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Terapie a RNA: fotografata l’interazione tra RNA e serina idrossimetiltrasferasi, una proteina metabolica coinvolta nella crescita dei tumori

In uno studio internazionale, coordinato dal Dipartimento di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli della Sapienza Università di Roma, è stata utilizzata una tecnica all’avanguardia per cogliere i dettagli del meccanismo di inibizione di una proteina metabolica da parte dell’RNA. I risultati della ricerca sostenuta da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell. Se i dati saranno confermati in ulteriori studi, potranno offrire nuove speranze di applicazione delle terapie a RNA nella lotta contro il cancro.

Le cellule tumorali sono in grado di rielaborare le proprie funzioni in modo da crescere più velocemente e sopravvivere a condizioni avverse, aumentando per esempio la produzione di specifiche proteine. La ricerca potrebbe fornire strumenti per interferire con questi processi tramite terapie a base di RNA. Queste ultime infatti potrebbero a breve rivoluzionare la medicina, grazie alla loro capacità di influenzare direttamente l’espressione genica e di conseguenza la produzione di proteine all’interno delle cellule.

Il gruppo di ricerca guidato da Francesca Cutruzzolà della Sapienza Università di Roma ha chiarito i dettagli di un nuovo meccanismo per bloccare selettivamente l’attività della serina idrossimetiltrasferasi (SHMT), una proteina che ha un ruolo chiave nella crescita tumorale, utilizzando l’RNA come molecola inibitoria. La ricerca è avvenuta in collaborazione con il Dipartimento di Chimica e Tecnologie del farmaco della Sapienza, l’IBPM-CNR, le università di Milano e di Pavia e altre istituzioni nazionali e internazionali.

Grazie alla microscopia crioelettronica, una tecnica all’avanguardia che permette di osservare le molecole allo stato nativo con una risoluzione senza precedenti, i ricercatori hanno potuto osservare l’interazione tra SHMT1 e RNA a livello atomico. Ciò ha consentito di comprendere dettagliatamente il meccanismo di inibizione dell’enzima.

“Questa tecnica permette di scattare una fotografia di un oggetto oltre mille volte più piccolo di una singola cellula”, commentano Sharon Spizzichino e Federica Di Fonzo del gruppo di ricerca della Sapienza.

“La fotografia a livello atomico dell’interazione tra RNA e proteine metaboliche – spiega Francesca Cutruzzolà, coordinatrice dello studio – rappresenta un importante traguardo nella ricerca biomedica, aprendo la strada a nuove frontiere nel trattamento delle malattie attraverso terapie innovative basate sull’RNA”.

I risultati ottenuti aprono la strada a una comprensione più profonda dei meccanismi molecolari alla base delle terapie a RNA, fondamentale per lo sviluppo di trattamenti più efficaci e meno invasivi per numerose condizioni patologiche. La ricerca è stata sostenuta da AIRC, e da altri fondi quali quelli del Piano nazionale ripresa resilienza (PNRR) assegnati al progetto dal titolo “National Center for Gene Therapy and Drugs based on RNA Technology.

 

Riferimenti bibliografici:

Structure-based mechanism of riboregulation of the metabolic enzyme SHMT1 – S. Spizzichino, F. Di Fonzo, C. Marabelli et al., Mol. Cell. – DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.06.016

 

microscopio cellule invecchiamento
Foto PublicDomainPictures

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

NUOVO ERC ALLA PROF.SSA CHIARA AMBROGIO; OBIETTIVO: SVILUPPARE UN TRATTAMENTO PERSONALIZZATO CONTRO I TUMORI CON MUTAZIONI KRAS

Dopo il Consolidator Grant del 2020 la Commissione Europea premia la docente di biologia molecolare UniTo con il Proof of Concept: 150mila euro per studiare le mutazioni KRAS, fra le più frequenti alterazioni nei tumori umani.

 

Nuovo riconoscimento per Chiara Ambrogio, docente del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze della Salute dell’Università di Torino. Dopo il Consolidator Grant del 2020 la Prof.ssa Ambrogio si è aggiudicata un secondo ERC: il Proof of Concept (PoC). Il premio è dedicato a ricercatori e ricercatrici già vincitori di una delle sovvenzioni principali della ricerca di frontiera (Starting, Consolidator, Advanced o Synergy) per esplorare il potenziale di innovazione commerciale e sociale dei progetti di ricerca, grazie a un finanziamento di 150.000 euro per 18 mesi.

Chiara Ambrogio gene KRAS consolidator grant ERC 2020
La professoressa Chiara Ambrogio, che si è aggiudicata il Proof of Concept PoC per lo studio di trattamenti personalizzati dei tumori con mutazioni KRAS

Con questo ERC la Commissione europea ha finanziato PREDICT, il progetto che mira a sviluppare un piano di trattamento personalizzato per i tumori con mutazioni KRAS, fra le più frequenti alterazioni riscontrate nei tumori umani. Il nuovo studio, basato su modelli predittivi di risposta a trattamenti sequenziali con inibitori di RAS, sarà possibile grazie alle conoscenze e agli strumenti genetici sviluppati con il precedente progetto (KARMA), finanziato dall’ERC Consolidator Grant del 2020 e incentrato sulla comprensione di meccanismi di funzionamento di KRAS a livello di biologia molecolare.

“Le mutazioni del gene KRAS – dichiara Chiara Ambrogio – possono innescare una crescita cellulare anomala che, a sua volta, può causare il cancro ai polmoni, al pancreas e al colon. Sebbene tali mutazioni siano state scoperte oltre 40 anni fa, una comprensione dettagliata delle proprietà biologiche dei tumori causati da questo gene mutato è ancora lontana. Nei prossimi mesi, insieme al gruppo di ricerca dell’Università di Torino e RASgenix, lavoreremo a stretto contatto con il business team di Day One per esplorare appieno il potenziale con l’obiettivo di raggiungere un reale impatto traslazionale per i pazienti”.

La carriera della Prof.ssa Ambrogio ha un interessante profilo internazionale. Dopo una laurea in Biotecnologie Mediche e un dottorato in Immunologia e Biologia cellulare all’Università di Torino, si è trasferita a Madrid nel 2009 per lavorare al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Nel 2016 si è spostata al Dana Farber Cancer Institute di Boston per completare la sua formazione traslazionale. Nel 2020, grazie alla vittoria del grant Career Development Award della Fondazione Giovanni Armenise Harvard, ha creato un gruppo di ricerca presso il Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino, tornando a svolgere la sua attività scientifica nel nostro Paese.


Testo e foto dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

Scoperto il legame tra la carenza di vitamina B6 e l’insorgenza di tumori maligni

Una ricerca coordinata dalla Sapienza e dalla Fondazione Santa Lucia ha dimostrato che la mancanza della vitamina B6 è in grado di trasformare i tumori benigni in forme più aggressive. La comprensione di questo fenomeno, descritto in un articolo pubblicato su Cell Death & Disease e indagato sperimentalmente sul moscerino della frutta è utile per chiarire i legami presenti tra carenza di micronutrienti e comparsa di tumori.

La carenza di vitamina B6 è correlata all’insorgenza di tumori maligni secondo una nuova ricerca dei Dipartimenti di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin e di Scienze Biochimiche Alessandro Rossi Fanelli della Sapienza e del Laboratorio di Neurobiologia Cellulare della Fondazione Santa Lucia di Roma. Lo studio, i cui risultati sono pubblicati sulla rivista Cell Death & Disease, ha chiarito i meccanismi alla base di questo legame effettuando per la prima volta esperimenti in vivo su esemplari di Drosophila melanogaster, il comune moscerino della frutta. In particolare, questa ricerca ha dimostrato che la deficienza della vitamina B6 è in grado di trasformare tumori benigni che esprimono l’oncogene RasV12 (un gene legato alla formazione di neoplasie) in forme più aggressive che producono metastasi.

La vitamina B6 è un composto idrosolubile e dalle proprietà antiossidanti, che rende possibile l’attività di enzimi coinvolti nel 4% delle reazioni metaboliche. Per questo motivo, all’interno del delicato equilibrio cellulare, la carenza di vitamina B6 determina, fra le altre cose, danno al DNA e aberrazioni cromosomiche. I ricercatori hanno dimostrato per la prima volta in vivo la correlazione tra la deficienza della vitamina B6, il danno genomico e lo stress ossidativo nelle cellule tumorali.

Per arrivare a tale risultato, gli studiosi hanno utilizzato la Drosophila melanogaster. Attraverso opportuni incroci genetici, gli scienziati hanno ottenuto larve di Drosophila che esprimessero contemporaneamente l’oncogene Ras, che provoca tumori benigni, e una proteina fluorescente verde in modo da poter seguire agevolmente le masse tumorali e le eventuali metastasi generatesi dal tumore primario. Tali larve, trattate con uno specifico inibitore della vitamina B6 per ridurne la concentrazione, sono state poi esaminate per valutare gli effetti di tale deficienza sul fenotipo tumorale.

Oltre agli innumerevoli vantaggi legati all’utilizzo del moscerino della frutta come modello sperimentale per studi di natura genetica, l’utilizzo di Drosophila come organismo modello per lo studio del metabolismo e del suo impatto sul cancro: risulta oltremodo vantaggioso poiché l’insetto possiede la maggioranza delle vie metaboliche che negli esseri umani risultano alla base dei tumori. Pertanto, questo modello di indagine sperimentale potrà essere usato in futuro per studiare l’impatto della carenza di altri micronutrienti nei processi di formazione e metastatizzazione dei tumori.

Nonostante la condizione di carenza primaria di vitamina B6 nei paesi sviluppati sia rara dal momento che questa è presente nella maggior parte degli alimenti, carenze secondarie derivanti da farmaci, abuso di alcool o patologie come diabete e sindromi di malassorbimento sono frequenti. Pertanto, applicati all’uomo, questi risultati suggeriscono l’importanza di valutare l’integrità del genoma come biomarcatore predittivo in tutti quei contesti in cui la vitamina B6 è ridotta. Inoltre l’impatto della dieta sui tumori è un argomento di interesse generale che va divulgato anche per promuovere la prevenzione.

Foto di MasterTux

Riferimenti bibliografici:

Vitamin B6 deficiency cooperates with oncogenic Ras to induce malignant tumors in Drosophila – E. Pilesi, G. Tesoriere, A. Ferriero et al.

Cell Death & Disease – DOI: /10.1038/s41419-024-06787-3

DNA danneggiato tumori maligni

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Il ruolo cruciale delle vaccinazioni contro il virus dell’epatite B (HBV) e il papilloma virus (HPV) nella popolazione carceraria come strategia per promuovere l’equità sanitaria e prevenire il cancro.

Studio Università di Pisa pubblicato su The Lancet Regional Health evidenzia il ruolo cruciale delle vaccinazioni contro epatite B e papilloma nella popolazione carceraria.

Il Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia dell’Università di Pisa, in collaborazione con diversi partner internazionali, ha guidato uno studio appena pubblicato sulla prestigiosa rivista The Lancet Regional Health – Europe. Nel lavoro dal titolo “Cancer-preventing vaccination programs in prison: promoting health equity in Europe”, la dottoressa Lara Tavoschi e gli altri coautori e coautrici evidenziano il ruolo cruciale delle vaccinazioni contro il virus dell’epatite B (HBV) e il papilloma virus (HPV) nella popolazione carceraria come strategia per promuovere l’equità sanitaria e prevenire il cancro.

La ricerca ha coinvolto 20 paesi europei, valutando i dati sui servizi di vaccinazione e le politiche sanitarie rispetto alle persone che vivono e che lavorano in carcere. Per quanto riguarda l’Italia, sono rientrati nello studio quattro istituti penitenziari: la casa circondariale di Milano San Vittore, l’istituto penale per i minorenni di Milano “Beccaria”, il carcere di Bollate, e la casa di reclusione di Opera per un totale di persone recluse coinvolte di circa 3600 persone (a fronte di una capacità ospitativa inferiore ai 3000 posti). Dall’analisi è emersa una notevole variabilità a livello europeo nella disponibilità e nella copertura dei servizi vaccinali. In Italia la vaccinazione contro il virus dell’epatite viene offerta mentre non sono disponibili dati specifici sulla realizzazione o i benefici della vaccinazione contro il papilloma virus.

Dal lavoro emergono dieci raccomandazioni chiave per migliorare le strategie vaccinali contro il cancro nell’ambito carcerario. Si va dalla richiesta di inclusione esplicita delle popolazioni carcerarie nelle strategie di vaccinazione nazionali e internazionali, enfatizzando il principio di “equivalenza delle cure” come dichiarato da The Nelson Mandela Rules, alla necessità di espansione dei programmi di vaccinazione contro HBV e HPV rivolti a tutte le persone incarcerate che ne possono beneficiare, in particolare adolescenti e giovani adulti, utilizzando approcci neutri rispetto al genere.

“Le vaccinazioni – dice Lara Tavoschi – dovrebbero far parte di un pacchetto più ampio di servizi di salute sessuale e riduzione del danno, compreso lo screening per altre infezioni sessualmente trasmissibili e garantendo il follow-up delle cure post-rilascio”.

“Questa ricerca – conclude Tavoschi – fornisce prove solide a sostegno dell’implementazione di programmi di vaccinazione che non lascino indietro nessuno, a beneficio dell’intera popolazione. Affrontando le specifiche esigenze sanitarie delle persone che vivono in carcere, questi programmi possono infatti contribuire in modo significativo alla prevenzione del cancro e al miglioramento complessivo della salute pubblica in Europa”.

Lo studio è stato sviluppato come parte del progetto RISE-Vac, co-finanziato dal 3° Programma per la Salute dell’Unione Europea nell’ambito del GA n° 101018353. Gli autori estendono la loro gratitudine a Europris e ai membri del consorzio RISE-Vac per i loro preziosi contributi.

Link all’articolo scientifico:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266677622400125X

Foto di Joseph Fulgham

Testo dal Polo Comunicazione CIDIC – Centro per l’innovazione e la diffusione della cultura dell’Università di Pisa.

UN APPROCCIO INNOVATIVO PER IL TRATTAMENTO DEI TUMORI AL CERVELLO BASATO SULLA CONNETTIVITÀ CEREBRALE

Team padovano multidisciplinare scopre il ruolo delle connessioni cerebrali nella crescita del tumore.

Nonostante tutti gli sforzi della ricerca, i tumori cerebrali sono rimasti gli unici a non aver presentato progressi significativi negli ultimi 30 anni. Perché?

Alessandro Salvalaggio
Alessandro Salvalaggio

A questa domanda ha provato a dare una risposta un team multidisciplinare diretto dal prof. Maurizio Corbetta (del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Padova e Principal Investigator del VIMM) e composto interamente da ricercatori dell’Università di Padova: Alessandro Salvalaggio (neurologo), Lorenzo Pini (psicologo) e Alessandra Bertoldo (ingegnere).

«Il limite principale dell’approccio tenuto finora è quello di considerare i gliomi (tumori cerebrali) come un qualsiasi altro tumore di qualsiasi altro organo – spiegano gli autori –. Invece, e qui la novità, la crescita di un tumore cerebrale è in parte determinata e regolata dall’attività stessa del cervello».

Alessandra Bertoldo
Alessandra Bertoldo

Il cervello è il nostro organo più complesso, in cui i circa 100 miliardi di neuroni sono organizzati fra loro secondo una struttura complessa (connettoma strutturale) formando specifici network di attività (connettoma funzionale). Le cellule tumorali si integrano nel connettoma e ne sfruttano le connessioni strutturali e funzionali per crescere e diffondersi. Di conseguenza, lo studio della connettività cerebrale assume un nuovo ruolo nel determinare la prognosi di questi pazienti, ma soprattutto fornisce nuove strategie di trattamento.

Ad esempio, in un lavoro recente pubblicato su «Jama Neurology» gli autori hanno mostrato che la sopravvivenza di un paziente può essere predetta sulla base di indici di connettomica calcolati da un’immagine clinica ottenuta con risonanza magnetica. Altre possibili applicazioni future riguardano la radioterapia e la navigazione chirurgica.

«Inoltre nel prossimo futuro, modulando la connettività potremmo rallentare la crescita del tumore fornendo ai pazienti nuovi trattamenti da affiancare a quelli tradizionali (chemioterapia e radioterapia)» dice Maurizio Corbetta.

Maurizio Corbetta fisica neuroscienze  nuovo approccio al trattamento dei tumori al cervello basato sulla connettività cerebrale
Maurizio Corbetta, direttore del team che ha realizzato questo nuovo approccio al trattamento dei tumori al cervello basato sulla connettività cerebrale

Lo studio Glioblastoma and brain connectivity: the need for a paradigm shift è stato pubblicato su «Lancet Neurology», la più importante rivista al mondo di Neurologia.

Lorenzo Pini
Lorenzo Pini

Link allo studio: https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(24)00160-1/fulltext

Titolo: Glioblastoma and brain connectivity: the need for a paradigm shift – «Lancet Neurology» – 2024

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa dell’Università di Padova

L’albumina, proteina del sangue che predice il rischio di cancro e infarto negli anziani
Uno studio italiano condotto su 18.000 persone ha dimostrato che la presenza di bassi livelli di albumina è associata alla mortalità per cancro e malattie cardiovascolari negli individui di età pari o superiore ai 65 anni. I risultati dello studio, condotto dalla Sapienza in collaborazione con I.R.C.C.S. Neuromed di Pozzilli, Mediterranea Cardiocentro di Napoli e Università LUM di Casamassima, sono stati pubblicati sulla rivista eClinical Medicine-Lancet.

 

Una ricerca congiunta condotta da Sapienza Università di Roma in collaborazione con I.R.C.C.S. Neuromed di Pozzilli, Mediterranea Cardiocentro di Napoli e Università LUM di Casamassima, ha messo in luce un’associazione significativa tra ipoalbuminemia (bassi livelli di albumina nel sangue) e un aumento del rischio di mortalità per malattie vascolari e cancro in individui anziani.

La ricerca, condotta sulla base dei dati raccolti dallo studio epidemiologico Moli-sani e pubblicata sulla rivista scientifica eClinical Medicine-Lancet, ha analizzato un vasto gruppo di persone (circa 18.000 soggetti, dei quali 3.299 di età pari o superiore ai 65 anni), dimostrando che livelli di albumina inferiori a 35 g/L sono collegati a un rischio maggiore di morte negli anziani. Questa relazione è stata osservata anche dopo aver escluso fattori come malattie renali o epatiche e stati infiammatori acuti, che possono influenzare i livelli di albumina.

“La possibilità di ottenere indicazioni predittive su malattie con alta incidenza e elevato rischio di morte – come quelle cardiovascolari o i tumori – attraverso un esame semplice e ampiamente disponibile, anche a basso costo, rappresenta una importante conquista per la medicina moderna” – commenta la rettrice della Sapienza Antonella Polimeni. “Questo studio, che conferma e consolida l’eccellenza delle attività scientifica delle università e degli enti di ricerca italiani in campo medico, ha anche un importante valore sociale attribuibile alle possibili ricadute nell’ambito della prevenzione”.

“La nostra analisi – dice Francesco Violi, Professore Emerito della Sapienza Università di Roma e ideatore dello studio – origina dal fatto che nel sangue l’albumina è una proteina che svolge attività antiossidante, antinfiammatoria e anticoagulante. La sua diminuzione, pertanto, accentua lo stato infiammatorio sistemico, facilitando l’iperattività delle cellule predisposte alla cancerogenesi o alla trombosi. È importante, in questo contesto, sottolineare che cancro e infarto cardiaco condividono una base comune proprio nella presenza di uno stato infiammatorio cronico, e che pazienti a rischio di malattie cardiovascolari, come i diabetici e gli obesi, sono anche a rischio di cancro”.

“I risultati del nostro studio – aggiunge Augusto Di Castelnuovo, epidemiologo della Mediterranea Cardiocentro e dell’I.R.C.C.S. Neuromed- mostrano che un livello basso di albumina, oltre a fornire indicazioni sullo stato nutrizionale e sulla salute del fegato, segnala anche una aumentata suscettibilità verso altre gravi patologie. L’ipoalbuminemia potrebbe riflettere quel processo infiammatorio cronico, tipico dell’invecchiamento, noto come ‘inflammaging’, che potrebbe aver contribuito al rischio elevato di mortalità che abbiamo osservato.”

Un dato interessante della ricerca è che l’ipoalbuminemia è correlata a un livello socioeconomico più basso. Questo solleva un’importante questione sociale, poiché per motivi economici, gli anziani optano spesso per una dieta meno salutare, scegliendo alimenti con proteine meno nobili.

“Oltre a fornirci lo spunto per approfondire con ulteriori ricerche il rapporto tra albumina nel sangue e salute – commenta Licia Iacoviello, direttore del Dipartimento di Epidemiologia e Prevenzione dell’I.R.C.C.S. Neuromed e Professore Ordinario di Igiene dell’Università LUM – questo studio può avere implicazioni dirette sulla pratica clinica e sulla prevenzione. La misura dell’albumina nel sangue è infatti un test semplice e poco costoso. È quindi da considerare un’analisi di primo livello, che permetterebbe di porre una maggiore attenzione clinico-diagnostica verso gli individui anziani potenzialmente a rischio. Il nostro studio fornisce anche un valore di riferimento (35 g/L) che può guidare il medico nell’interpretazione della misura di albumina”.

Riferimenti bibliografici:

The association between hypoalbuminemia and risk of death due to cancer and vascular disease in individuals aged 65 years and older: findings from the prospective Moli-sani cohort study – Augusto Di Castelnuovo, Marialaura Bonaccio, Simona Costanzo, Amalia De Curtis, Sara Magnacca, Mariarosaria Persichillo, Teresa Panzera, Francesca Bracone, Pasquale Pignatelli, Roberto Carnevale, Chiara Cerletti, Maria Benedetta Donati, Giovanni de Gaetano, Licia Iacoviello, Francesco Violi, for theMoli-sani Study Investigators – eClinical Medicine-Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102627.

Bassi livelli di albumina associati alla mortalità per cancro e malattie cardiovascolari negli anziani. Foto di Claudia Peters

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

UNA NUOVA SPERANZA PER LA CURA DEL NEUROBLASTOMA INFANTILE: I RISULTATI DELLO STUDIO DELL’UNIVERSITÀ DI TORINO ASSIEME AD HARVARD

I dati della ricerca sostenuta dalla Fondazione AIRC, pubblicati sulla prestigiosa rivista “Cancer Cell”, promettono nuovi sviluppi nella lotta contro il neuroblastoma, un tumore pediatrico ancora difficile da curare.

 

Il neuroblastoma rappresenta una sfida complessa per la pediatria oncologica, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per questo tumore si aggira intorno al 50% per i bambini con forme ad alto rischio. Tuttavia, i risultati di uno studio, condotto dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Roberto Chiarle del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino, e professore presso il Boston Children’s Hospital e la Harvard Medical School, ha delineato una nuova strategia terapeutica che potrebbe migliorare l’efficacia delle cure per questo tipo di tumore.

I ricercatori hanno in particolare dimostrato che l’utilizzo di cellule CAR T contro il recettore ALK, in combinazione con inibitori di ALK stesso, può portare a risultati promettenti nella cura del neuroblastoma. Le cellule CAR T sono cellule del paziente stesso, modificate in laboratorio in modo che in superficie abbiano un recettore chimerico in grado di riconoscere, in questo caso, il recettore ALK.

I risultati dello studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Cell (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38039964/).

La terapia con cellule CAR T è una potente arma emergente contro il cancro, che modifica le cellule T dei pazienti in modo che possano riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più preciso e mirato. Ma le attuali terapie a base di CAR T sono solo parzialmente efficaci contro la maggior parte di tumori solidi, compreso il neuroblastoma, un tumore che in genere inizia nel tessuto nervoso dei bambini e può dare origine a metastasi in diverse aree del corpo.

Roberto Chiarle e colleghi hanno creato in laboratorio una nuova terapia cellulare di tipo CAR T per il neuroblastoma e sperano di iniziare presto a sperimentarla clinicamente nei bambini ad alto rischio. Queste CAR T mirano specificamente al recettore ALK, il cui gene è un noto oncogene implicato in molti altri tipi di tumore. Tuttavia, non tutti i pazienti affetti da neuroblastoma presentano livelli sufficientemente elevati di recettori ALK sulle cellule tumorali per attirare un forte attacco da parte delle cellule CAR T.

Guidato dalla ricercatrice Elisa Bergaggio, il gruppo di Chiarle ha provato ad aggiungere al trattamento con cellule CAR T un farmaco inibitore di ALK. Si è scoperto che l’inibitore non solo silenzia la segnalazione oncogenica da parte dei recettori ALK, ma aumenta anche il numero di questi recettori sulla superficie cellulare, offrendo più bersagli per le cellule CAR T nei pazienti con bassa espressione di ALK.

I risultati preclinici, pubblicati su Cancer Cell, hanno dimostrato l’efficacia di questa combinazione terapeutica in animali con neuroblastoma metastatico, con una significativa riduzione della crescita tumorale e un miglioramento nella sopravvivenza nei topi trattati.

A seguito di queste scoperte, il Dana-Farber/Boston Children’s Hospital sta preparando la richiesta di autorizzazione alla Food and Drug Administration (FDA) americana per avviare uno studio clinico su questa terapia combinata nei bambini affetti da neuroblastoma refrattario alle cure o da una recidiva della malattia. Tale studio clinico si svilupperà a Boston e sarà in parte sostenuto anche dal contributo di filantropi torinesi e piemontesi guidati da Lucio Zanon di Valgiurata.

tumori infantili RNA
Una ricerca per la cura del neuroblastoma infantile aggiunge al trattamento con cellule CAR T un farmaco inibitore di ALK. Foto di RyanMcGuire

Testo dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti
Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione neoplastica di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Da un punto di vista biologico, le cellule tumorali sono continuamente sottoposte a stress: il loro microambiente infatti è povero di ossigeno e soprattutto povero di nutrienti. Questo è particolarmente vero per il tumore del pancreas, una delle neoplasie più temibili dei nostri tempi, spesso resistente ai trattamenti. Come il tumore del pancreas sia in grado di mantenere un alto tasso di proliferazione in carenza di nutrienti è ancora ignoto.

Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Secondo i ricercatori, alla base vi è la mancata espressione di una piccola molecola di RNA non codificante (microRNA) denominata miR-15a, la quale è normalmente espressa nel pancreas sano ma viene spesso persa durante le fasi precoci di trasformazione neoplastica. Il miR-15a rappresenta una sorta di freno molecolare che mantiene costantemente bassi i livelli della proteina Fra-2, un fattore di trascrizione di cruciale importanza per la risposta del tumore allo stress.

In assenza di miR-15a, le cellule tumorali sollecitate dalla carenza di nutrienti sono libere di esprimere il fattore di trascrizione Fra-2 che, a cascata, attiva la trascrizione di geni fondamentali per la loro sopravvivenza. Tra i geni targets di Fra-2, vi è il recettore per IGF1 (IGF1-recettore), responsabile dello stimolo proliferativo.

“La scoperta di questo meccanismo – spiega Gian Luca Rampioni Vinciguerra, primo nome dello studio e ricercatore del Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Sapienza – accresce la nostra comprensione della malattia e fornisce un razionale utile per l’impostazione delle terapie. Nei nostri modelli, il tumore del pancreas in carenza di nutrienti diventa dipendente dall’attivazione di IGF1-recettore e, quindi, estremamente sensibile alla sua inibizione farmacologica, che diventa un’arma estremamente efficace per contrastare la crescita tumorale”.

Il lavoro è stato concepito dal Professor Carlo Maria Croce (The Ohio State University, USA), lo scienziato italiano più citato al mondo secondo top italian scientists, che nella sua lunga carriera ha compiuto scoperte fondamentali nel campo della genetica dei tumori. La ricerca si è avvalsa inoltre della collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia, quali l’Università Sapienza di Roma, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano.

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti 
Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti. Rappresentazione grafica

 

Riferimenti bibliografici:

Nutrient restriction-activated Fra-2 promotes tumor progression via IGF1R in miR-15a downmodulated pancreatic ductal adenocarcinoma – Gian Luca Rampioni Vinciguerra, Marina Capece, Luca Reggiani Bonetti, Giovanni Nigita, Federica Calore, Sydney Rentsch, Paolo Magistri, Roberto Ballarin, Fabrizio Di Benedetto, Rosario Distefano, Roberto Cirombella, Andrea Vecchione, Barbara Belletti, Gustavo Baldassarre, Francesca Lovat & Carlo M. Croce – Signal Transduction and Targeted Therapy 2024, DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-024-01740-4

 

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

COL NUOVO METODO CEST-MRI, INDAGARE I TUMORI CON UN METODO RIVOLUZIONARIO BASATO SULLA RISONANZA MAGNETICA PER IMMAGINI E SULLO STUDIO DEL MOVIMENTO DELL’ACQUA

I risultati del lavoro, realizzato dai ricercatori dell’Ateneo di Torino e pubblicato su Angewandte Chemie Int. Ed., fanno ben sperare per una rapida applicazione clinica di questo nuovo metodo che, spingendosi a visualizzare dettagli funzionali delle cellule tumorali, rappresenta una svolta nella comprensione e nel trattamento dei tumori.

Un team di ricercatori dell’Università di Torino, guidati dai Proff. Giuseppe Ferrauto e Silvio Aime, ha sviluppato un metodo basato sulla risonanza magnetica per immagini (RMI) che va oltre le tradizionali tecniche di imaging, consentendo una valutazione più accurata della malignità dei tumori e dell’efficacia dei trattamenti. Si tratta di un nuovo approccio che promette di cambiare il modo in cui osserviamo i tumori per capirne l’aggressività, a testimonianza del fatto che la scienza avanza di pari passo con la tecnologia.

Capire la complessità dei tumori è fondamentale, poiché ogni tipo di tumore può rispondere in modo diverso ai trattamenti. La chiave per un trattamento mirato ed efficace è localizzare con precisione il tumore e determinare il grado di malignità. La risonanza magnetica (MRI) è un potente strumento che fornisce immagini altamente dettagliate dei tessuti interni del corpo umano, con un’elevata accuratezza e senza rischi per il paziente. Il nuovo metodo sviluppato a Torino va però ben oltre, spingendosi a visualizzare dettagli funzionali delle cellule tumorali.

 

Le novità del nuovo metodo CEST-MRI

Durante una sessione di risonanza magnetica, il paziente si trova all’interno di un “tubo” dove è presente un forte campo magnetico. Mediante l’irradiazione con onde radio, assolutamente non dannose per il corpo umano, gli atomi di idrogeno dell’acqua presente nei tessuti nel corpo vengono “magnetizzati”. Questo processo fornisce immagini tridimensionali dei tessuti, con una estrema risoluzione spaziale. Spesso, al fine di migliorare la capacità diagnostica della tecnica, ai pazienti vengono iniettati, nei vasi sanguigni, agenti di contrasto a base di gadolinio. Tali molecole, escono dai vasi del tumore e si concentrano nello spazio extracellulare, migliorando la definizione delle immagini e facilitando la localizzazione del tumore.

Il team italiano è leader mondiale di una particolare tecnica di RMI chiamata CEST (Chemical Exchange Saturation Transfer), una sorta di “trucco” che sfrutta lo scambio di protoni tra l’acqua e altre molecole al fine di aumentare la sensibilità della risonanza magnetica e di ottenere importanti informazioni sull’ambiente chimico.

Nel lavoro recentemente pubblicato su Angewandte Chemie Int. Ed., una delle più prestigiose e storiche riviste in ambito chimico, la Dott.ssa Enza Di Gregorio, ricercatrice di UniTo, ha mostrato come utilizzare questa metodologia per “osservare” molecole presenti all’interno delle cellule tumorali, come la creatina. Ma la vera innovazione e potenzialità del metodo sviluppato è stata quella di utilizzare queste molecole come “spie” interne alla cellula, per verificare cosa succede nella cellula tumorale. In questa maniera, si riescono ad avere informazioni più dettagliate sulle cellule tumorali e si è trovato un metodo per studiare, tramite la risonanza magnetica, il potenziale aggressivo del tumore.

Obiettivi e prospettive

Le cellule tumorali sono metabolicamente più attive delle cellule sane e hanno diverse proteine e canali di trasporto nella loro membrana. Tramite questi canali e questi trasportatori, la cellula tumorale è in grado di recuperare le sostanze nutritive di cui ha bisogno (zuccheri, amminoacidi etc.) e di espellere i prodotti del metabolismo cellulare. Attraverso questo sistema di trasporto passa anche l’acqua. L’acqua fluisce quindi massicciamente attraverso la membrana cellulare, in quantità che rispondono al metabolismo cellulare. Più la cellula tumorale è attiva (e aggressiva) maggiore è la quantità di acqua che attraversa la membrana.

Usando il metodo CEST sopra riportato, i ricercatori hanno osservato cambiamenti nelle immagini RMI dopo l’aggiunta del mezzo di contrasto a base di gadolinio. Questi cambiamenti riflettono la permeabilità della membrana cellulare del tumore all’acqua, fornendo informazioni cruciali sulla sua aggressività. Il team ha testato con successo il metodo su modelli murini di tumore al seno, e i risultati sono promettenti. Oltre a rivelare dettagli sulla malignità, il metodo si è dimostrato molto importante nel permettere di valutare l’efficacia di una terapia farmacologica. I ricercatori hanno infatti dimostrato come il farmaco chemioterapico Doxorubicina abbia ridotto immediatamente la permeabilità all’acqua, indicando una risposta positiva al trattamento.

Il maggiore punto di forza del metodo sviluppato, che fa ben sperare per una rapida applicazione clinica, è il fatto di utilizzare strumenti di RMI e mezzi di contrasto a base di gadolinio già presenti e utilizzati nella pratica diagnostica clinica. Si richiederà quindi al paziente, durante il normale protocollo diagnostico RMI, di “pazientare” altri 3-4 minuti per un’ulteriore analisi, che però fornirà al medico importanti ulteriori informazioni diagnostiche. Considerando ciò è nato l’interesse da parte dell’IRCCS SDN Synlab di Napoli, guidata dal Prof. Marco Salvatore, di proporre ai pazienti il metodo.

Cooperazione e interdisciplinarietà

Come in moltissimi approcci scientifici moderni, l’interdisciplinarietà è il punto di forza. Questo lavoro è stato reso possibile grazie alla collaborazione di biotecnologi e chimici esperti di imaging molecolare e oncologia sperimentale, medici radiologi, immunologi esperti di oncologia e sviluppo di modelli murini, fisici esperti di analisi di immagini. Solo mettendo insieme esperienze e conoscenza diverse, la scienza può significativamente contribuire allo studio di nuovi approcci per la diagnosi avanzata e il trattamento di malattie complesse, come i tumori.

Questo nuovo approccio alla risonanza magnetica potrebbe rappresentare una svolta nella nostra comprensione e nel trattamento dei tumori. Siamo entusiasti di vedere come questa tecnologia si evolverà e come potrà essere utilizzata per migliorare la vita di coloro che combattono contro il cancro. La ricerca continua, e con essa la speranza di un futuro più luminoso nella lotta contro questa malattia”, spiega il team che ha guidato lo studio.

causa rischio metastasi tumore al seno
Col nuovo metodo CEST-MRI, sarà possibile una valutazione più accurata della malignità dei tumori e dell’efficacia dei trattamenti. Foto di StockSnap

Testo dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino sul nuovo metodo CEST-MRI.

Linfomi associati al virus di Epstein-Barr: identificato il meccanismo attraverso cui la cellula tumorale infetta inganna il sistema immunitario

Un nuovo studio coordinato dalla Sapienza Università di Roma ha chiarito per la prima volta come questo virus usi una delle sue proteine per compromettere la risposta immunitaria delle cellule tumorali. I risultati del lavoro, pubblicati sulla rivista Blood, aprono la strada a nuove strategie terapeutiche per l’immunoterapia del cancro.

Epstein-Barr (EBV) è un virus della famiglia degli herpesvirus, coinvolto nella genesi di alcuni tumori epiteliali e di alcuni tipi di linfoma. Una delle strategie terapeutiche più promettenti per il trattamento dei tumori associati ai virus è l’immunoterapia e solo una conoscenza più approfondita dei meccanismi molecolari con cui questi agiscono permette di estenderne l’utilizzo.

Un nuovo studio, condotto da un team di ricercatori della Sapienza Università di Roma, e pubblicato sulla rivista Blood che gli ha dedicato l’immagine di copertina, ha scoperto che la proteina virale EBNA2, codificata dal virus di Epstein-Barr, riduce nelle cellule tumorali l’espressione della proteina ICOSL, una molecola cruciale sia per il riconoscimento della cellula tumorale da parte del sistema immunitario, sia per la generazione di anticorpi antivirali efficienti.

“Già in lavori precedenti – sottolinea Eleni Anastasiadou del Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Sapienza – avevamo dimostrato come EBV utilizza la proteina virale EBNA2 per aumentare l’espressione di PD-L1 sulla superficie della cellula tumorale. Tramite questo meccanismo, EBV impedisce il sistema immunitario di agire contro il tumore. Ora, questo nuovo studio svela un ulteriore e fondamentale meccanismo che inganna il sistema immunitario e favorisce la proliferazione tumorale”.

“La prognosi dei pazienti con linfomi positivi per EBNA2 è molto sfavorevole e risalire alla causa dell’evasione immunitaria era importante – precisa Pankaj Trivedi del Dipartimento di Medicina Sperimentale – Insieme con l’anatomopatologo, Carla Giordano, ci siamo chiesti se la grave immunosoppressione e le prognosi sfavorevoli potessero essere legate alla ridotta espressione di ICOSL e abbiamo avuto la conferma della nostra intuizione individuando nella proteina virale EBNA2 il principale regolatore negativo del ICOSL: è in questo modo che il virus, ed insieme con il virus la cellula tumorale, sfuggono dal controllo immunitario: abbassando ICOSL tramite un aumento di microRNA-24.”

L’individuazione di questo meccanismo di evasione immunitaria, condotto grazie all’analisi di oltre mille casi di linfoma diffuso a grandi cellule, apre a nuove opportunità terapeutiche: inibendo l’attività di miR-24, infatti, si potrebbe ristabilire l’espressione di ICOSL sulla cellula tumorale, rendendola riconoscibile dal sistema immunitario e fortificando la risposta immune contro le cellule infette dal virus.

“Per la prima volta abbiamo chiarito nel campo di virologia come il virus di Epstein-Barr usi una delle sue proteine più importanti per compromettere la risposta immunitaria contro le cellule tumorali nelle quale si trova.  – conclude Trivedi – Ora abbiamo uno strumento importante nelle nostre mani e la nostra speranza è che un giorno non lontano questa scoperta sarà applicata nella clinica per le terapie mediche”.

 

Riferimenti bibliografici:

Martina Leopizzi, Lucia Mundo, Elena Messina, Federica Campolo, Stefano Lazzi, Antonio Angeloni, Cinzia Marchese, Lorenzo Leoncini, Carla Giordano, Frank Slack, Pankaj Trivedi and Eleni Anastasiadou, Epstein-Barr virus encoded EBNA2 downregulates ICOSL by inducing miR-24 in B-cell lymphoma, Blood, DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2023021346

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Linfomi associati al virus di Epstein-Barr: identificato il meccanismo attraverso cui la cellula tumorale infetta inganna il sistema immunitario. Foto di Brandon Holmes

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma