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Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise 

Un nuovo studio della Sapienza e dell’Università di Cambridge, sostenuto anche da Fondazione AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, ha individuato nuovi fattori genetici che modulano il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA. I risultati della ricerca, pubblicati su Journal of the National Cancer Institute, permettono di migliorare la prevenzione e di favorire una diagnosi precoce negli individui ad alto rischio.

tumori mammella prostata maschili
Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise. Foto di Lukas_Rychvalsky 

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 predispongono lo sviluppo di circa il 15% dei tumori mammari maschili e del 2% dei tumori della prostata. Occorre però precisare che non tutti gli individui che ereditano tali mutazioni hanno uguali probabilità di sviluppare un tumore nel corso della loro vita.

Il gruppo di ricerca internazionale coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza Università di Roma, ha identificato nuovi polimorfismi genetici, cioè variazioni del DNA frequenti nella popolazione, che possono modificare il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni in BRCA1 e BRCA2.

I risultati della ricerca, svolta in collaborazione con l’Università di Cambridge e con numerosi gruppi di ricerca del consorzio internazionale CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) e sostenuta anche dall’AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

Partendo dai dati ottenuti in uno studio di associazione genome-wide (Genome Wide Association Study), volto a determinare le variazioni geniche in 1.801 uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, i ricercatori hanno sviluppato nuovi modelli statistici di punteggi di rischio genetico (PRS – Polygenic Risk Score) allo scopo di includere tutti i nuovi fattori (genetici) recentemente scoperti e associati al tumore mammario e prostatico. Nello specifico i PRS sviluppati nello studio sono basati su 313 polimorfismi per il tumore della mammella e su 147 per quello della prostata.

Aumentare il numero di polimorfismi inclusi nel modello PRS sulla base delle più recenti evidenze scientifiche permette di perfezionare ulteriormente la stima del rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata in un gruppo di uomini che è ad alto rischio per queste patologie e può già beneficiare di screening oncologici dedicati.

“Ad esempio – spiega Laura Ottini – negli uomini portatori di mutazioni in BRCA2 il rischio di sviluppare il tumore della prostata è nel complesso di circa il 60%: il nuovo modello consente di classificare questi uomini in individui a basso PRS, cioè con un rischio di circa il 34%, e in individui ad alto PRS, cioè con un rischio che va oltre l’87%”.

Nella pratica clinica questa stratificazione potrebbe permettere di sorvegliare ciascun individuo in base al proprio rischio personale, riservando controlli maggiori agli individui con PRS più alto. Migliorare l’efficacia degli screening attualmente proposti è di fondamentale importanza per la prevenzione e per la diagnosi precoce: in questo senso le implicazioni dello studio sono notevoli e rispondono alle crescenti richieste di una medicina personalizzata e genere-specifica.

Riferimenti:

Breast and Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers Using Polygenic Risk Scores – Daniel R Barne, Valentina Silvestri… Laura Ottini – Journal of the National Cancer Institute 2021. DOI: 10.1093/jnci/djab147.

 

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Mutazioni BRCA: un rischio anche per gli uomini. Caratterizzazione dello spettro dei tumori negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2

Foto di Ryan McGuire

Un nuovo studio internazionale coordinato dal Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza e sostenuto anche da Fondazione AIRC, ha fatto luce sullo spettro dei tumori che insorgono negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista JAMA Oncology

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 rappresentano un rilevante esempio di medicina di genere, pur essendo ereditate in ugual misura dai due sessi. Il loro ruolo nella suscettibilità alle forme ereditarie di neoplasie prettamente femminili, come tumori della mammella e dell’ovaio, è ben conosciuto ed è entrato di routine nella pratica clinica; al contrario, l’impatto sul rischio oncologico delle stesse mutazioni nei soggetti di sesso maschile è meno noto.

Uno studio coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza, in collaborazione con il consorzio internazionale CIMBA (Consortium for Investigators of Modifiers of BRCA1/2), ha evidenziato importanti e peculiari caratteristiche nello spettro dei tumori che insorgono negli uomini con queste mutazioni. I risultati della ricerca sostenuta anche da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista JAMA Oncology.

“Grazie alla collaborazione di oltre 50 gruppi di ricerca in tutto il mondo, abbiamo ottenuto e analizzato i dati clinici di circa 7000 uomini portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2” – spiega Valentina Silvestri del Dipartimento di Medicina molecolare, responsabile dell’analisi dei dati. “Mentre nelle donne è noto che i due geni BRCA hanno un impatto diverso sul rischio oncologico, poco si sapeva su eventuali analoghe differenze negli uomini. Lo studio ci ha permesso di confrontare le caratteristiche cliniche degli uomini con mutazioni di BRCA1 con quelle degli uomini con mutazioni di BRCA2 in un’ampia casistica, a oggi la più numerosa in letteratura, in modo da mettere in luce eventuali differenze”.

 I risultati mostrano che, a differenza di quanto accade nelle donne, dove è BRCA1 a conferire un maggior rischio, gli uomini con mutazioni di BRCA2 hanno una probabilità circa tre volte maggiore di avere un tumore rispetto a quelli con mutazioni di BRCA1. In particolare, i tumori alla mammella, alla prostata e al pancreas sono significativamente più frequenti negli uomini con mutazioni di BRCA2 rispetto a BRCA1, come pure più comuni in questo gruppo sono più neoplasie nel corso della vita e un’età più giovane di insorgenza della malattia. Di contro, lo spettro di tumori negli uomini con mutazioni di BRCA1 è risultato più eterogeneo, con una maggiore frequenza di cancro al colon.

“Per migliorare l’efficacia dei programmi di screening e sorveglianza oncologica negli uomini con mutazioni BRCA si dovranno prendere in considerazione queste differenze” – afferma Laura Ottini. “In generale, i risultati di questo studio potranno aiutare gli oncologi a sensibilizzare gli uomini con mutazioni BRCA nella percezione del loro rischio oncologico personale, e non più solo delle loro familiari di sesso femminile. Inoltre, questi dati contribuiranno a orientare i prossimi studi, su cui stiamo già lavorando, al fine di sviluppare linee guida sempre più personalizzate e specifiche per genere, in modo da garantire una migliore gestione clinica a tutti i pazienti”.

Riferimenti:
Characterization of the cancer spectrum in men with germline BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants: Results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) – Silvestri V, Leslie G, Barnes DR, … Ottini L. – JAMA Oncology (2020) DOI 10.1001/jamaoncol.2020.2134

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Tumori del seno: un nuovo algoritmo indicherà la cura su misura

Identificato allo IEO, dai ricercatori guidati da Di Fiore e Pece, lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC.

I ricercatori del Programma di Novel Diagnostics dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), guidati da Pier Paolo Di Fiore e Salvatore Pece, direttore e vice direttore del Programma e docenti del dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell’Università Statale di Milano, hanno messo a punto e convalidato un nuovo modello di predizione del rischio individuale di metastasi in donne con tumori mammari di tipo luminale, che rappresentano i tre quarti di tutti i tumori al seno.
Il modello sarà quindi una guida per gli oncologi per orientare le scelte terapeutiche paziente per paziente, evitando sia il sovra che il sotto-trattamento nelle terapie post-chirurgiche. Gli studi che hanno portato a questo importante risultato per la cura dei tumori del seno, sostenuti da Fondazione AIRC, saranno presentati al convegno annuale dell’ASCO (American Association of Clinical Oncology), il più importante meeting internazionale di oncologia medica.

Il nuovo modello – spiega Di Fiore – si basa sulla combinazione del predittore genomico (un set di geni che formano una “firma molecolare”) StemPrintER, che noi stessi abbiamo scoperto e validato un anno fa, con due parametri clinici: stato dei linfonodi e dimensione del tumore. In sostanza, abbiamo creato un nuovo modello di rischio, che associa, per la prima volta, dati clinici e dati genomici. Il risultato è stato eccellente: abbiamo testato il modello su oltre 1800 pazienti arruolate allo IEO e abbiamo dimostrato che la sua capacità di stimare il reale rischio di sviluppo di recidiva fino a 10 anni è superiore rispetto ai parametri clinico-patologici comunemente utilizzati nella pratica clinica”.

Il biomarcatore StemPrinter, individuato da IEO, è il primo e tuttora l’unico strumento capace di indicare il grado di “staminalità” presente nel tumore mammario primario, vale a dire il numero e l’aggressività delle cellule staminali del cancro. Queste cellule hanno un ruolo cruciale sia nell’avvio del processo di tumorigenesi che della diffusione metastatica nell’organismo, e sono anche alla base della resistenza alla chemioterapia di ogni tumore del seno. Studi recenti del team dell’IEO hanno inoltre confermato che il grado di staminalità delle cellule determina quell’eterogeneità biologica, clinica, e molecolare del tumore del seno, che ha fino ad ora reso molto difficile prevedere la prognosi e la risposta alla terapia.

“In uno studio condotto in collaborazione con Royal Marsden Hospital e Queen Mary University di Londra e anch’ esso presentato all’ASCO di quest’anno – continua Pece – abbiamo dimostrato che la predizione della prognosi e la conseguente scelta delle terapie per il tumore del seno è più efficace se si basa sulla conoscenza della staminalità delle cellule tumorali . Il nostro modello che integra dati di staminalità e dati clinici si candida quindi a diventare il golden standard per la prognosi del tumore del seno. È un modello duttile, oltreché affidabile: si applica sia alle pazienti con linfonodi negativi, che a quelle con pochi (da uno a 3) linfonodi positivi, che rappresentano il gruppo con il maggior bisogno di una predizione accurata del rischio di recidiva per evitare il sovratrattamento con chemioterapie aggressive non indispensabili, senza per questo trascurare il rischio di sviluppare una recidiva a distanza di anni”. 

“Il nuovo modello può rappresentare uno strumento importante per orientare noi oncologi nella scelta del trattamento adiuvante, che deve tenere in considerazione sia il rischio di recidiva della malattia che i vantaggi e gli svantaggi delle terapie mediche precauzionali”, commenta Marco Colleoni, direttore della Divisione di Senologia Medica e Co-chair dell’International Breast Cancer Study Group.

“I risultati del nostro studio rappresentano un ulteriore passo verso l’obiettivo che perseguiamo da anni: dare a ciascuna paziente la terapia migliore per lei e per la sua malattia – conclude Paolo Veronesi, direttore del Programma di Senologia IEO e professore associato all’Università degli Studi di Milano –. Grazie all’approccio multidisciplinare ed alla stretta interazione tra ricerca e clinica, la medicina personalizzata sta finalmente diventando una realtà anche per il tumore della mammella”.

Testo sull’algoritmo per le cure ai tumori del seno dall’Università Statale di Milano