promuovere la rigenerazione muscolare dopo lesioni acute come traumi o ischemie, oppure in condizioni degenerative croniche come appunto l’invecchiamento.

Lo studio, oltre al suo potenziale traslazionale, fornisce spunti chiave in diversi ambiti medico-scientifici tra cui il metabolismo del sistema immunitario, la biologia delle cellule staminali, e la fisiologia del muscolo.

Gli studi sulla glutammina hanno portato Mazzone e i suoi a fornire un importante contributo anche per la ricerca sul cancro. Il lavoro pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine (“Glufosinate constrains synchronous and metachronous metastasis by promoting anti‐tumor macrophages) analizza la glutammina sintetasi (GS), cioè l’enzima che genera glutammina dal glutammato, come il crocevia che controlla il rilascio di mediatori infiammatori. L’inibizione farmacologica della GS nei macrofagi blocca le metastasi aumentando l’immunità anti-tumorali.

Su questa base è stato valutato il potenziale farmacologico di derivati del glufosinato, comunemente usato come erbicida, nel ruolo di inibitori specifici della glutammina sintetasi nella lotta alle metastasi. I ricercatori hanno scoperto che il glufosinato ricabla i macrofagi sia nel tumore primario che nella sede metastatica, contrastando l’immunosoppressione e la formazione di nuovi vasi tumorali. Questo effetto è stato osservato in modelli sperimentali murini in condizioni di malattia primaria e metastatica o dopo rimozione del tumore primaria nel trattamento di ricaduta metastaticaIl trattamento con glufosinato è stato ben tollerato, senza tossicità epatica o cerebrale, né difetti ematopoietici.

Questi risultati, in conclusione, identificano il bersagliamento farmacologico della glutammina sintetasi come prospettiva utile per ricablare le funzioni dei macrofagi. Un potenziale straordinario per il trattamento delle metastasi tumorali.

glutammina muscolo tumori
Cellule staminali proliferanti

“Questi due studi offrono conoscenza biologica sia nel campo della rigenerazione tissutale che della progressione tumorale” spiega il Prof. Mazzone “ma identificano già in questa fase due molecole sulle quali lavorare per creare nuovi farmaci. Le ricerche sono il frutto di un lavoro intenso condotto in Italia, tra le Università di Torino, ed in particolare il Centro per le Biotecnologie Molocolari (MBC) e l’Università di Bari, e in Belgio, all’Università di Lovanio e al VIB. Questo lavoro non si sarebbe potuto realizzare senza il contributo essenziale del Dottor Berardi, la Dottoressa Min Shang, il Dottor Menga, ricercatori in Belgio e a Torino, e la Professoressa Castegna, docente presso l’Università di Bari”.

La Professoressa Fiorella Altruda, direttrice del Centro per le Biotecnologie Molecolari aggiunge con orgoglio: “Siamo contenti di avere riportato un anno e mezzo fa il Professor Mazzone alla sede che lo ha formato 15 anni fa. In poco tempo dalla sua nomina a Professore Ordinario Straordinario, Massimiliano si è ben collocato all’interno del Centro, sviluppando nuove linee di ricerca ed iniziando moltissime collaborazioni con altri gruppi di ricerca nel Centro ma anche a livello nazionale ed internazionale”.

Massimiliano Mazzone

Il Professor Mazzone si è laureato con il massimo dei voti in Bioteconologie Mediche nel 2002 e ha conseguito il Dottorato di Ricerca nel Febbraio del 2007 presso Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro, sempre all’Università di Torino. Trasferitosi per i suoi studi specialistici all’Università di Lovanio nell’Ottobre del 2006, dal 2009 Mazzone dirige il Laboratorio di Infiammazione ed Angiogenesi presso l’Istituto fiammingo per le Biotecnologie VIB e dal 2016 è Professore Ordinario presso l’Università Cattolica di Lovanio. Dal 2019 Mazzone è Professore Straordinario all’Università di Torino dove dirige un secondo gruppo di ricerca presso il Centro per le Biotecnologie Molecolari. Mazzone è autore di 126 lavori in riviste mediche prestigiose che hanno già ricevute, in totale, oltre 10000 citazioni. Il Professore ad oggi è stato invitato più di 150 volte a dare interventi scientifici in tutto il mondo, presiede ad importanti commissioni di valutazione della ricerca accademica ed industriale, ed ha organizzato lui stesso diverse conferenze di importanza mondiale. Ha ricevuto più di 15 premi di prestigio nazionale ed internazionale, tra cui 3 consecutivi riconoscimenti dal Consiglio Europeo della Ricerca. Il Professor Mazzone ha contribuito all’insegnamento in diversi corsi di laurea e di Dottorato, e fino ad oggi ha contribuito alla crescita scientifica di 50 tesisti in Medicina, Farmacia, Biologia e Biotecnologie, 16 ricercatori afferenti a diversi Dottorati di Ricerca, e 14 ricercatori post-Dottorato, tutti insieme provenienti da 20 diverse nazioni. Nel 2017 ha co-fondato una prima industria farmaceutica (Oncurious) e due anni dopo, una seconda industria chiamata Montis Biosciences, e detiene 15 brevetti. Negli ultimi 5 anni, Mazzone ha co-sviluppato due farmaci anti-tumorali che hanno visto la fase sperimentale clinica in collaborazione con due altre aziende farmaceutiche, ed ha maturato l’idea per un kit diagnostico per il cancro al colon. La ricerca del suo team si focalizza da sempre sull’infiammazione in particolare nel tumore ma anche in altre condizioni patologiche come rigenerazione ed infezioni, ponendo la carenza di ossigeno (meglio conosciuta come ipossia) e il metabolismo al centro delle sue scoperte. Recentemente, il focus della sua ricerca si è centralizzato sui meccanismi di resistenza all’immunoterapia dei tumori. Mazzone ha contribuito in maniera fondamentale in questi settori della biologia ed è riconosciuto come un leader mondiale emergente nei campi dell’infiammazione e della regolazione del microambiente tumorale.

 

Testo e immagini dall’Università degli Studi di Torino

Cancro al colon-retto: la scoperta che facilita l’inibizione del gene “incurabile”

 

Pubblicato sulla rivista “Cancer Discovery” lo studio che suggerisce come aggredire clinicamente i tumori con la mutazione G12C del gene KRAS utilizzando farmaci contro il Recettore del Fattore di Crescita Epidermico 

cancro colon-retto gene
Immagine di Elionas2

È stato pubblicato, sulla rivista scientifica Cancer Discovery, lo studio dal titolo “EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer”, condotto da un team internazionale di esperti guidato da Alberto Bardelli, direttore del Laboratorio di Oncologia Molecolare all’IRCCS Candiolo e docente del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e coordinato da Sandra Misale, dottorata dell’Università di Torino, e attualmente ricercatrice associata al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Il team ha esaminato su modelli cellulari gli effetti di AMG510, un farmaco sperimentale contro il cancro che agisce da inibitore del gene KRAS G12C.

KRAS è uno dei geni mutati più comuni nei tumori umani, come il cancro ai polmoni, al colon-retto e al pancreas. Questo gene è stato considerato incurabile per decenni, fino al recente sviluppo di una nuova classe di inibitori covalenti, tra cui il promettente AMG510, capaci di inibire una delle versioni mutanti del KRAS, la G12C. Tale mutazione è presente in una frazione di pazienti affetti da cancro ai polmoni e al colon-retto. L’utilizzo dell’inibitore AMG510 del gene KRAS G12C, seppur in una fase ancora sperimentale, ha mostrato risultati promettenti sui pazienti colpiti da cancro ai polmoni. Tuttavia, per i pazienti affetti da cancro al colon-retto i risultati sono stati meno positivi.

Lo studio, che ha come primi autori il dottorando dell’Università di Torino Vito Amodio e la ricercatrice Pamela Arcella, ha provato a spiegare i meccanismi di resistenza agli inibitori del gene KRAS G12C nel cancro al colon-retto. Usando modelli in vitro preclinici, hanno dimostrato che, nonostante la presenza della stessa mutazione del gene KRAS, le linee cellulari del cancro ai polmoni e del cancro al colon-retto rispondevano in modo differente all’inibizione del gene KRAS G12C. Le cellule del cancro ai polmoni subivano un’inibizione forte e duratura, mentre la crescita delle cellule del cancro al colon-retto veniva ostacolata solo marginalmente e per un breve periodo di tempo.

“In questo lavoro, abbiamo cercato di comprendere i meccanismi alla base delle differenze di lignaggio nelle cellule del cancro ai polmoni e del cancro al colon-retto”, dichiara Sandra Misale. “I dati ci dicono che, nonostante ospitino la stessa mutazione, ci sono differenze intrinseche nel manifestarsi tra i due tipi di cancro, che si traduce in sensibilità diverse dell’inibizione del gene KRAS G12C. Queste scoperte hanno una rilevanza immediata per i pazienti affetti da cancro al colon-retto con un tumore causato dalla mutazione del gene KRAS G12C”.

 Alla base di questa differenza ci sono vari livelli di attivatori del gene KRAS nei due diversi tipi di tumore. I recettori presenti sulla superficie delle cellule, in particolare i recettori del fattore di crescita epidermico, sono proteine coinvolte nella fisiologica attivazione del gene KRAS nelle cellule. Questo studio ha dimostrato che, nel cancro al colon-retto, tale meccanismo di attivazione è responsabile della limitata risposta all’inibizione di KRAS G12C.

Attaccando i recettori del fattore di crescita epidermico con medicinali mirati, i ricercatori hanno dimostrato che i modelli di cancro al colon-retto trattati con inibitori del gene KRAS G12C possono bloccare la proliferazione e indurre la morte delle cellule tumorali. Questi medicinali mirati – anticorpi monoclonali – sono già approvati per il trattamento di altri sottotipi di cancro al colon-retto. Il gruppo di ricerca ha testato questa combinazione farmacologica in modelli preclinici derivati da pazienti affetti da cancro al colon-retto, fra cui organoidi tumorali, riscontrando una riduzione della crescita del cancro in alcun i casi completa regressione del tumore.​

Nel futuro, grazie a questo studio sperimentale, che necessita di conferme sull’uomo, si potrebbero aprire nuove prospettive per l’approccio ai malati con tumore del colon-retto.

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

Mutazioni BRCA: un rischio anche per gli uomini. Caratterizzazione dello spettro dei tumori negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2

Foto di Ryan McGuire

Un nuovo studio internazionale coordinato dal Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza e sostenuto anche da Fondazione AIRC, ha fatto luce sullo spettro dei tumori che insorgono negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista JAMA Oncology

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 rappresentano un rilevante esempio di medicina di genere, pur essendo ereditate in ugual misura dai due sessi. Il loro ruolo nella suscettibilità alle forme ereditarie di neoplasie prettamente femminili, come tumori della mammella e dell’ovaio, è ben conosciuto ed è entrato di routine nella pratica clinica; al contrario, l’impatto sul rischio oncologico delle stesse mutazioni nei soggetti di sesso maschile è meno noto.

Uno studio coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza, in collaborazione con il consorzio internazionale CIMBA (Consortium for Investigators of Modifiers of BRCA1/2), ha evidenziato importanti e peculiari caratteristiche nello spettro dei tumori che insorgono negli uomini con queste mutazioni. I risultati della ricerca sostenuta anche da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista JAMA Oncology.

“Grazie alla collaborazione di oltre 50 gruppi di ricerca in tutto il mondo, abbiamo ottenuto e analizzato i dati clinici di circa 7000 uomini portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2” – spiega Valentina Silvestri del Dipartimento di Medicina molecolare, responsabile dell’analisi dei dati. “Mentre nelle donne è noto che i due geni BRCA hanno un impatto diverso sul rischio oncologico, poco si sapeva su eventuali analoghe differenze negli uomini. Lo studio ci ha permesso di confrontare le caratteristiche cliniche degli uomini con mutazioni di BRCA1 con quelle degli uomini con mutazioni di BRCA2 in un’ampia casistica, a oggi la più numerosa in letteratura, in modo da mettere in luce eventuali differenze”.

 I risultati mostrano che, a differenza di quanto accade nelle donne, dove è BRCA1 a conferire un maggior rischio, gli uomini con mutazioni di BRCA2 hanno una probabilità circa tre volte maggiore di avere un tumore rispetto a quelli con mutazioni di BRCA1. In particolare, i tumori alla mammella, alla prostata e al pancreas sono significativamente più frequenti negli uomini con mutazioni di BRCA2 rispetto a BRCA1, come pure più comuni in questo gruppo sono più neoplasie nel corso della vita e un’età più giovane di insorgenza della malattia. Di contro, lo spettro di tumori negli uomini con mutazioni di BRCA1 è risultato più eterogeneo, con una maggiore frequenza di cancro al colon.

“Per migliorare l’efficacia dei programmi di screening e sorveglianza oncologica negli uomini con mutazioni BRCA si dovranno prendere in considerazione queste differenze” – afferma Laura Ottini. “In generale, i risultati di questo studio potranno aiutare gli oncologi a sensibilizzare gli uomini con mutazioni BRCA nella percezione del loro rischio oncologico personale, e non più solo delle loro familiari di sesso femminile. Inoltre, questi dati contribuiranno a orientare i prossimi studi, su cui stiamo già lavorando, al fine di sviluppare linee guida sempre più personalizzate e specifiche per genere, in modo da garantire una migliore gestione clinica a tutti i pazienti”.

Riferimenti:
Characterization of the cancer spectrum in men with germline BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants: Results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) – Silvestri V, Leslie G, Barnes DR, … Ottini L. – JAMA Oncology (2020) DOI 10.1001/jamaoncol.2020.2134

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

“Ingrandisci. Ancora. Adesso metti a fuoco”. Si tratta della tipica frase che potevamo registrare alla fine degli anni ’90 in tutti i film e le serie crime, quando un piccolo dettaglio sfocato, rilevato in una registrazione delle telecamere di sorveglianza veniva (poco credibilmente) ingrandito, messo a fuoco, per poi rivelarsi una traccia portante nella risoluzione del mistero.

E se questo stesso piccolo dettaglio esistesse, ma all’interno del nostro cervello? Il paragone, molto alla lontana, è calzante se parliamo di neuroscienze forensi.

Le neuroscienze forensi sono un campo dagli sviluppi relativamente recenti ed innovativi, che si propone di “ingrandire e mettere a fuoco” correlati neurali di alcuni concetti giuridici, per portare a galla la “verità”.

Quando si parla di neuroscienze forensi?

Statua della giustizia - Neuroscienze forensi
Foto di jessica45

Quando è necessario fare ricorso a questa disciplina? Laddove diventa difficile estrarre alcune classi di informazioni, le neuroscienze forensi presentano strumenti innovativi per dare risposte a quesiti impegnativi. Ecco riportati alcuni esempi.

Lo studio del vizio di mente (parziale o totale) e come questo ha influito sulla capacità di intendere e di volere

Il nostro sistema giuridico esercita una “tutela retroattiva” nei confronti dei cittadini. Questo vuol dire che commettere un reato per colpa di una condizione mentale che interferisce con la capacità di intendere e di volere avrà delle conseguenze differenti per la persona. La regolamentazione relativa ad imputabilità e vizio di mente totale o parziale è meglio chiarita negli articoli del codice penale 88, 89 e 90. Particolare attenzione va posta su quest’ultimo articolo che afferma che gli stati emotivi o passionali “non escludono né diminuiscono l’imputabilità”. Qui in particolare spicca il ruolo del perito: cosa è vizio di mente e cosa è semplice stato emotivo o passionale? Quando il vizio di mente è tale da incidere sulla capacità di intendere e di volere? Quando invece il vizio di mente non giustifica comunque l’atto commesso (come nei casi della pedofilia o nei disturbi di personalità)? Se fino ad oggi si è preferito un approccio convenzionalista, dove vi erano delle regole imposte per “convenzione”, le neuroscienze forensi aprono uno spiraglio sul creare delle basi interpretative più solide ai fini della perizia, non sostituendo ma integrando quella psichiatrica.

L’analisi dell’idoneità

Ma idoneità a fare cosa? Alla guida, al porto d’armi, a testimoniare, a fare testamento. Un cliente che appare sveglio e collaborativo può mettere in atto importanti strategie dette “di compenso” per nascondere in realtà una serie di deficit cognitivi. I referti di neuroimmagine, in combinazione con esami neurologici e test neuropsicologici, possono mettere in evidenza disturbi che a livello ecologico (nella vita di tutti i giorni) potrebbero passare facilmente inosservati.

Scoprire le simulazioni

Probabilmente sembrerà sorprendente, ma per i traumi cranici lievi i soggetti che simulano un danno nella richiesta di risarcimento sono fra un terzo e la metà di tutti i casi (Stracciari, Sartori, & Bianchi, 2010).  Non solo, ancora più sorprendente: la prognosi e la gravità del colpo di frusta a seguito di incidente stradale sembrano essere dipendenti dai sistemi assicurativi e di risarcimento connessi a quel genere di danno (Cassidy et al., 2000). A questo punto, o i soldi hanno un magico potere curativo, o la simulazione è in qualche maniera coinvolta. C’è di più che non si tratta di malfattori convinti e senza rimorso: molto spesso la simulazione è messa in atto a livello inconsapevole. Le neuroscienze forensi hanno diversi modi per scoprire la simulazione. I correlati neurali rilevati con le neuroimmagini spesso possono documentare la reale esistenza di una patologia o meno.  E quando i correlati neurali sono assenti (tipico nei traumi cranici, nelle intossicazioni o nei danni da folgorazione ad esempio) molti test, neuropsicologici e non, presentano delle metodologie o delle sottoscale che permettono di rilevare con un certo livello di accuratezza il danno presente e se la persona sta mentendo o se lo sta esagerando.

Tecniche innovative per un’investigazione innovativa

Detective - Neuroscienze forensi
Foto di SamWilliamsPhoto

Appurati i numerosi usi delle neuroscienze forensi, quali sono alcuni esempi di queste tecniche di cui parlo da inizio articolo? Alcuni li ho già citati nel paragrafo precedente, ma andiamo a vederli insieme più nel dettaglio.

Test neuropsicologici nelle neuroscienze forensi

Test - Neuroscienze forensi
Foto di Tumisu

Elemento portante delle neuroscienze forensi, i test neuropsicologici associano un’affidabilità e un’oggettività moderatamente elevata (grazie alle loro caratteristiche “performance based” ossia di valutazione quantitativa della performance) alla valutazione di caratteristiche funzionali che non è possibile dedurre in altre maniere. Alcuni esempi?

  • Un tumore in una determinata sede non presenta gli stessi effetti in tutte le persone;
  • Essere anziani, avere una demenza in primissima fase o aver subito un trauma cranico non sono di per sé condizioni sufficienti a togliere la patente ad una persona (Dobbs, Carr, & Morris, 2002);
  • Lesioni derivate ad esempio da traumi cranici lievi, colpo di frusta, intossicazione da sostanze, ecc. spesso non presentano alcun correlato neuroradiologico (Stracciari et al., 2010).

Somministrare i test neuropsicologici permette comunemente di valutare lo stato mentale generale oltre che di funzioni specifiche per l’esercizio di determinate abilità. Ad esempio:

  • Verificare lo stato delle funzioni esecutive (pianificazione, inibizione degli impulsi, ecc) si rivelerà ad esempio fondamentale per determinare se la persona è in grado di guidare;
  • Descrivere lo stato delle funzioni di memoria e linguaggio potrebbe essere fondamentale per determinare se un testimone è idoneo a prestare testimonianza;
  • Alcuni importanti indici clinico-anamnestici permettono di valutare quale potesse essere lo stato mentale di una persona prima di un incidente, così da confrontarlo con lo stato post-traumatico e determinare l’entità del danno. Un indice particolarmente usato a questo scopo in Europa è la “formula di Pichot”;
  • Scoprire se una persona sta facendo finta di avere un disturbo o meno:
    • Alcune scale di valutazione psicopatologica ad esempio presentano degli indici che determinano “Quanto si sta fingendo di avere o non avere un disturbo”. Ne è un esempio il Millon Clinical Multiaxial Inventory III (MCMI-III) (che però è un test psicodiagnostico);
    • Dal punto di vista neuropsicologico un esempio è il Test of Memory Malingering (TOMM) che analizza attraverso criteri probabilistici se si sta fingendo di avere un disturbo amnesico o meno.
Aspetti critici dei test neuropsicologici

Sicuramente splendido ma permangono rischi e perplessità. Il rischio che i test diventino strumenti utilizzabili da chiunque e fuori contesto. Molti dei miei professori di neuropsicologia mettevano in evidenza la differenza fondamentale fra un bravo neuropsicologo, in grado di integrare tutta una serie di elementi clinici, e un testista, che semplicemente si limita a somministrare il test.

Due mie esperienze personali sono esemplificative di questa differenza:

  • Recentemente mi è stato somministrato l’MCMI per questioni di indagine clinica. Secondo il test l’unico disturbo che mi caratterizza è un disturbo di personalità schizoide (robetta da poco). La realtà, che viene messa in evidenza solo al colloquio con il clinico, è che in passato ho avuto diverse difficoltà a relazionarmi con le persone: benché le abbia superate, questa situazione ha portato degli strascichi sintomatici che si identificano in parte con il disturbo di personalità schizoide. Ma non ho assolutamente niente e fare una diagnosi di questo tipo sulla base di un singolo test sarebbe davvero improponibile.
  • Mentre assistevo alla mia prima valutazione neuropsicologica dal vivo, il neuropsicologo con cui collaboravo chiese al paziente di ricopiare un disegno di una casa. Si tratta di un test che serve a valutare la presenza di aprassia costruttiva. Il paziente, benché manifestasse segni clinici particolarmente interessanti (altro elemento importante che può essere notato solo dal clinico e non dai risultati del test), eseguì un disegno pressoché accettabile della casetta. Ciononostante, il mio tutor indicò ugualmente una probabile aprassia costruttiva sulla scheda del paziente. Alla mia domanda di ulteriori spiegazioni (ovviamente dopo che il paziente era andato via), il mio tutor mi fece notare come gli errori commessi dal paziente nel disegno fossero accettabili, ma non da un paziente che in passato aveva lavorato in un ambito che richiedeva di eseguire disegni e rappresentazioni con una certa precisione. Tale competenza pregressa indicava che dovesse esserci in corso una reale compromissione perché questa abilità si degradasse.

Alla luce di queste osservazioni diventa evidente come non solo i test non siano di per sé completamente oggettivi, ma che un’interpretazione complessiva e contestualizzata sia fondamentale per comprenderne il significato. La necessità di un’interpretazione può talvolta rappresentare un punto critico sul quale la parte opposta può far leva per far crollare un’ipotesi.

Tecniche di neuroimmagine

DTI - Neuroscienze forensi
Nell’immagine GR_Image: Rappresentazione ottenuta tramite DTI (Diffusion Tensor Imaging), una tecnica di neuroimaging basata sulla risonanza magnetica. Il suo scopo principale è determinare le principali connessioni strutturali fra le aree cerebrali, in particolare per permettere lo studio della sostanza bianca e di alcune sue caratteristiche specifiche.

Avere referti di neuroimmagine rappresenta un’evidenza difficile da mettere in discussione in ambito forense. Una lesione in area prefrontale dorsolaterale, documentata ad esempio con una PET che rileva un calo metabolico focale, associata ad un basso punteggio in batterie che valutano funzioni esecutive e memoria di lavoro, sarà molto difficile da mettere in discussione in diversi contesti forensi.

La scelta dello strumento adeguato necessario a dimostrare la propria ipotesi è fondamentale in ambito forense, dove l’obiettivo non è la “diagnosi clinica”. Se si lavora come perito diventa essenziale trovare l’evidenza che risponda alla domanda posta dal giudice. Se si lavora come consulente tecnico di parte diventa essenziale trovare gli elementi che supportino le tesi dell’avvocato. Fortunatamente, le neuroscienze mettono a disposizione numerosi strumenti tecnici per raggiungere entrambi gli obiettivi:

  • Neuroimmagini strutturali, permettono di rilevare la struttura cerebrale in vivo (ossia nel soggetto ancora in vita, laddove fino a poco tempo fa l’analisi strutturale poteva essere eseguita solo post-mortem). Include esami quali la TAC (Tomografia Assiale Computerizzata) o la MRI (Risonanza Magnetica). Un derivato molto interessante della MRI è la VBM (Voxel Based Morphometry) che permette di eseguire controlli sulla microstruttura cerebrale al fine di determinare la densità della materia grigia (principalmente quella corticale) e della materia bianca (le strutture connettive del cervello) così da rilevare anche microlesioni e piccole differenze rispetto ai soggetti sani. Un’altra tecnica particolarmente utile a valutare la struttura connettiva del cervello è la DTI (Diffusion Tensor Imaging), che permette di rilevare le connessioni presenti fra aree cerebrali (un esempio di DTI è riportato nella figura all’inizio del paragrafo).
  • Neuroimmagini funzionali, complesse tecniche che permettono di rilevare il funzionamento cerebrale in base ad esempio al metabolismo del glucosio o alle variazioni del flusso sanguigno. Ne sono esempi tipici PET  e fMRI. Si basano sull’assunto che una maggior attività cerebrale in un’area si connetta ad una maggiore richiesta di sangue e di glucosio nella relativa area. Sono particolarmente utili quando si vuole verificare il grado di attivazione di un’area a fronte di un compito che si ritiene la coinvolga, per determinare la presenza di correlati neurali al deficit funzionale.
Aspetti critici delle tecniche di neuroimmagine

Purtroppo (o per fortuna) le tecniche di neuroimmagine non necessariamente parlano da sole. Benchè in molti casi una neuroimmagine possa essere autoesplicativa (una lobectomia sinistra associata alla compromissione del linguaggio è più un fatto che un’opinione) in molti altri trarre delle conclusioni è un aspetto tutt’altro che automatico. Un importante caso di studio nell’ambito delle neuroscienze forensi riporta un contrasto non indifferente sopra il danno derivato da un Clivus Chordoma, una forma di neoplasia delle ossa del cranio. L’interpretazione delle alterazioni funzionali derivate è stata forte oggetto di dibattito nel determinare se i comportamenti pedofiliaci del soggetto colpito fossero congeniti o derivati dal danno acquisito. Per approfondimento si rimanda a Farisco & Petrini, 2014; Sartori, Scarpazza, Codognotto, & Pietrini, 2016; Scarpazza, Pellegrini, Pietrini, & Sartori, 2018.

Tecniche psicofisiologiche

Elettrocardiogramma
Foto di PublicDomainPictures

Le tecniche psicofisiologiche studiano la relazione sussistente fra alcuni parametri fisici e il funzionamento cerebrale. Partono dall’assunto che questi parametri fisici rispondano di alcune funzioni cerebrali attraverso l’azione del Sistema Nervoso Autonomo. Alcuni esempi rilevanti per l’ambito delle neuroscienze forensi:

  • La risposta di startle è un riflesso automatico che si verifica in seguito a stimoli intensi e improvvisi volto a proteggere le parti del corpo fragili (in parole povere, il sobbalzo che abbiamo quando sentiamo rumori forti). Essendo mediato dall’amigdala, lo startle è maggiore quando si è in presenza di stimoli negativi (ad esempio di armi) ed è minore quando si è in presenza di stimoli positivi (ad esempio del cibo). In individui psicopatici, la presenza di stimoli negativi non aumenta lo startle, anzi. La vista di immagini connesse a vittime di aggressione sembra ridurre lo startle  (Levenston, Patrick, Bradley, & Lang, 2000). La misurazione dello startle può quindi essere utile nell’identificazione di predisposizioni congenite o acquisite alla psicopatia.
  • La risposta di conduttanza cutanea è una variazione della resistenza elettrica della cute dovuta ad una variazione delle condizioni dei dotti sudoripari. Questa variazione è legata all’azione del sistema simpatico, la branca del Sistema Nervoso Autonomo che si occupa di “proteggerci” con la risposta attacco o fuga. Nel corso di un test chiamato Iowa Gambling Task le nostre emozioni sono in grado di guidare inconsapevolmente le nostre scelte per permetterci di ottenere la prestazione migliore. L’ipotesi dei marcatori somatici di Damasio evidenzia come in presenza di scelte complesse si attivi un complesso sistema di simulazione fisico e mentale che identifica le scelte sbagliate rispetto a quelle giuste. Questo sistema è mediato da un complesso circuito cerebrale che trova la sua principale espressione nella corteccia prefrontale ventromediale. L’attivazione dei marcatori somatici nello Iowa Gambling Task si riflette nella presenza di una risposta di conduttanza cutanea maggiore prima che venga eseguita una scelta scorretta (Damasio, 1996).  È stato evidenziato come invece in pazienti con danno frontale questo stesso meccanismo non si ripresenti. Lo Iowa Gambling Task presenta infatti risultati decisamente peggiori in questi soggetti (Bechara, Damasio, Tranel, & Damasio, 1997). Valutare la risposta di conduttanza cutanea allo Iowa Gambling Test in soggetti con danno frontale può aiutare a determinare la loro capacità di prendere scelte giuste nel corso della loro vita; un’alterazione del sistema dei marcatori somatici può mettere in dubbio la capacità di scelta del soggetto, e quindi quella più generale di intendere e di volere.
  • I potenziali evento relati sono degli elementi che si presentano nel tracciato elettroencefalografico a fronte di determinati stimoli. La loro interpretazione permette di identificare i processi cognitivi in azione nel cervello della persona. Un esempio d’uso dei potenziali evento relati consiste nel valutare i correlati neurali della capacità di inibire le risposte impulsive della persona e quindi la neurobiologia del reato d’impeto.
  • Evidenze psicofisiologiche cliniche, ossia tutti gli elementi psicofisiologici che possono fornire ulteriore evidenza in relazione ad una presupposta condizione psicopatologica. Ad esempio, soggetti con disturbo da stress post-traumatico (PTSD) presentano frequenza cardiaca, conduttanza cutanea e risposta di startle più elevati sia a riposo che in reazione a stimoli negativi (Orr & Roth, 2000).
Aspetti critici delle tecniche psicofisiologiche

Problema principale delle tecniche psicofisiologiche è lo stesso che caratterizza la famosa macchina della verità: gli indicatori psicofisiologici non sono specifici.

L’incremento della frequenza cardiaca, ad esempio, non solo non è univocamente interpretabile in relazione all’azione del Sistema Nervoso Autonomo (ossia, può dipendere sia dal sistema parasimpatico che simpatico, quindi è di difficile interpretazione), ma è presente in numerosissime condizioni psicopatologiche. Non solo: a volte è semplicemente dovuto a condizioni non patologiche, oppure ad alterazioni di tipo fisico che hanno ben poco a che fare con lo stato mentale. La conduttanza cutanea è un indice particolarmente instabile sia nella misurazione che nella sua connessione ad eventi reali. E la rilevazione dei potenziali evento relati, oltre ad essere lunga e faticosa, si confronta con un certo grado di “rumore statistico” dipendente soprattutto dalla qualità della registrazione.
Se si vuole far ricorso a tecniche psicofisiologiche nell’ambito delle neuroscienze forensi bisogna partire dal presupposto che possano solo supportare l’ipotesi e molto difficilmente possano essere la base di partenza.

Genetica comportamentale

DNA
Foto di Darwin Laganzon

La genetica comportamentale è quel campo che si occupa di studiare la maniera in cui determinate strutture genetiche possono influire sullo sviluppo di comportamenti e attitudini. Elemento determinante della genetica comportamentale è il concetto di polimorfismo genetico. In breve, un polimorfismo genetico consiste in una mutazione genetica presente con una frequenza superiore all’1% nella popolazione. Alcuni esempi di polimorfismi e della loro azione sul comportamento sono:

  • Polimorfismi del gene 5-HT sembrano essere coinvolti in diversi disturbi quali “Disturbi dell’umore, PTSD, tendenze suicide, OCD, autismo, ecc” (Margoob & Mushtaq, 2011);
  • Il polimorfismo funzionale (Val/Met) del gene COMT sembra alterare la funzionalità delle funzioni esecutive e la fisiologia della corteccia prefrontale ed è stato identificato come fattore di rischio per la schizofrenia (J. B. Fan et al., 2005);
  • Le monoammino ossidasi (MAO) sono enzimi il cui ruolo è metabolizzare i neurotrasmettitori monoamminergici (come ad esempio serotonina, dopamina, ecc). Di conseguenza un’azione eccessiva  della MAO può portare ad una riduzione eccessiva della serotonina, meccanismo potenzialmente connesso alla depressione. Al contrario, un’insufficiente azione della MAO può essere connessa ad una presenza eccessiva di neurotrasmettitori come la dopamina, potenzialmente connesso a comportamenti aggressivi e impulsivi. Diversi studi supportano il ruolo dei polimorfismi del gene MAOA nella predisposizione a depressione, disturbo bipolare (M. Fan et al., 2010) e impulsività (Huang et al., 2004).
Aspetti critici della genetica comportamentale

Benché le evidenze siano diffuse, è difficile trovare un’opinione univoca e il grado di interferenza reale delle componenti genetiche in un sistema così complesso come il cervello. Come esempio, la precision medicine, una branca della medicina che si propone di generare terapie fatte apposta per il singolo paziente, si ripropone fra le altre cose di recuperare informazioni di ordine genetico per massimizzare l’efficacia terapeutica, ma nel piano pratico diversi studi sull’influenza genetica sono ancora insufficienti per dare un reale contributo su questo piano.

Come se non bastasse, l’azione dei geni è estremamente dipendente dall’ambiente in cui l’individuo è immerso, secondo i moderni principi di epigenetica. Secondo il modello diatesi-stress, una predisposizione genetica a sviluppare una condizione psichiatrica (ad esempio la schizofrenia) può rimanere solo una predisposizione se non si verificano delle condizioni sufficientemente stressanti che causino il manifestarsi della problematica.

Un esempio affascinante e decisamente portante dell’influenza epigenetica riguarda propriamente l’azione dei geni MAOA  e 5-HT. Infatti, benché il polimorfismo esponga i bambini a sviluppare i disturbi sopra discussi nel corso della crescita, questo si verifica solo se tali bambini sono esposti ad un ambiente abusivo. Bambini che presentano tali polimorfismi cresciuti correttamente in un ambiente stimolante diventano, al contrario, più resistenti allo sviluppo di patologie comportamentali e psichiatriche (Belsky & Pluess, 2009; Taylor et al., 2006).

Conclusioni

Detective
Photo by Ali Hajian

In questo articolo abbiamo osservato i potenziali sviluppi giuridici apportati dalle neuroscienze forensi e come questi strumenti, come tutti gli strumenti, vadano utilizzati con cautela e con cognizione di causa. Le neuroscienze forensi non hanno la pretesa di sostituire le classiche perizie psichiatriche o di rigenerare il campo giuridico, quanto piuttosto di fornire un’integrazione volta ad una ricerca di una verità che sia supportabile scientificamente.

Quali prospettive per il futuro? Ancora non possiamo prevedere l’estensione di tecnologie quali il mind reading, che analizza l’attivazione cerebrale associata al pensiero, o l’uso dell’intelligenza artificiale per diversi scopi, quali la detezione delle menzogne o l’avanzamento degli studi sulla memoria e sul riconoscimento dei volti. Ma con lo sviluppo di queste nuove tecnologie non va dimenticato l’importante ruolo dell’etica nell’ambito neuroscientifico, oltre che il fondamentale e insostituibile ruolo dei giudizi di valore, competenza unica ed esclusiva del giudice.

Bibliografia sulle neuroscienze forensi:

  • Bechara, A., Damasio, H., Tranel, D., & Damasio, A. R. (1997). Deciding advantageously before knowing the advantageous strategy. Science, 275(5304), 1293–1295. https://doi.org/10.1126/science.275.5304.1293
  •  Belsky, J., & Pluess, M. (2009). Beyond Diathesis Stress: Differential Susceptibility to Environmental Influences. https://doi.org/10.1037/a0017376
  •  Cassidy, J. D., Carroll, L. J., Côté, P., Lemstra, M., Berglund, A., & Nygren, Å. (2000). Effect of Eliminating Compensation for Pain and Suffering on the Outcome of Insurance Claims for Whiplash Injury. New England Journal of Medicine, 342(16), 1179–1186. https://doi.org/10.1056/NEJM200004203421606
  •  Damasio, A. R. (1996). The somatic marker hypothesis and the possible functions of the prefrontal cortex. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 351(1346), 1413–1420. https://doi.org/10.1098/rstb.1996.0125
  •  Dobbs, B. M., Carr, D. B., & Morris, J. C. (2002). Evaluation and Management of the Driver with Dementia. The Neurologist, 8(2), 61–70. https://doi.org/10.1097/00127893-200203000-00001
  •  Fan, J. B., Zhang, C. S., Gu, N. F., Li, X. W., Sun, W. W., Wang, H. Y., … He, L. (2005). Catechol-O-methyltransferase gene Val/Met functional polymorphism and risk of schizophrenia: A large-scale association study plus meta-analysis. Biological Psychiatry, 57(2), 139–144. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.10.018
  •  Fan, M., Liu, B., Jiang, T., Jiang, X., Zhao, H., & Zhang, J. (2010). Meta-analysis of the association between the monoamine oxidase-A gene and mood disorders. Psychiatric Genetics, 20(1), 1–7. https://doi.org/10.1097/YPG.0b013e3283351112
  •  Farisco, M., & Petrini, C. (2014). On the stand. Another episode of neuroscience and law discussion from Italy. Neuroethics, 7(2), 243–245. https://doi.org/10.1007/s12152-013-9187-7
  •  Huang, Y. Y., Cate, S. P., Battistuzzi, C., Oquendo, M. A., Brent, D., & Mann, J. J. (2004). An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter, impulsive traits and early abuse experiences. Neuropsychopharmacology, 29(8), 1498–1505. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300455
  •  Levenston, G. K., Patrick, C. J., Bradley, M. M., & Lang, P. J. (2000). The psychopath as observer: Emotion and attention in picture processing. Journal of Abnormal Psychology, 109(3), 373–385. https://doi.org/10.1037/0021-843X.109.3.373
  •  Margoob, M. A., & Mushtaq, D. (2011, October). Serotonin transporter gene polymorphism and psychiatric disorders: Is there a link. Indian Journal of Psychiatry. Wolters Kluwer — Medknow Publications. https://doi.org/10.4103/0019-5545.91901
  • Orr, S. P., & Roth, W. T. (2000). Psychophysiological assessment: Clinical applications for PTSD. Journal of Affective Disorders, 61(3), 225–240. https://doi.org/10.1016/S0165-0327(00)00340-2
  • Sartori, G., Scarpazza, C., Codognotto, S., & Pietrini, P. (2016, July 1). An unusual case of acquired pedophilic behavior following compression of orbitofrontal cortex and hypothalamus by a Clivus Chordoma. Journal of Neurology. Dr. Dietrich Steinkopff Verlag GmbH and Co. KG. https://doi.org/10.1007/s00415-016-8143-y
  •  Scarpazza, C., Pellegrini, S., Pietrini, P., & Sartori, G. (2018). The Role of Neuroscience in the Evaluation of Mental Insanity: on the Controversies in Italy: Comment on “on the Stand. Another Episode of Neuroscience and Law Discussion from Italy.” Neuroethics, 11(1), 83–95. https://doi.org/10.1007/s12152-017-9349-0
  •  Stracciari, A., Sartori, G., & Bianchi, A. (2010). Neuropsicologia forense. Il mulino.
  •  Taylor, S. E., Way, B. M., Welch, W. T., Hilmert, C. J., Lehman, B. J., & Eisenberger, N. I. (2006). Early Family Environment, Current Adversity, the Serotonin Transporter Promoter Polymorphism, and Depressive Symptomatology. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.04.019

Tumori del seno: un nuovo algoritmo indicherà la cura su misura

Identificato allo IEO, dai ricercatori guidati da Di Fiore e Pece, lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC.

I ricercatori del Programma di Novel Diagnostics dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), guidati da Pier Paolo Di Fiore e Salvatore Pece, direttore e vice direttore del Programma e docenti del dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell’Università Statale di Milano, hanno messo a punto e convalidato un nuovo modello di predizione del rischio individuale di metastasi in donne con tumori mammari di tipo luminale, che rappresentano i tre quarti di tutti i tumori al seno.
Il modello sarà quindi una guida per gli oncologi per orientare le scelte terapeutiche paziente per paziente, evitando sia il sovra che il sotto-trattamento nelle terapie post-chirurgiche. Gli studi che hanno portato a questo importante risultato per la cura dei tumori del seno, sostenuti da Fondazione AIRC, saranno presentati al convegno annuale dell’ASCO (American Association of Clinical Oncology), il più importante meeting internazionale di oncologia medica.

Il nuovo modello – spiega Di Fiore – si basa sulla combinazione del predittore genomico (un set di geni che formano una “firma molecolare”) StemPrintER, che noi stessi abbiamo scoperto e validato un anno fa, con due parametri clinici: stato dei linfonodi e dimensione del tumore. In sostanza, abbiamo creato un nuovo modello di rischio, che associa, per la prima volta, dati clinici e dati genomici. Il risultato è stato eccellente: abbiamo testato il modello su oltre 1800 pazienti arruolate allo IEO e abbiamo dimostrato che la sua capacità di stimare il reale rischio di sviluppo di recidiva fino a 10 anni è superiore rispetto ai parametri clinico-patologici comunemente utilizzati nella pratica clinica”.

Il biomarcatore StemPrinter, individuato da IEO, è il primo e tuttora l’unico strumento capace di indicare il grado di “staminalità” presente nel tumore mammario primario, vale a dire il numero e l’aggressività delle cellule staminali del cancro. Queste cellule hanno un ruolo cruciale sia nell’avvio del processo di tumorigenesi che della diffusione metastatica nell’organismo, e sono anche alla base della resistenza alla chemioterapia di ogni tumore del seno. Studi recenti del team dell’IEO hanno inoltre confermato che il grado di staminalità delle cellule determina quell’eterogeneità biologica, clinica, e molecolare del tumore del seno, che ha fino ad ora reso molto difficile prevedere la prognosi e la risposta alla terapia.

“In uno studio condotto in collaborazione con Royal Marsden Hospital e Queen Mary University di Londra e anch’ esso presentato all’ASCO di quest’anno – continua Pece – abbiamo dimostrato che la predizione della prognosi e la conseguente scelta delle terapie per il tumore del seno è più efficace se si basa sulla conoscenza della staminalità delle cellule tumorali . Il nostro modello che integra dati di staminalità e dati clinici si candida quindi a diventare il golden standard per la prognosi del tumore del seno. È un modello duttile, oltreché affidabile: si applica sia alle pazienti con linfonodi negativi, che a quelle con pochi (da uno a 3) linfonodi positivi, che rappresentano il gruppo con il maggior bisogno di una predizione accurata del rischio di recidiva per evitare il sovratrattamento con chemioterapie aggressive non indispensabili, senza per questo trascurare il rischio di sviluppare una recidiva a distanza di anni”. 

“Il nuovo modello può rappresentare uno strumento importante per orientare noi oncologi nella scelta del trattamento adiuvante, che deve tenere in considerazione sia il rischio di recidiva della malattia che i vantaggi e gli svantaggi delle terapie mediche precauzionali”, commenta Marco Colleoni, direttore della Divisione di Senologia Medica e Co-chair dell’International Breast Cancer Study Group.

“I risultati del nostro studio rappresentano un ulteriore passo verso l’obiettivo che perseguiamo da anni: dare a ciascuna paziente la terapia migliore per lei e per la sua malattia – conclude Paolo Veronesi, direttore del Programma di Senologia IEO e professore associato all’Università degli Studi di Milano –. Grazie all’approccio multidisciplinare ed alla stretta interazione tra ricerca e clinica, la medicina personalizzata sta finalmente diventando una realtà anche per il tumore della mammella”.

Testo sull’algoritmo per le cure ai tumori del seno dall’Università Statale di Milano