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Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha scoperto come l’interazione tra due specifiche molecole di RNA favorisca in laboratorio la crescita di cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e aprono nuove strade al trattamento di tumori maligni infantili.

tumori infantili RNA
Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA. Foto di RyanMcGuire

L’interesse della scienza per gli RNA circolari (circRNA) è in crescita per le caratteristiche peculiari di questa classe emergente di molecole e per il loro ruolo in diverse condizioni patologiche tra cui il cancro.

In uno studio del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università  di Roma e dell’Istituto italiano di tecnologia (IIT), i ricercatori hanno individuato un inedito meccanismo molecolare alla base della regolazione dell’espressione di diverse proteine. Si tratta dell’interazione tra molecole di RNA (in particolare tra un RNA circolare, circZNF609, e alcuni RNA messaggeri). In esperimenti di laboratorio i ricercatori hanno scoperto che, in un caso specifico, l’interazione con l’mRNA che contiene le istruzioni per la proteina CKAP5, a sua volta coinvolta nel controllo della duplicazione cellulare, regola la capacità proliferativa delle cellule di rabdomiosarcoma, un tumore maligno pediatrico.

I risultati dello studio sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e rappresentano un ulteriore progresso nella comprensione delle diverse funzioni che l’RNA svolge nelle cellule. In particolare, è stata così chiarita una nuova rilevante funzione delle molecole di RNA circolari.

Nello specifico, i ricercatori hanno dimostrato come questo meccanismo di regolazione genica sia capace di regolare la crescita delle cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica e che fa parte dei cosiddetti sarcomi dei tessuti molli, tumori che si sviluppano nei muscoli, nel grasso e nel tessuto connettivo.

Spiega Irene Bozzoni della Sapienza, coordinatrice dello studio: “Impedendo l’interazione tra le due molecole di RNA, siamo riusciti a rendere le cellule tumorali in coltura più sensibili a diversi trattamenti chemioterapici generalmente usati nella cura del rabdomiosarcoma, ma spesso inefficaci nei casi più gravi”.

Si è inoltre evidenziato che questo meccanismo è presente anche in altri tipi di tumore, come la leucemia mieloide cronica e il neuroblastoma, rendendo questo circuito molecolare un interessante candidato per nuove terapie mediche basate sull’RNA.

Tali risultati sottolineano l’importanza dello studio delle interazioni tra RNA non codificanti e mRNA per l’identificazione di nuovi meccanismi di regolazione di importanti processi cellulari.

Riferimenti:

Circular RNA ZNF609/CKAP5 mRNA interaction regulates microtubule dynamics and tumorigenicity – Francesca Rossi, Manuel Beltran, Michela Damizia, Chiara Grelloni, Alessio Colantoni, Adriano Setti, Gaia Di Timoteo, Dario Dattilo, Alvaro Centrón-Broco, Carmine Nicoletti, Maurizio Fanciulli, Patrizia Lavia, Irene Bozzoni – Mol. Cell 2021 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.11.032

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Un Asteroide colpirà i tumori del seno e della tiroide

Asteroid è l’acronimo di un nuovo studio frutto della collaborazione tra diversi gruppi di ricerca italiani e valutato dal Mur miglior progetto per il suo settore nell’ambito dei Prin 2020

Asteroid tumore tumori seno mammella tiroide ormonosensibili
Il gruppo di lavoro di Elisabetta Ferretti del dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza Università di Roma

Studi recenti hanno documentato una frequente associazione tra l’insorgenza e l’aggressività dei tumori ormonosensibili, quali il tumore al seno e il tumore alla tiroide, e i contaminanti ambientali. E questo rappresenta il punto di partenza di Asteroid, nuovo progetto finanziato dal ministero dell’Università e della ricerca (Mur) nell’ambito del bando Prin 2020 e valutato come miglior progetto (primo classificato nel settore ERC LS3).

Lo studio è condotto da un team di ricercatrici e ricercatori di diverse università con competenze complementari ed interdisciplinari.

Il coordinatore è Michele Milella, responsabile della Sezione di Oncologia medica del dipartimento di Medicina dell’ateneo di Verona che metterà a disposizione le sue competenze negli studi clinici e traslazionali nel carcinoma mammario, in collaborazione con la Fondazione Policlinico Gemelli.

L’università di Siena con Maria Grazia Castagna del dipartimento di Scienze mediche, chirurgiche e neuroscienze contribuirà allo studio clinico dei carcinomi della tiroide.

L’università di Roma Tor Vergata con Roberto Bei del dipartimento di Scienze cliniche e medicina traslazionale svilupperà e caratterizzerà modelli preclinici dei due tumori per l’analisi degli effetti dei contaminanti ambientali e dei loro target molecolari per definire nuove strategie terapeutiche.

Silvia Migliaccio del dipartimento di Scienze motorie umane e della salute dell’università Roma Foro Italico si occuperà dell’impatto dell’ambiente e degli stili di vita, con particolare riguardo agli aspetti nutrizionali e dell’attività fisica.

La Sapienza Università di Roma con Elisabetta Ferretti del dipartimento di Medicina sperimentale – dipartimento che ha ricevuto altri 6 finanziamenti nell’ambito dello stesso bando – coordinerà l’analisi di nuovi biomarcatori circolanti e la caratterizzazione molecolare e cellulare mediante tecnologie “omiche”, sia dei modelli preclinici che dei campioni clinici.

Lo studio intitolato “Gene/environment interactions in breast and thyroid cancers: defining the biological role of and actioning endocrine disruptors and lifestyle to develop rational therapeutic/preventive interventions (Asteroid)” si occuperà di analizzare la complessa interazione tra geni e ambiente in questi due tumori. In particolare, saranno valutati il ruolo degli inquinanti ambientali e dello stile di vita sia nell’insorgenza sia nella modulazione dell’aggressività dei tumori. La ricerca partirà con un’analisi retrospettiva e prospettica in pazienti affette da tali tumori nelle quali saranno messe in evidenza le correlazioni tra gli aspetti genetici di ciascun tumore e lo stile di vita delle pazienti. Inoltre, saranno definiti i meccanismi molecolari di azione degli inquinanti ambientali in modelli preclinici dei diversi tipi di tumore. Sulla base dei risultati ottenuti saranno testati i cambiamenti biologici indotti da un intervento strutturato sullo stile di vita incentrato sulla consulenza nutrizionale e sull’esercizio fisico adattato per le pazienti affette da questi tumori.

Il progetto avrà delle importanti ricadute in quanto fornirà diverse innovazioni, collegando l’esposizione a sostanze inquinanti ambientali a biomarcatori, nuovi bersagli molecolari, stili di vita in due patologie ad elevata incidenza (tumore del seno e della tiroide). I risultati dello studio potranno essere utilizzati in diagnostica, applicazioni terapeutiche, preventive ed economico-sanitarie con ricadute sul Servizio sanitario nazionale.

“Il progetto è di estremo interesse sia scientifico che clinico/applicativo e consentirà di definire nuove strategie di intervento oncologico “di precisione” nei tumori della mammella e della tiroide – spiega il professor Milella –  La proposta progettuale è frutto di una collaborazione già esistente tra ricercatrici e ricercatori di diversi atenei e trae vantaggio dalla costituzione nell’ateneo veronese di un team di ricerca multidisciplinare afferente ai dipartimenti di Medicina e di Neuroscienze, Biomedicina e Movimento (Team Force: Focus on research and care) dedicato a studiare l’impatto di nutrizione, benessere psicologico ed esercizio fisico nelle patologie oncologiche. Il finanziamento ricevuto dal Mur sosterrà questa importante ricerca, condotta in collaborazione con la Breast Unit e la Usd di Chirurgia endocrina dell’Azienda ospedaliera universitaria integrata (Aoui) di Verona, contribuendo a fornire una solida base razionale per azioni di cura e di prevenzione in questi tumori”.

 “Oggi – aggiunge la professoressa Ferretti – nell’era della medicina di precisione, siamo chiamati a sviluppare trattamenti personalizzati nelle patologie oncologiche che vedono al loro interno gruppi eterogenei di pazienti.

In questo contesto il mio laboratorio ha studiato l’uso di Rna non codificanti circolanti, in particolare microRna, come biomarcatori non invasivi in diversi tipi di tumori.

L’implicazione traslazionale del completamento con successo del progetto risiede nell’identificazione di nuovi bersagli patogenetici, diagnostici, terapeutici ed anche di nuovi biomarcatori, quali ad esempio i microRna, derivati da biopsia liquida che rappresentano uno strumento fondamentale per la stratificazione di pazienti costituendo così la base per un approccio terapeutico personalizzato”.

 

Riferimenti:

https://www.mur.gov.it/it/atti-e-normativa/decreto-direttoriale-n-2292-del-01-10-2021

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma e dall’Area Comunicazione – Ufficio Stampa dell’Università di Verona.

DALLO STUDIO DEI G-QUADRUPLEX INDICAZIONI UTILI PER PROGETTARE NUOVI FARMACI ONCOTERAPICI

I ricercatori delle Università Milano-Bicocca, Insubria e Padova in collaborazione con il Cnr-Ifn hanno analizzato come si evolvono le strutture secondarie del DNA presenti in alcuni promotori di protooncogeni. Gli studi pubblicati su Nucleic Acids Research.

G-quadruplex farmaci
Dallo studio dei G-quadruplex indicazioni utili per progettare nuovi farmaci oncoterapici. Foto PublicDomainPictures 

Osservare da vicino il comportamento dei G-quadruplex, strutture secondarie del Dna, per contribuire alla messa a punto di farmaci oncoterapici di nuova generazione. I risultati degli studi condotti in collaborazione dai ricercatori delle Università dell’Insubria, di Milano-Bicocca e di Padova, con il coinvolgimento dell’Istituto di Fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn), sono confluiti in due lavori pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research (DOI: 10.1093/nar/gkab079 – 10.1093/nar/gkab674).

Quando pensiamo al Dna, la struttura che subito ci affiora alla mente è la doppia elica. Da anni, tuttavia, è noto come il Dna possa assumere localmente strutture non canoniche. Un aspetto particolarmente rilevante è che questi sistemi rappresentano degli interessanti punti di intervento terapeutico per trattare molte patologie tra cui tumori, malattie neurodegenerative, infezioni, e così via. Per la loro particolare importanza funzionale, le strutture secondarie non canoniche denominate G-quartets (G4s) occupano un posto di rilievo in questo contesto. Finora la ricerca di nuovi farmaci indirizzati verso questi bersagli non ha prodotto i risultati sperati e questo deriva in larga parte dal fatto che la struttura del Dna varia sensibilmente nel tempo e nello spazio.

I ricercatori hanno analizzato le proprietà conformazionali e nanomeccaniche dei G4s presenti nel promotore di un particolare protooncogene responsabile di diverse forme tumorali, abbinando tecniche di ensemble a misure di singola molecola per capire come queste strutture evolvono nel tempo, come la loro evoluzione è influenzata dalla matrice di Dna a doppia elica che le circonda e come interagiscono quando si formano una vicina all’altra. Inoltre, è stato osservato come la presenza di sequenze in grado di formare G4s in un tratto di Dna favorisca la denaturazione nanomeccanica della doppia elica in questo tratto, quindi l’inizio dell’espressione genica. Poiché le proteine deputate alla trascrizione del Dna, evento che dà inizio alla sintesi proteica, funzionano esercitando forze e torsioni sui promotori al fine di indurne la denaturazione locale, le informazioni raccolte costituiscono una “fotografia” ad alta risoluzione del bersaglio di elezione. Infine, è stato possibile seguire come si ripiegano queste sequenze e con quale velocità. Queste informazioni aiuteranno a progettare farmaci di nuova generazione che siano in grado di controllare la produzione di oncoproteine in pazienti neoplastici.

«Si tratta di una collaborazione fra soggetti lontani geograficamente, ma coinvolti in una sorta di laboratorio delocalizzato, che sono in grado di realizzare strumentazioni innovative non commerciali e di applicarle alla caratterizzazione di campioni biologici progettati ad hoc. Tutto questo è possibile, grazie anche al supporto delle nostre Istituzioni Universitarie che permettono e facilitano questo networking» dichiara il dottor Luca Nardo del Dipartimento di Scienza e alta tecnologia dell’Università dell’Insubria.

«La ricerca è stata condotta in modo interdisciplinare, con il coinvolgimento paritetico di Biofisici e Chimici Farmaceutici. Infatti, soltanto attraverso una stretta collaborazione tra ricercatori appartenenti a comunità scientifiche che tradizionalmente interagiscono solo marginalmente, disposti a compartecipare competenze complementari, è possibile dare risposte a domande che apparentemente sembrano insolubili. In particolare è stato necessario realizzare misure di singola molecola su filamenti di Dna studiati letteralmente uno per uno, al fine di caratterizzare aspetti che vengono generalmente nascosti da misure di insieme» afferma il professor Francesco Mantegazza, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano-Bicocca».

«Il contributo fondamentale dei nostri risultati è quello di aver sottolineato in modo forte alla comunità scientifica come sia necessario capire l’evoluzione nel tempo e nello spazio dei bersagli che vogliamo colpire per intervenire in modo efficace e mirato. Il nostro network, coinvolgendo scienziati con visioni apparentemente diverse, ci ha consentito di rispondere a questa necessità mettendo a punto approcci innovativi e versatili che potranno quindi ora essere utilizzati a più ampio respiro» è quanto riassume la professoressa Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova.

«In qualità di responsabile del Laboratorio di Fotofisica e Biomolecole a Como, compartecipato da Cnr e Insubria, sono estremamente soddisfatta degli importanti risultati ottenuti negli ultimi anni e di questo in particolare. Ringrazio tutti i giovani ricercatori che nel tempo si sono alternati in laboratorio, senza la cui dedizione e competenza la ricerca sarebbe stata impossibile», conclude la professoressa Maria Bondani del Cnr-Ifn.

 

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

Tumori: vaccino anti COVID efficace al 94%, ma servono 2 dosi in 21 giorni. È italiano il più grande studio al mondo nei pazienti oncologici

La sperimentazione, che ha coinvolto 816 persone con cancro, pubblicata su “Clinical Cancer Research” rivista ufficiale dell’American Association for Cancer Research (AACR).

Il Professor Francesco Cognetti, Direttore Oncologia Medica Regina Elena-Sapienza Università di Roma: “Il tasso di risposta è aumentato in maniera significativa dal 59,8% a tre settimane dalla prima inoculazione fino al 94,2% dopo la seconda. Sono in corso valutazioni sul mantenimento dell’immunoreattività nel tempo per definire la necessità della terza somministrazione in questi pazienti fragili”

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Tumori: vaccino anti COVID efficace al 94%, ma servono 2 dosi in 21 giorni. Foto di Spencer Davis

Roma, 28 settembre 2021 – Il vaccino anti COVID è efficace nei pazienti oncologici, ma per ottenere un’adeguata protezione sono indispensabili due dosi. Lo dimostra il più grande studio al mondo sulla risposta immunologica e sulla sicurezza del vaccino a mRNA nelle persone colpite da cancro, condotto presso l’Istituto Regina Elena-Sapienza Università di Roma. Lo studio, pubblicato su “Clinical Cancer Research”, la rivista ufficiale dell’American Association for Cancer Research (AACR), ha arruolato 816 pazienti con diversi tipi di neoplasie solide, in particolare tumore della mammella (31%), del polmone (21%) e melanoma (15%), in trattamento attivo o sottoposti a cure nei 6 mesi precedenti la vaccinazione anti COVID. I risultati del lavoro sono presentati oggi in una conferenza stampa presso Sapienza Università di Roma.

“Tutti i pazienti hanno ricevuto entrambe le dosi di vaccino a distanza di 21 giorni – spiega Francesco Cognetti, Professore di Oncologia Medica Sapienza Università di Roma e Direttore Oncologia Medica Regina Elena di Roma -. Il tasso di risposta sierologico e il titolo positivo di immunoglobuline (IgG) sono stati misurati in tre diversi momenti: prima della vaccinazione, a 3 e a 7 settimane dalla prima inoculazione. Il gruppo di confronto con le persone sane era rappresentato da 274 operatori sanitari, sottoposti alla immunizzazione anti COVID con ciclo completo. Il tasso di risposta anticorpale è aumentato nei pazienti oncologici in maniera significativa dal 59,8% a 21 giorni dalla prima dose fino al 94,2% dopo 7 settimane. Invece gli operatori sani hanno evidenziato una percentuale di risposta del 93,7% già 21 giorni dopo la prima dose (raggiungendo il 100% a 7 settimane). Tutti i pazienti oncologici vaccinati sono stati seguiti con frequenti tamponi molecolari. Complessivamente sono stati registrati solo 5 casi (0,6%) di infezioni da COVID peraltro asintomatiche. Ciò conferma l’elevatissimo valore della vaccinazione in questa popolazione molto fragile di pazienti”.

“Primi in Italia, abbiamo cominciato a vaccinare i pazienti oncologici nel Lazio lo scorso marzo – afferma Alessio D’Amato, Assessore Sanità e integrazione Socio-Sanitaria Regione Lazio -. I risultati di questo studio convalidano la nostra decisione. Nel Lazio c’è stato uno sforzo senza precedenti grazie al lavoro di squadra condotto dagli operatori sanitari e dalle Istituzioni. La nostra Regione si è distinta per efficienza proprio verso i più fragili e siamo partiti per primi anche con la somministrazione della terza dose del vaccino anti COVID nei confronti di questa popolazione”.

“Si tratta di uno studio fondamentale che mostra come la vaccinazione induca una risposta immune in un’elevata percentuale di pazienti affetti da neoplasie solide – spiega Gianni Rezza, Direttore Generale della Prevenzione, Ministero della Salute -. Si tratta di uno studio estremamente ampio e condotto nella pratica reale. Sarà estremamente importante ora valutare l’effetto a lungo termine della vaccinazione”.

È lo studio con la più ampia casistica al mondo sull’efficacia del vaccino anti COVID nei pazienti oncologici in trattamento attivo. Le persone colpite da cancro sono ad alto rischio di conseguenze gravi fino alla morte, se contagiate dal virus. Finora però vi erano evidenze scientifiche molto limitate sull’immunogenicità e sulla sicurezza del vaccino in questa popolazione, perché esclusa dagli studi di fase 3 che hanno portato all’approvazione del siero. Le ricerche già pubblicate fino a oggi hanno considerato solo qualche decina di pazienti oncologici. Inoltre, questo è il primo studio effettuato con valutazioni della sierologia in tre tempi diversi: prima della vaccinazione, dopo la prima inoculazione e successivamente alla seconda. Una ricerca israeliana e una americana su casistiche molto inferiori hanno considerato i risultati solo in due momenti: prima della vaccinazione e alla conclusione del ciclo completo, non analizzando quindi i risultati dopo la prima dose.

“Lo studio presentato oggi ribadisce l’alto profilo della ricerca medica italiana nello scenario internazionale e punta i riflettori su una fascia di pazienti fragili che è necessario tutelare al meglio – sottolinea la Rettrice Antonella Polimeni -. Sono particolarmente orgogliosa del contributo di Sapienza nel contrasto alla pandemia, che trova fondamento nel legame indissolubile tra assistenza, ricerca e didattica, ben rappresentato dai Policlinici universitari e dalla capacità di dialogo con gli enti di territorio. Un modello che ha prodotto casi virtuosi e risultati concreti”.

Dallo studio emerge con chiarezza il valore fondamentale della seconda dose nelle persone colpite da cancro e molto fragili, che devono riceverla entro 21 giorni dalla prima, pena il potenziale rischio di contagio. FOCE (Federazione degli oncologi, cardiologi ematologi) aveva già segnalato le potenziali conseguenze pericolose del ritardo della seconda dose di vaccino per i pazienti oncologici in trattamento attivo, nei quali invece andava rigorosamente rispettata la tempistica delle due somministrazioni.

Inoltre, nello studio, la risposta anticorpale è risultata inferiore nelle persone trattate con chemioterapia e con uso prolungato di steroidi, proprio per gli effetti immunosoppressivi di queste cure. Ed è il primo studio a evidenziare l’impatto negativo dei glucorticoidi (cortisone), una classe di ormoni steroidei, sull’efficacia del vaccino anti COVID a mRNA, finora dimostrato solo in persone con malattie infiammatorie croniche. Va quindi evitato l’uso non indispensabile di steroidi. Nello studio è anche emerso lo scarso valore aggiunto degli anticorpi neutralizzanti anche particolarmente costosi, i cui test possono essere evitati nei pazienti oncologici.

La frequenza di effetti collaterali locali o sistemici, nella maggior parte dei casi lievi, è stata bassa e comunque in linea con quanto osservato nei sani, anzi la comparsa di effetti collaterali espressione dell’attivazione della risposta infiammatoria è stata osservata correlata ad un maggiore tasso di risposta anticorpale.

Sono in corso valutazioni sul mantenimento dell’immunoreattività umorale nel corso del tempo. “Dati preliminari in corso di pubblicazione – conclude il Professor Cognetti – mostrano a questo riguardo una notevole diminuzione del tasso anticorpale nei pazienti oncologici in trattamento attivo a 6 mesi dalla prima dose, diminuzione molto più significativa rispetto ai sani ed una previsione di azzeramento degli anticorpi in questi pazienti a circa 9 mesi rispetto ai 16 mesi nei sani e la conferma nel corso del tempo degli stessi fattori clinici già dimostratisi correlati con la diminuzione delle immunoreattività umorale. Questi dati, quindi, sono di indubbia utilità nella selezione delle priorità temporali alla somministrazione della terza dose nei malati oncologici”.

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sulla validità del vaccino anti COVID a mRNA per chi è colpito da tumori.

INDIVIDUATI I SEGNALI CON CUI IL TUMORE ALTERA I NEURONI MOTORI, IN UNO STUDIO DEL VIMM E DELL’UNIVERSITÀ DI PADOVA 

I risultati della ricerca, pubblicati sulla rivista “Science Translational Medicine”, hanno mostrato che la crescita della massa neoplastica causa la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori presenti nel midollo spinale. A partire dall’identificazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, è stata avviata la sperimentazione di un farmaco già utilizzato in diversi Paesi per trattare altri tipi di patologie.

Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Roberta Sartori

La crescita di un tumore all’interno del corpo umano causa dei cambiamenti funzionali, strutturali e metabolici dei tessuti che portano al progressivo aggravarsi delle condizioni del paziente. Nella maggior parte dei casi la neoplasia altera la normale capacità contrattile e metabolica muscolare, inducendo spesso nei pazienti uno stato di affaticamento, di stanchezza e di “mancanza di fiato” che non solo limita la capacità di movimento, ma riduce anche la tolleranza ai trattamenti farmacologici.

Più specificamente, una delle cause di mortalità associata alla crescita tumorale è dovuta ad un’incontrollata perdita di peso che non può essere contrastata con un supporto nutrizionale. Più della metà dei pazienti con tumori solidi va incontro a questo processo, chiamato cachessia, che è il risultato dell’esaurimento del tessuto adiposo e muscolare.

Purtroppo i meccanismi molecolari alla base della cachessia neoplastica non sono ancora completamente definiti e, a oggi, non esistono terapie atte a contrastarne l’insorgenza. Un aiuto importante può arrivare allora dalla ricerca, e in particolare da quella rivolta a identificare bersagli per terapie farmacologiche.

Vanno in questa direzione i risultati pubblicati sulla prestigiosa rivista “Science Translational Medicine” dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Marco Sandri (e coordinato dalla Dott.ssa Roberta Sartori, prima autrice dello studio) presso il dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) di Padova e dal Professor Paul Gregorevic (con il co-primo autore Adam Hagg) presso il Centre for Muscle Research dell’University of Melbourne. Il titolo dell’articolo è: “Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia”.

tumore neuroni motori cachessia neoplastica
Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Marco Sandri

La ricerca ha chiarito come la crescita della massa neoplastica causi la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori, responsabili del rilascio di segnali attivatori dalla spina dorsale alle fibre muscolari. Questo effetto sui moto-neuroni comporta una diminuita comunicazione tra nervo e muscolo, evento che induce debolezza, affaticabilità precoce, perdita di massa muscolare e l’insorgenza, appunto, della cachessia.

Lo studio, sostenuto in Italia da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dalla Fondazione Umberto Veronesi, è stato condotto in collaborazione con un team di ricercatori dell’Università di Padova diretto dal Prof. Stefano Merigliano e con il team della Prof. Paola Costelli dell’Università di Torino.

“Questo lavoro è un esempio di come una collaborazione internazionale e multidisciplinare abbia permesso sia l’individuazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, sia la sperimentazione, in animali di laboratorio, di un farmaco già in uso in vari Paesi per il trattamento di altre patologie.” Ha sottolineato il Prof. Marco Sandri del Dipartimento di Scienze Biomediche.

“Il trattamento farmacologico ha contrastato la degenerazione dei neuroni, preservato la massa muscolare e, inoltre, ha aumentato la sopravvivenza indipendentemente dalla crescita del tumore. Questi risultati hanno gettato le basi per lo sviluppo di una nuova serie di farmaci che potrebbero agire sia sui neuroni sia sui muscoli, per massimizzare l’azione anti-cachettica e migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti oncologici.” I risultati ottenuti in laboratorio dovranno essere confermati in sperimentazioni cliniche.

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Link al testo completo e al PDF della ricerca al seguente sito nella sezione “Key Publications”: https://www.vimm.it/scientific-board/marco-sandri/

Titolo: Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia – «Science Translational Medicine» – 2021

Autori: Roberta Sartori, Adam Hagg, Sandra Zampieri, Andrea Armani, Catherine E. Winbanks , Laís R. Viana, Mouna Haidar, Kevin I. Watt, Hongwei Qian, Camilla Pezzini, Pardis Zanganeh, Bradley J. Turner, Anna Larsson, Gianpietro Zanchettin, Elisa S. Pierobon, Lucia Moletta, Michele Valmasoni, Alberto Ponzoni, Shady Attar, Gianfranco Da Dalt, Cosimo Sperti, Monika Kustermann, Rachel E. Thomson, Lars Larsson, Kate L. Loveland, Paola Costelli, Aram Megighian, Stefano Merigliano, Fabio Penna, Paul Gregorevic, Marco Sandri 

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise 

Un nuovo studio della Sapienza e dell’Università di Cambridge, sostenuto anche da Fondazione AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, ha individuato nuovi fattori genetici che modulano il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA. I risultati della ricerca, pubblicati su Journal of the National Cancer Institute, permettono di migliorare la prevenzione e di favorire una diagnosi precoce negli individui ad alto rischio.

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Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise. Foto di Lukas_Rychvalsky 

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 predispongono lo sviluppo di circa il 15% dei tumori mammari maschili e del 2% dei tumori della prostata. Occorre però precisare che non tutti gli individui che ereditano tali mutazioni hanno uguali probabilità di sviluppare un tumore nel corso della loro vita.

Il gruppo di ricerca internazionale coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza Università di Roma, ha identificato nuovi polimorfismi genetici, cioè variazioni del DNA frequenti nella popolazione, che possono modificare il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni in BRCA1 e BRCA2.

I risultati della ricerca, svolta in collaborazione con l’Università di Cambridge e con numerosi gruppi di ricerca del consorzio internazionale CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) e sostenuta anche dall’AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

Partendo dai dati ottenuti in uno studio di associazione genome-wide (Genome Wide Association Study), volto a determinare le variazioni geniche in 1.801 uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, i ricercatori hanno sviluppato nuovi modelli statistici di punteggi di rischio genetico (PRS – Polygenic Risk Score) allo scopo di includere tutti i nuovi fattori (genetici) recentemente scoperti e associati al tumore mammario e prostatico. Nello specifico i PRS sviluppati nello studio sono basati su 313 polimorfismi per il tumore della mammella e su 147 per quello della prostata.

Aumentare il numero di polimorfismi inclusi nel modello PRS sulla base delle più recenti evidenze scientifiche permette di perfezionare ulteriormente la stima del rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata in un gruppo di uomini che è ad alto rischio per queste patologie e può già beneficiare di screening oncologici dedicati.

“Ad esempio – spiega Laura Ottini – negli uomini portatori di mutazioni in BRCA2 il rischio di sviluppare il tumore della prostata è nel complesso di circa il 60%: il nuovo modello consente di classificare questi uomini in individui a basso PRS, cioè con un rischio di circa il 34%, e in individui ad alto PRS, cioè con un rischio che va oltre l’87%”.

Nella pratica clinica questa stratificazione potrebbe permettere di sorvegliare ciascun individuo in base al proprio rischio personale, riservando controlli maggiori agli individui con PRS più alto. Migliorare l’efficacia degli screening attualmente proposti è di fondamentale importanza per la prevenzione e per la diagnosi precoce: in questo senso le implicazioni dello studio sono notevoli e rispondono alle crescenti richieste di una medicina personalizzata e genere-specifica.

Riferimenti:

Breast and Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers Using Polygenic Risk Scores – Daniel R Barne, Valentina Silvestri… Laura Ottini – Journal of the National Cancer Institute 2021. DOI: 10.1093/jnci/djab147.

 

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Un nuovo approccio farmacologico per ridurre la progressione del tumore pancreatico

Una ricerca pubblicata su Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza, insieme con altre università e centri di ricerca internazionali, ha identificato una potenziale strategia farmacologica adiuvante della terapia convenzionale del cancro pancreatico, basata sull’attivazione di uno specifico enzima coinvolto nel metabolismo del tumore.

farmacologico tumore pancreatico
Un nuovo approccio farmacologico per ridurre la progressione del tumore pancreatico. Immagine di un adenocarcinoma, opera di Scientific Animations Inc. – http://www.scientificanimations.com/wiki-images/, CC BY-SA 4.0

A oggi il carcinoma pancreatico è un tumore praticamente intrattabile, che rappresenta la settima causa di morte per cancro a livello mondiale. Il motivo è che tale tumore si sviluppa in un microambiente particolarmente ostile, con ridotta tensione di ossigeno e limitato apporto nutritivo, che porta le cellule tumorali pancreatiche a riprogrammare il proprio metabolismo, acquisendo così dei vantaggi proliferativi rispetto alle cellule normali.

Recentemente, nella progressione tumorale è risultata coinvolta una classe di sette enzimi, chiamati sirtuine, capaci di modificare le altre proteine per il loro ruolo nella regolazione del metabolismo, del microambiente tumorale e della stabilità genomica delle cellule cancerose. Tra queste la sirtuina 5 (SIRT5), localizzata nei mitocondri e nel citosol, è stata collegata sia alla regolazione del metabolismo in generale sia, in particolare, a quello dell’amminoacido glutammina in diversi tipi di tumore.

In tale cornice si colloca un nuovo studio internazionale pubblicato sulla rivista Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di un team di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza, insieme all’Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases dell’Università del Nebraska e con altri centri di ricerca internazionali. L’obiettivo del lavoro è stato quello di definire la funzione di SIRT5 nel carcinoma pancreatico e di utilizzare una strategia farmacologica basata sull’attivazione di SIRT5, come adiuvante della terapia convenzionale a base di gemcitabina, al fine di ridurre la crescita tumorale.

“La SIRT5 – spiega Antonello Mai del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza – rappresenta una sirtuina mitocondriale non ancora studiata rispetto al suo ruolo nell’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC)”.

“Questo studio – aggiunge Dante Rotili dello stesso Dipartimento – ha rivelato che la SIRT5 è down-regolata sia in tessuti umani con PDAC, che nei tumori pancreatici murini”.

Tale riduzione di SIRT5 modifica e attiva l’enzima aspartato aminotransferasi (AST/GOT1), che consente un maggior utilizzo della glutammina da parte delle cellule tumorali, favorendo quindi la loro crescita e sopravvivenza.

“Un ridotto livello di espressione di SIRT5 – aggiunge Marco Tafani del Dipartimento di Medicina sperimentale – è stato inoltre associato a una ridotta sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale”.

Partendo da tali risultati, e proseguendo le ventennali ricerche nell’identificazione di piccole molecole come ligandi di target epigenetici, è stato sintetizzato un attivatore specifico di SIRT5 che, somministrato con la gemcitabina, ha mostrato di ridurre la crescita tumorale in modelli cellulari, in organoidi ottenuti da biopsie di carcinoma pancreatico umano e in modelli animali.

“Abbiamo sviluppato una piccola molecola innovativa “first in class”, un attivatore della sirtuina 5 chiamato MC3138” – conclude Sergio Valente, del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco.

I risultati ottenuti forniscono una nuova potenziale strategia basata sull’attivazione farmacologica di SIRT5, per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico con ridotta espressione di questa sirtuina.

 

Riferimenti: 

Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-induced Pancreatic Cancer Progression. Tuo Hu, Surendra K. Shukla, Enza Vernucci, Chunbo He, Dezhen Wang, Ryan J. King, Kanupriya Jha, Kasturi Siddhanta, Nicholas J. Mullen, Kuldeep S. Attri, Divya Murthy, Nina V. Chaika, Ravi Thakur, Scott E. Mulder, Camila G. Pacheco, Xiao Fu, Robin R. High, Fang Yu, Audrey Lazenby, Clemens Steegborn, Ping Lan, Kamiya Mehla K, Dante Rotili, Sarika Chaudhary, Sergio Valente, Marco Tafani, Antonello Mai, Johan Auwerx, Eric Verdin, David Tuveson, Pankaj K. Singh. Gastroenterology. 2021 7:S0016-5085(21)03159-0. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.045.

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma ha sviluppato una nuova nanoparticella ibrida in grado di veicolare in maniera efficace e selettiva gli agenti chemioterapici. I risultati dello studio, che potranno essere applicati per la cura di diversi tipi di tumore, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Nanobiotechnology.

nano-trasportatori cellule tumorali
Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

I nuovi strumenti terapeutici nella lotta contro il cancro, che sfruttano le possibilità derivanti dalle nanotecnologie, sono basati sul rilascio mirato all’interno delle cellule tumorali di piccoli frammenti di RNA, i cosiddetti microRNA. Nonostante però queste molecole possiedano un elevato potenziale per il trattamento del cancro, per garantirne l’efficacia è necessario indirizzarli selettivamente alle cellule neoplastiche.

In uno studio tutto italiano, i ricercatori dei dipartimenti di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli, di Scienze anatomiche istologiche medico legali e dell’apparato locomotore e di Chimica e tecnologia del farmaco della Sapienza hanno creato in laboratorio un nuovo sistema per il rilascio mirato di farmaci chemioterapici che utilizza specifiche molecole, i dendrimeri aminici, che agiscono come una sorta di spugna per i piccoli RNA.

Questi polimeri sono ampiamente studiati in proprio per la capacità “magnetica” che gli permette di legare gli acidi nucleici. Tuttavia, la loro intrinseca tossicità e l’assenza di selettività per specifici tipi cellulari ne ha sempre limitato l’utilizzo.

Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Nanobiotechnlogy, i ricercatori hanno incapsulato i dendrimeri in una nanoparticella di ferritina batterica, ingegnerizzata per riconoscere il recettore umano della transferrina, che risulta essere particolarmente abbondante sulla superficie di molte cellule tumorali come le cellule di leucemia promielocitica acuta, utilizzate per ottenere i risultati di questo lavoro.

“Considerate tali caratteristiche – spiega il Alberto Boffi del Dipartimento di Scienze biochimiche e coordinatore dello studio – la nanoparticella ibrida ha consentito di trasferire con successo, e quindi in maniera mirata ed efficace, un microRNA all’interno delle cellule malate”.

Il vantaggio del nuovo nano-trasportatore risiede nella sua capacità unica di autoassemblarsi e di poter bersagliare selettivamente diversi tipi di cellule tumorali, rilasciando a livello citoplasmatico il microRNA.

“Queste nanoparticelle – conclude Boffi – sono altamente versatili e potranno essere utilizzate in futuro per veicolare piccoli RNA e altre molecole terapeutiche, anche in maniera combinata”.

Riferimenti:

Self-Assembling Ferritin-Dendrimer Nanoparticles for Targeted Delivery of Nucleic Acids to Myeloid Leukemia Cells – Federica Palombarini, Silvia Masciarelli, Alessio Incocciati, Francesca Liccardo, Elisa Di Fabio, Antonia Iazzetti, Giancarlo Fabrizi, Francesco Fazi, Alberto Macone, Alessandra Bonamore, Alberto Boffi – Journal of Nanobiotechnology DOI:10.21203/rs.3.rs-426535/v1

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

RICERCATORI UNITO SCOPRONO NUOVE POSSIBILI TERAPIE PER BLOCCARE LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI DI RICHTER

Due ricerche appena pubblicate su Blood, la più prestigiosa rivista internazionale di ematologia, e condotte da ricercatori del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino, dimostrano come sia possibile colpire farmacologicamente le cellule di Richter e bloccarne la crescita tumorale, con conseguente morte cellulare e riduzione, e in alcuni casi anche remissione, della malattia.

La sindrome di Richter è una complicanza che può insorgere nella leucemia linfatica cronica (nell’immagine). Foto di Mary Ann Thompson, CC BY-SA 3.0

La sindrome di Richter è un linfoma altamente aggressivo e rapidamente fatale per il quale al momento non vi sono terapie efficaci. Questa neoplasia, come le altre malattie, si può curare o per lo meno controllare se si conoscono i meccanismi biologici che la governano e se si tiene in considerazione il fatto che non tutti i pazienti presentano le stesse caratteristiche molecolari. Il 10-15% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, la più diffusa leucemia nei paesi occidentali, può andare incontro ad una evoluzione della malattia trasformando a Sindrome di Richter, con una aspettativa di vita di pochi mesi. Avere a disposizione delle terapie mirate in grado di colpire i meccanismi chiave di queste cellule tumorali è quindi una necessità clinica.

Due studi realizzati dall’Unità di Genomica Funzionale del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino appena pubblicati su Blood, la più prestigiosa rivista internazionale di ematologia, dimostrano come sia possibile colpire farmacologicamente le cellule di Richter, sfruttando sia anticorpi monoclonali che inibitori molecolari altamente selettivi. I risultati indicano che questi trattamenti sono in grado di bloccare la crescita tumorale, con conseguente morte cellulare e riduzione, e in alcuni casi anche remissione, della malattia.

I risultati di queste due ricerche indicano che il trattamento mirato delle cellule di Richter con un anticorpo anti-ROR1 coniugato con una tossina in grado di uccidere le cellule bersaglio o con farmaci selettivi già impiegati per il trattamento di altre neoplasie, Duvelisib e Venetoclax, determina un blocco della proliferazione a cui segue la regressione del tumore fino ad arrivare, in alcuni casi, alla remissione completa. Inoltre, disporre di un profilo molecolare delle cellule tumorali permette di stratificare meglio i pazienti, individuando coloro che sicuramente beneficeranno di un determinato trattamento farmacologico, rispetto a quelli che invece non sarebbero responsivi in quanto mancanti dei bersagli di questi farmaci. Questi risultati sono stati il punto di partenza per il reclutamento di pazienti affetti da sindrome di Richter in studi clinici che hanno l’obiettivo di validare nell’uomo l’efficacia di queste nuove terapie.

“Per sviluppare delle terapie anti-tumorali efficaci è necessario conoscere la malattia. Questo è possibile attraverso l’impiego di modelli sperimentali che ricapitolano le dinamiche molecolari e patologiche della neoplasia. Studiare come queste cellule si comportano è fondamentale per poter identificare i loro punti deboli e disegnare di conseguenza degli approcci farmacologici che vadano a colpire specificamente questi punti” spiega la Prof.ssa Tiziana Vaisitti, ricercatrice del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino“Il primo passo che abbiamo fatto è stato quello di sviluppare dei modelli murini detti PDX, acronimo inglese che indica gli xenotrapianti derivati da cellule di pazienti. In altre parole, si tratta di topi nei quali vengono impiantate cellule di tumori umani, mimando in questo modo la malattia umana. Questo approccio ci ha permesso di derivare il profilo molecolare delle cellule di Richter e di identificare dei possibili bersagli o perché espressi unicamente sulle cellule tumorali o perché molecole chiave nella regolazione di processi biologici attivi in queste cellule”.

Articoli completi

Vaisitti T et al., ROR1 targeting with the antibody-drug conjugate VLS-101 is effective in Richter syndrome patient–derived xenograft mouse models: https://ashpublications.org/blood/article/137/24/3365/474956/ROR1-targeting-with-the-antibody-drug-conjugate

Iannello A. et al., Synergistic efficacy of the dual PI3K-δ/γ inhibitor duvelisib with the Bcl-2 inhibitor venetoclax in Richter syndrome PDX models: https://ashpublications.org/blood/article/137/24/3378/475652/Synergistic-efficacy-of-the-dual-PI3K-inhibitor

Testo dall’Università degli Studi di Torino sullo studio per nuove possibili terapie per bloccare le cellule tumorali di Richter.

 

La ciber-genetica sincronizza gli orologi delle cellule. Lo rivela la ricerca targata Federico II e Tigem appena pubblicata su Nature Communications

Lo studio, che fa capo ai professori Diego di Bernardo e Mario di Bernardo, dimostra che le cellule possono essere indotte a sincronizzare il proprio ciclo cellulare da un computer attraverso una apposita “interfaccia”. Ciò consentirà, ad esempio, di studiare i meccanismi biologici alla base del ciclo cellulare, la cui regolazione è il principio di molti farmaci antitumorali.

Le cellule, quindi, diventano smart grazie alla ciber genetica.

ciber genetica cellule
Cellule di lievito osservate al microscopio durante un esperimento di sincronizzazione. I segnali in basso mostrano che tutte le cellule osservate crescono all’unisono grazie alla nuova tecnologia sviluppata

I risultati di questa nuova ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications dal gruppo di ricercatori guidato dal professore Diego di Bernardo del Dipartimento di Ingegneria Chimica, dei Materiali e della Produzione Industriale dell’Università degli Studi di Napoli Federico II – DICMAPI e del TIGEM in collaborazione con il gruppo del professore Mario di Bernardo del Dipartimento di Ingegneria Elettrica e delle Tecnologie dell’Informazione -DIETI della Federico II, nell’ambito del progetto europeo FET-OPEN H2020 “COSYBIO” (www.cosy-bio.eu).
La ricerca fortemente inter-disciplinare ricade nell’ambito della “ciber-genetica”, una nuovissima disciplina che integra l’ingegneria biomedica e la teoria dei sistemi nonlineari e dei controlli automatici con la biologia molecolare e cellulare al fine di costruire controllori automatici di processi biologici. Nello specifico i ricercatori hanno dimostrato che è possibile sincronizzare la replicazione cellulare in una popolazione di cellule interfacciandole con un computer, utilizzando tecniche di controllo simili a quelle utilizzate per la sincronizzazioni di reti e circuiti in ingegneria.
Questi nuovi sistemi “cibergenetici” potranno rivoluzionare nelle biotecnologie l’efficienza della produzione di farmaci biologici da cellule. Inoltre in un futuro non troppo lontano le stesse tecnologie potranno essere miniaturizzate per regolare processi biologici e dar vita a veri e proprio “ciberfarmaci” o smart drugs.
Alla ricerca hanno preso parte, tra gli altri, Sara Napolitano dottoranda presso il DICMAPI e Davide Fiore del Dipartimento di Matematica e Applicazioni sempre dell’Università Federico II.

 

L’articolo completo:
Automatic synchronisation of the cell cycle in budding yeast through closed-loop feedback control | Nature Communications

 Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Napoli Federico II