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Biologia

Centro di ricerca Atlantis, nasce a Torino per lo studio dei processi metabolici e infiammatori legati a cancro e malattie croniche

By ScientifiCult 21 Dicembre 2024

STUDIO DEI PROCESSI METABOLICI E INFIAMMATORI LEGATI A CANCRO E MALATTIE CRONICHE: NASCE A UNITO IL NUOVO CENTRO DI RICERCA ATLANTIS

Il centro interdipartimentale, diretto dalla Prof.ssa Paola Costelli è specializzato nello studio dell’infiammazione e del metabolismo nel cancro e nelle malattie cronico-degenerative

È stato inaugurato ieri, venerdì 20 dicembre, il nuovo centro di ricerca Atlantis, nato dalla collaborazione tra il Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, il Dipartimento di Oncologia e il Dipartimento di Chimica dell’Università di Torino.

Il centro, diretto dalla Prof.ssa Paola Costelli, è specializzato nello studio delle vie metaboliche e della loro interazione con i processi flogistici nella patogenesi del cancro e delle malattie cronico-degenerative.

Atlantis si propone di promuovere la ricerca di base, preclinica e clinica nel campo del metabolismo e dell’infiammazione sfruttando un approccio innovativo ed interdisciplinare, anche nell’ottica di favorire le collaborazioni nazionali ed internazionali. Oltre agli obiettivi di ricerca, Atlantis favorirà la formazione superiore e la divulgazione scientifica, attraverso l’interazione con corsi di dottorato, scuole di specializzazione, centri di ricerca e associazioni di pazienti. Inoltre, promuoverà la collaborazione con l’industria biotecnologica per lo sviluppo di brevetti e tecnologie innovative, facilitando il trasferimento dei risultati della ricerca al settore industriale.

Dal punto di vista tecnologico, Atlantis offre la possibilità di eseguire analisi metabolomiche e proteomiche ‘targeted’ e ‘untargeted’ sia su fluidi biologici (bulk) che su matrici solide (spatial metabolomic/proteomic). Più semplicemente, le strumentazioni presenti in Atlantis rendono possibile analizzare il profilo metabolomico/proteomico di un campione biologico, identificare i metaboliti di interesse e analizzare la loro distribuzione a livello cellulare.

“L’inaugurazione di Atlantis è un momento importante non solo per il Polo di Medicina Orbassano-Candiolo, ma per tutta la Scuola di Medicina e per l’Università di Torino” – afferma Paola Costelli, direttrice del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche e del centro di Ricerca Atlantis. “Il Centro Atlantis si pone come una realtà di ricerca all’avanguardia sul territorio regionale e nazionale, essendo equipaggiato per effettuare analisi metabolomica e lipidomica su diverse matrici biologiche. Anche se al momento siamo ancora relativamente lontani dal rendere l’analisi metabolomica una routine nella pratica clinica, le applicazioni di queste tecnologie in ambito biomedico sono vastissime. A solo titolo di esempio, possiamo citare l’identificazione di biomarcatori utili a fini diagnostici, prognostici e di follow-up della malattia, permettendo così di personalizzare l’approccio terapeutico”.

Inaugurazione del Centro di Ricerca Atlantis, da sinistra Cristian Fiori, Cristina Prandi, Andrea Graziani, Elisabetta Bugianesi, Paola Costelli

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

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Medicina

Progetto Coolish per rivoluzionare le terapie tumorali anti-angiogenesi

By ScientifiCult 17 Dicembre 2024

ALL’UNIVERSITÀ DI TORINO 1,8 MILIONI DI EURO PER RIVOLUZIONARE LE TERAPIE TUMORALI ANTI-ANGIOGENESI DEL PROGETTO COOLISH

COOLISH, progetto di ricerca interdisciplinare del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e del Candiolo Cancer Institute-IRCCS-FPO, ha ottenuto un importante finanziamento di 1,8 milioni di euro dal Fondo Italiano per le Scienze Applicate (FISA), il programma del Ministero dello Sviluppo Economico istituito con la legge di bilancio 2022, che ha l’obiettivo di innalzare il livello di attrazione, competitività e innovazione dell’Italia, elevando la capacità di fare ricerca.

Il progetto COOLISH ha lo scopo di ottimizzare la scoperta di molecole bioattive in ambito oncologico attraverso il superamento degli attuali limiti presenti nelle colture cellulari bidimensionali e dei modelli tridimensionali, poco efficaci nel riprodurre il microambiente tumorale. L’obiettivo è sviluppare una piattaforma basata su organoidi vascolarizzati derivati da pazienti con tumori di difficile trattamento, come l’adenocarcinoma duttale pancreatico, il carcinoma polmonare non a piccole cellule e il melanoma metastatico, noti per essere refrattari o scarsamente responsivi alle attuali terapie anti-angiogeniche. Questa progetto consentirà di testare un’ampia libreria di molecole, già approvate alla sperimentazione umana dalle agenzie regolatorie, per identificare composti in grado di bloccare la crescita degli organoidi tumorali attraverso il blocco dell’angiogenesi, ossia il processo di formazione di formazione di nuovi vasi sanguigni.

“I farmaci anti-angiogenetici – spiega il Prof. Federico Bussolino, Direttore del laboratorio di Oncologia vascolare al Candiolo Cancer Institute – sono fondamentali nella lotta contro il cancro perché bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni, impedendo al tumore di crescere e diffondersi. Agiscono in modo mirato e possono essere combinati con altre terapie per aumentarne l’efficacia. Tuttavia le molecole anti-angiogenetiche attualmente disponibili non sono efficaci in tutti i tumori, che per altro richiedono la vascolarizzazione per la loro progressione. La presenza di un team multidisciplinare supportato da un finanziamento importante quale FISA 2022 permetterà a COOLISH di effettuare nei prossimi quattro anni una Ricerca ad alto profilo diretta a innovare questi trattamenti, offrendo di riflesso nuove speranze ai pazienti”.

COOLISH è una piattaforma multidisciplinare sviluppata dal Prof. Federico Bussolino del Candiolo Cancer Institute-IRCCS-FPO, dal Prof. Luca Primo del Dipartimento di Oncologia, dalla Prof.ssa Laura Anfossi del Dipartimento di Chimica e del Prof. Marco L. Lolli del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco.

tumori infantili RNA — Foto di RyanMcGuire

Testo dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

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Medicina

Individuato un nuovo potenziale biomarcatore della SLA: GDF15, la proteina che riduce l’appetito

By ScientifiCult 17 Dicembre 2024

Individuato un nuovo potenziale biomarcatore della SLA: GDF15, la proteina che riduce l’appetito
Uno studio internazionale, coordinato da Sapienza Università di Roma, ha dimostrato il coinvolgimento della citochina GDF15, nota per causare la riduzione dell’appetito, nella progressione della SLA. Il lavoro, pubblicato sulla rivista Brain Behavior and Immunity, suggerisce un nuovo potenziale biomarcatore e bersaglio terapeutico per il trattamento della malattia.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia multifattoriale caratterizzata dalla degenerazione progressiva dei motoneuroni e dalla paralisi muscolare. Nonostante i trattamenti attualmente utilizzati, i pazienti sopravvivono solo 3-5 anni dopo la diagnosi iniziale.

La perdita di peso è un’importante caratteristica clinica, al momento della diagnosi, delle persone affette da SLA. Con una prevalenza stimata del 56%-62%, la perdita di peso è definita come un rilevante e indipendente fattore prognostico. Diversi studi hanno riportato che il decorso della malattia è sfavorevole quando i pazienti perdono peso rapidamente o hanno un indice di massa corporea basso al momento della diagnosi.

Lo studio internazionale, coordinato dalla Sapienza, che ha visto la partecipazione dei dipartimenti di Fisiologia e Farmacologia, di Chimica e Tecnologie del Farmaco, di Neuroscienze Umane e dell’Università di Amsterdam, ha dimostrato che la citochina GDF15 è coinvolta nelle disfunzioni metaboliche che caratterizzano la patologia.

Utilizzando un modello murino della patologia e campioni di pazienti affetti da SLA, i ricercatori hanno osservato che GDF15 è altamente espresso nel sangue periferico e in campioni di tessuto umano a livello della corteccia cerebrale motoria, nel midollo spinale e nel tronco encefalico.

In particolare, lo studio si è focalizzato sul ruolo del recettore GFRAL, presente nei neuroni di una regione specifica del sistema nervoso centrale, e cioè l’area postrema e il nucleo del tratto solitario. I ricercatori hanno mostrato che silenziando l’espressione del GFRAL solo in queste regioni provocava un rallentamento della perdita di peso e di tessuto adiposo, il miglioramento della funzione motoria e una maggiore sopravvivenza nei topi.

I risultati dello studio evidenziano un coinvolgimento dell’asse GDF15-GFRAL nella modulazione delle alterazioni metaboliche alla base della perdita di peso e della progressione della malattia nella SLA. La ricerca mette in luce l’importanza di aumentare l’attenzione sull’aspetto nutrizionale e sui cambiamenti metabolici nei pazienti per anticipare la diagnosi della malattia e per sviluppare interventi terapeutici innovativi.

“Questo studio contribuisce ad aumentare la nostra comprensione dei meccanismi alla base della sclerosi laterale amiotrofica – commenta Cristina Limatola del Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia della Sapienza. Sappiamo infatti che la SLA non è più definibile come una patologia del motoneurone, perchè numerose alterazioni sono state descritte a carico della componente gliale e del sistema immunitario prima che si manifestino sintomi nei pazienti e prima che sia misurabile un danno neurodegenerativo. La nostra scoperta del coinvolgimento della citochina GDF15 nella perdita di peso che precede la manifestazione dei sintomi della SLA conferma l’importanza di un approccio olistico per una diagnosi precoce della malattia e l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici”.

Riferimenti bibliografici:

Cocozza G., Busdraghi L. M., Chece G., Menini A., Ceccanti M., Libonati L., Cambieri C., Fiorentino F., Rotili D., Scavizzi F., Raspa M., Aronica E., Inghilleri M., Garofalo S., Limatola C., “GDF15-GFRAL signaling drives weight loss and lipid metabolism in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis”, Brain, Behavior, and Immunity (2025) DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.12.010

microscopio cellule invecchiamento — Individuato un nuovo potenziale biomarcatore della SLA: GDF15, la proteina che riduce l’appetito; lo studio su Brain, Behavior, and Immunity. Foto PublicDomainPictures

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Biologia

Long COVID: scoperta la causa dei disturbi polmonari

By ScientifiCult 12 Dicembre 2024

Long COVID: scoperta la causa dei disturbi polmonari: il danno polmonare può essere causato da uno stato infiammatorio

I risultati di uno studio di Monzino e Università Statale di Milano, pubblicati sul Journal of American College of Cardiology Basic to Translational Science, identificano nell’infiammazione di basso grado e nell’attivazione piastrinica la causa dei danni polmonari, responsabili dei maggiori disturbi nella sindrome Long Covid, rendendo possibile una cura farmacologica personalizzata.

Milano, 12 dicembre 2024 – Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Centro Cardiologico Monzino e dell’Università degli Studi di Milano, guidati da Marina Camera, Responsabile dell’Unità di Ricerca di Biologia Cellulare e Molecolare Cardiovascolare del Monzino e Professore Ordinario di Farmacologia presso l’Università Statale di Milano, in collaborazione con i clinici del Centro Cardiologico Monzino e dell’Istituto Auxologico Italiano, ha individuato i meccanismi molecolari alla base dei disturbi polmonari nei pazienti che soffrono della sindrome Long COVID, aprendo la strada a una possibile terapia.

I dati della ricerca, pubblicati su JACC BTS (Journal of American College of Cardiology Basic to Translational Science) evidenziano che in questi pazienti il danno polmonare può essere causato da uno stato infiammatorio con attivazione delle piastrine che legandosi ai leucociti formano nel sangue degli etero-aggregati. Questi etero-aggregati, entrando nel microcircolo polmonare, possono determinare danno vascolare e alveolare promuovendo deposizione di tessuto fibrotico responsabile dei principali sintomi riferiti dai pazienti con Long COVID (dispnea, dolore toracico, astenia etc etc). Mediante esperimenti in vitro effettuati con il plasma di questi pazienti, lo studio suggerisce anche che i farmaci antiinfiammatori e antiaggreganti sono in grado di contrastare questi processi e rappresentano dunque una potenziale opzione terapeutica.

Benché l’emergenza pandemica COVID-19 sia terminata, il virus persiste nella popolazione e gli effetti di lungo termine dell’infezione – il cosiddetto Long COVID appunto – hanno ancora un forte impatto negativo sulla qualità di vita di un’alta percentuale di soggetti che hanno contratto la malattia in forma più o meno grave. I sintomi più preoccupanti del Long COVID sono riconducibili alla compromissione del parenchima polmonare e possono durare anche un anno dopo la fase acuta dell’infezione. Per questo la ricerca cardiovascolare internazionale si è concentrata sulle cause della persistenza dei sintomi post-COVID.

Diversi studi sostengono l’ipotesi che il danno polmonare sia causato dalla prolungata disfunzione endoteliale e dall’attivazione delle cellule immunitarie, con produzione di citochine che sostengono il processo infiammatorio. Tuttavia la fisiopatologia dei sintomi e le ragioni dello stato infiammatorio e della conseguente disfunzione polmonare non sono state del tutto chiarite.

“I nostri studi hanno identificato un ruolo centrale, che nessuno aveva ancora considerato, sia dell’infiammazione cronica di basso grado che delle piastrine. Livelli anche di poco superiori ai limiti di normalità di proteina C reattiva e di interleuchina 6 possono infatti sinergizzare e sostenere l’attivazione delle piastrine. Gli aggregati che esse formano con i leucociti potrebbero dunque spiegare la disfunzione polmonare promuovendo deposizione di tessuto fibrotico che compromette la funzionalità polmonare”, dichiara Marina Camera.

“Nell’era COVID, fra luglio e ottobre 2020, abbiamo reclutato presso il Centro Cardiologico Monzino e l’Istituto Auxologico Italiano 204 pazienti che avevano contratto il COVID nei mesi precedenti. Escludendo chi soffriva di gravi malattie pregresse o stava assumendo una terapia anticoagulante, abbiamo identificato 34 pazienti con sintomi di Long COVID che sono stati quindi confrontati con altrettanti soggetti che non presentavano sintomi dopo l’infezione da COVID-19. A questi soggetti è stato effettuato un prelievo di sangue per la valutazione dello stato di attivazione delle piastrine. I dati ottenuti hanno chiaramente indicato come nei soggetti sintomatici il danno polmonare evidenziato dagli esami TAC sia significativamente associato a un fenotipo piastrinico pro-infiammatorio”, spiega Marta Brambilla, ricercatrice del centro Cardiologico Monzino e prima firma del lavoro.

La ricerca pubblicata su JACC va a completare gli studi sull’impatto cardiovascolare del COVID-19, confermando l’eccellenza, riconosciuta a livello internazionale, del Centro Cardiologico Monzino su questo fronte. “Abbiamo dapprima identificato nel profilo procoagulante piastrinico il meccanismo responsabile delle complicanze trombotiche nei pazienti con infezione acuta da COVID-19. Abbiamo anche evidenziato che i quattro vaccini anti-COVID utilizzati durante la pandemia, pur inducendo un transiente stato infiammatorio tipico della stimolazione immunitaria, non inducono attivazione piastrinica e dunque non aumentano il rischio trombotico nella popolazione generale. Questo ultimo lavoro evidenzia infine non solo i meccanismi fisiopatologici, ma anche i biomarcatori utili per personalizzare la terapia farmacologica nella gestione della sindrome del Long COVID”, conclude Marina Camera.

Testo dall’Ufficio Stampa Direzione Comunicazione ed Eventi istituzionali Università Statale di Milano.

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Biologia

Nuove frontiere per il trattamento della SLA: la proteina HuD, un nuovo possibile target terapeutico

By ScientifiCult 21 Novembre 2024

Nuove frontiere per il trattamento della SLA: la proteina HuD, un nuovo possibile target terapeutico
Lo studio, pubblicato su Nature Communications e coordinato dal Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, ha osservato un coinvolgimento della proteina HuD nei difetti della giunzione neuromuscolare, tra i primi segni distintivi della patologia. I risultati aprono allo sviluppo di nuove terapie mirate.

La SLA è una malattia neurodegenerativa progressivamente invalidante, dovuta alla compromissione graduale dei neuroni motori, le cellule nervose che stimolano la contrazione muscolare permettendo il movimento e altre funzioni importanti. Quando nei pazienti i neuroni motori degenerano, i muscoli volontari non ricevono più stimoli dal cervello e si atrofizzano, portando così alla paralisi completa. Attualmente, si utilizzano trattamenti capaci di ridurre i sintomi della malattia ma non esiste una cura per fermarne la progressione.

I difetti della giunzione neuromuscolare – il punto di connessione tra i neuroni motori e il muscolo – sono tra i primi segni distintivi della SLA.

Da quanto emerge dalla ricerca, condotta dal gruppo di Alessandro Rosa del Dipartimento di Biologia e biotecnologie della Sapienza in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) e l’Università di Pittsburgh, ci sarebbe un legame tra la disregolazione di una specifica proteina, denominata HuD, e i disturbi della giunzione neuromuscolare nei pazienti affetti da SLA.

“I risultati ottenuti individuano in questa proteina un ruolo cruciale in un momento precoce della malattia suggerendola quindi come un possibile target in ambito terapeutico”, ha sottolineato Alessandro Rosa.

La ricerca ha mostrato come livelli elevati di proteina HuD possano portare a difetti alla giunzione neuromuscolare con conseguente degenerazione dei neuroni motori. Riducendo quindi i livelli della proteina con terapie mirate si potrebbero limitare i disturbi della giunzione neuromuscolare nei pazienti.

Questa evidenza è stata confermata in vivo in un modello animale, il moscerino Drosophila melanogaster, in cui la sovraespressione della proteina causa difetti nella locomozione, mentre la sua riduzione migliora il fenotipo motorio.

Il progetto è stato finanziato dal PNRR nell’ambito del Centro Nazionale 3 – Sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia a RNA. Per il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie hanno contribuito al lavoro anche Alessio Colantoni e Monica Ballarino.

Riferimenti bibliografici:

“HuD impairs neuromuscular junctions and induces apoptosis in human iPSC and Drosophila ALS models” – Beatrice Silvestri, Michela Mochi, Darilang Mawrie, Valeria de Turris, Alessio Colantoni, Beatrice Borhy, Margherita Medici, Eric Nathaniel Anderson, Maria Giovanna Garone, Christopher Patrick Zammerilla, Marco Simula, Monica Ballarino, Udai Bhan Pandey & Alessandro Rosa, Nature Communications, volume 15, Article number: 9618 (2024) doi: https://www.nature.com/articles/s41467-024-54004-8

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Genetica

Terapie a RNA: fotografata l’interazione tra RNA e serina idrossimetiltrasferasi

By ScientifiCult 16 Luglio 2024

Terapie a RNA: fotografata l’interazione tra RNA e serina idrossimetiltrasferasi, una proteina metabolica coinvolta nella crescita dei tumori

In uno studio internazionale, coordinato dal Dipartimento di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli della Sapienza Università di Roma, è stata utilizzata una tecnica all’avanguardia per cogliere i dettagli del meccanismo di inibizione di una proteina metabolica da parte dell’RNA. I risultati della ricerca sostenuta da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell. Se i dati saranno confermati in ulteriori studi, potranno offrire nuove speranze di applicazione delle terapie a RNA nella lotta contro il cancro.

Le cellule tumorali sono in grado di rielaborare le proprie funzioni in modo da crescere più velocemente e sopravvivere a condizioni avverse, aumentando per esempio la produzione di specifiche proteine. La ricerca potrebbe fornire strumenti per interferire con questi processi tramite terapie a base di RNA. Queste ultime infatti potrebbero a breve rivoluzionare la medicina, grazie alla loro capacità di influenzare direttamente l’espressione genica e di conseguenza la produzione di proteine all’interno delle cellule.

Il gruppo di ricerca guidato da Francesca Cutruzzolà della Sapienza Università di Roma ha chiarito i dettagli di un nuovo meccanismo per bloccare selettivamente l’attività della serina idrossimetiltrasferasi (SHMT), una proteina che ha un ruolo chiave nella crescita tumorale, utilizzando l’RNA come molecola inibitoria. La ricerca è avvenuta in collaborazione con il Dipartimento di Chimica e Tecnologie del farmaco della Sapienza, l’IBPM-CNR, le università di Milano e di Pavia e altre istituzioni nazionali e internazionali.

Grazie alla microscopia crioelettronica, una tecnica all’avanguardia che permette di osservare le molecole allo stato nativo con una risoluzione senza precedenti, i ricercatori hanno potuto osservare l’interazione tra SHMT1 e RNA a livello atomico. Ciò ha consentito di comprendere dettagliatamente il meccanismo di inibizione dell’enzima.

“Questa tecnica permette di scattare una fotografia di un oggetto oltre mille volte più piccolo di una singola cellula”, commentano Sharon Spizzichino e Federica Di Fonzo del gruppo di ricerca della Sapienza.

“La fotografia a livello atomico dell’interazione tra RNA e proteine metaboliche – spiega Francesca Cutruzzolà, coordinatrice dello studio – rappresenta un importante traguardo nella ricerca biomedica, aprendo la strada a nuove frontiere nel trattamento delle malattie attraverso terapie innovative basate sull’RNA”.

I risultati ottenuti aprono la strada a una comprensione più profonda dei meccanismi molecolari alla base delle terapie a RNA, fondamentale per lo sviluppo di trattamenti più efficaci e meno invasivi per numerose condizioni patologiche. La ricerca è stata sostenuta da AIRC, e da altri fondi quali quelli del Piano nazionale ripresa resilienza (PNRR) assegnati al progetto dal titolo “National Center for Gene Therapy and Drugs based on RNA Technology.

Riferimenti bibliografici:

Structure-based mechanism of riboregulation of the metabolic enzyme SHMT1 – S. Spizzichino, F. Di Fonzo, C. Marabelli et al., Mol. Cell. – DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.06.016

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

SLA: nuove prospettive terapeutiche da una molecola attualmente impiegata nella sperimentazione clinica contro la leucemia

By ScientifiCult 18 Giugno 2024

SLA: nuove prospettive terapeutiche da una molecola attualmente impiegata nella sperimentazione clinica contro la leucemia

Un nuovo studio coordinato dalla Sapienza e dall’Istituto Italiano di Tecnologia di Roma e pubblicato su Nature Communications ha individuato in un farmaco impiegato in terapie sperimentali contro il cancro un possibile approccio terapeutico per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa causata dalla progressiva perdita di motoneuroni, le cellule predisposte al controllo dei movimenti volontari dei muscoli. A oggi non esiste una cura efficace per questa rara patologia.

In un recente studio coordinato dalla Sapienza Università di Roma e dall’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Roma, pubblicato sulla rivista Nature Communications e finanziato da un progetto ERC-Synergy, è stato scoperto che un farmaco già impiegato in terapie sperimentali contro il cancro potrebbe avere effetti benefici anche sulla SLA, aprendo nuove importanti prospettive terapeutiche.

I ricercatori, coordinati da Irene Bozzoni del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin della Sapienza e del centro CLNS2 di IIT di Roma, sono partiti dallo studio di specifiche condizioni che determinano la formazione nelle cellule di strutture chiamate granuli da stress. La funzione di tali strutture è quella di proteggere temporaneamente le molecole di RNA e di proteine fino alla risoluzione dello stato di stress. Circa il 10% dei casi totali di SLA sono causati da mutazioni in proteine che in molti casi sono componenti dei granuli da stress. Queste alterazioni provocano la produzione di proteine aberranti che trasformano i granuli in aggregati tossici per i motoneuroni. In particolare nella SLA, così come in altre malattie neurodegenerative, ciò che risulta alterato sono il numero, la composizione e le dinamiche di formazione e dissociazione di questi granuli.

Il gruppo di ricercatori ha scoperto che una specifica modifica chimica dell’RNA, nota come N6-metiladenosina (m⁶A), ha un ruolo cruciale nell’alterazione delle dinamiche di formazione e dissociazione dei granuli in forme particolarmente aggressive di SLA: la malattia è caratterizzata da livelli di m⁶A aumentati e il loro ripristino a livelli fisiologici è in grado di ristabilire le normali proprietà dei granuli da stress.

“Siamo riusciti a diminuire i livelli di m⁶A utilizzando una molecola (STM2457) attualmente impiegata nella sperimentazione clinica per la cura di tumori leucemici – spiega Irene Bozzoni – Questa scoperta apre alla possibilità di utilizzarla anche come nuovo approccio terapeutico per il trattamento della SLA”.

I risultati dello studio rappresentano un prezioso contributo per la comprensione dei meccanismi cellulari alla base della patologia e, soprattutto, individuano nelle modifiche dell’RNA promettenti target terapeutici per contrastare la SLA.

Riferimenti bibliografici:

M6A reduction relieves FUS-associated ALS granules – Di Timoteo et al.

Nature Communications – DOI: 10.1038/s41467-024-49416-5

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti

By ScientifiCult 22 Febbraio 2024

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti
Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione neoplastica di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Da un punto di vista biologico, le cellule tumorali sono continuamente sottoposte a stress: il loro microambiente infatti è povero di ossigeno e soprattutto povero di nutrienti. Questo è particolarmente vero per il tumore del pancreas, una delle neoplasie più temibili dei nostri tempi, spesso resistente ai trattamenti. Come il tumore del pancreas sia in grado di mantenere un alto tasso di proliferazione in carenza di nutrienti è ancora ignoto.

Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Secondo i ricercatori, alla base vi è la mancata espressione di una piccola molecola di RNA non codificante (microRNA) denominata miR-15a, la quale è normalmente espressa nel pancreas sano ma viene spesso persa durante le fasi precoci di trasformazione neoplastica. Il miR-15a rappresenta una sorta di freno molecolare che mantiene costantemente bassi i livelli della proteina Fra-2, un fattore di trascrizione di cruciale importanza per la risposta del tumore allo stress.

In assenza di miR-15a, le cellule tumorali sollecitate dalla carenza di nutrienti sono libere di esprimere il fattore di trascrizione Fra-2 che, a cascata, attiva la trascrizione di geni fondamentali per la loro sopravvivenza. Tra i geni targets di Fra-2, vi è il recettore per IGF1 (IGF1-recettore), responsabile dello stimolo proliferativo.

“La scoperta di questo meccanismo – spiega Gian Luca Rampioni Vinciguerra, primo nome dello studio e ricercatore del Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Sapienza – accresce la nostra comprensione della malattia e fornisce un razionale utile per l’impostazione delle terapie. Nei nostri modelli, il tumore del pancreas in carenza di nutrienti diventa dipendente dall’attivazione di IGF1-recettore e, quindi, estremamente sensibile alla sua inibizione farmacologica, che diventa un’arma estremamente efficace per contrastare la crescita tumorale”.

Il lavoro è stato concepito dal Professor Carlo Maria Croce (The Ohio State University, USA), lo scienziato italiano più citato al mondo secondo top italian scientists, che nella sua lunga carriera ha compiuto scoperte fondamentali nel campo della genetica dei tumori. La ricerca si è avvalsa inoltre della collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia, quali l’Università Sapienza di Roma, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano.

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti. Rappresentazione grafica

Riferimenti bibliografici:

Nutrient restriction-activated Fra-2 promotes tumor progression via IGF1R in miR-15a downmodulated pancreatic ductal adenocarcinoma – Gian Luca Rampioni Vinciguerra, Marina Capece, Luca Reggiani Bonetti, Giovanni Nigita, Federica Calore, Sydney Rentsch, Paolo Magistri, Roberto Ballarin, Fabrizio Di Benedetto, Rosario Distefano, Roberto Cirombella, Andrea Vecchione, Barbara Belletti, Gustavo Baldassarre, Francesca Lovat & Carlo M. Croce – Signal Transduction and Targeted Therapy 2024, DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-024-01740-4

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Genetica

Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A: identificazione di un possibile approccio terapeutico

By ScientifiCult 5 Dicembre 2023

Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A: identificazione di un possibile approccio terapeutico

Un gruppo di ricercatori del “Centro Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha utilizzato efficacemente un approccio combinato di sostituzione e silenziamento genico, rispettivamente in grado di esprimere il gene “sano” e di spegnere quello “malato”, in un modello sperimentale di Malattia di Charcot-Marie-Tooth. La pubblicazione su Cellular Molecular Life Science.

Milano, 5 dicembre 2023 – Un recente studio condotto dai ricercatori del “Centro Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, accettato per la pubblicazione on line sulla rivista Cellular Molecular Life Science, ha dimostrato l’efficacia di un approccio di terapia genica in un modello sperimentale di Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A (CMT2A).

La CMT2A è una polineuropatia sensitivo-motoria, caratterizzata dalla morte dei neuroni motori e sensitivi, dovuta a mutazioni del gene Mitofusina 2 (MFN2). Attualmente la cura è di supporto e non esiste una terapia efficace nel prevenire il carattere degenerativo della malattia. Una delle principali sfide nel trattamento di questa patologia risiede non soltanto nell’assenza della proteina MFN2 funzionale, ma anche nella presenza di una variante tossica di questa proteina.

Un approccio combinato di sostituzione e silenziamento genico, rispettivamente in grado di esprimere il gene “sano” e di spegnere quello “malato”, può costituire un approccio terapeutico ideale per questa malattia. Il principale investigatore di questa ricerca è la Prof.ssa Stefania Corti, attualmente a capo del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali nel Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università degli Studi di Milano. Il gruppo di ricerca, oltre ad includere altri membri del suo laboratorio e ricercatori del “Centro Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano e della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha collaborato per la realizzazione di questo studio con il King’s College, l’Istituto di Genetica Molecolare “Romeo ed Enrica Invernizzi”, il dipartimento di Scienze Biomediche dell’University Humanitas, l’Istituto Neurologico Carlo Besta e il centro di ricerca Preclinica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

La Dott.ssa Federica Rizzo, primo autore di questo lavoro di ricerca, e i suoi colleghi hanno dimostrato come questo approccio combinato di silenziamento del gene MFN2 difettivo e di ripristino del gene sano ha portato ad un miglioramento delle caratteristiche della malattia in un modello in vitro costituito da motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti affetti da CMT2A. La correzione molecolare è stata inoltre confermata in un modello murino di CMT2A tramite l’iniezione locale nel Sistema Nervoso Centrale di un vettore Adeno-Associato AAV9 che veicola il gene MFN2 sano e il costrutto per il silenziamento.

Questo studio fornisce la prima “prova di principio” di efficacia di questo trattamento per la CMT2A e testimonia la perseveranza del gruppo di ricerca della prof.ssa Corti nello studio di questa patologia e nell’identificazione di possibili strategie terapeutiche. La ricerca è stata condotta con il supporto dell’Associazione “Centro Dino Ferrari”, dell’Associazione Progetto Mitofusina2 onlus, del Ministero della Salute, nell’ambito del Progetto di Ricerca Giovani Ricercatori – GR- 2018-12365358 finanziato 2018–2021, e della Fondazione Telethon nell’ambito del progetto GGP19002.

ospedale terapia cancro alla prostata — Foto di tahabaz

Testo dall’Ufficio Stampa Direzione Comunicazione ed Eventi istituzionali Università Statale di Milano

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Medicina

Due proteine coinvolte nella cachessia neoplastica

By ScientifiCult 5 Dicembre 2023

RICERCATORI DELL’UNIVERSITÀ DI TORINO IDENTIFICANO DUE PROTEINE COINVOLTE NELLA CACHESSIA NEOPLASTICA

I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Cell Reports Medicine, suggeriscono un nuovo approccio terapeutico per trattare una sindrome, associata a molte patologie croniche, che ancora rappresenta un’esigenza medica.

Gli scienziati del Dipartimento di eccellenza di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino, che lavorano al Molecular Biotechnology Center di via Nizza 52, hanno identificato il ruolo chiave di due proteine nella promozione della cachessia neoplastica e dell’atrofia muscolare. I risultati dello studio, coordinato dal Prof. Paolo E. Porporato del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze della Salute e sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell Reports Medicine.

La cachessia è una sindrome associata a molte patologie croniche, caratterizzata da un forte calo del peso corporeo e da una crescente atrofia muscolare, che incide drasticamente sulla qualità di vita e sulla prognosi dei pazienti. In ambito oncologico questa condizione affligge la maggior parte dei pazienti con malattia in stadio avanzato e rappresenta la causa di morte in almeno il 20% dei casi. Anche a causa delle scarse conoscenze alla base della cachessia neoplastica, attualmente non esistono cure specifiche ed efficaci.

Le cellule che costituiscono i tessuti del nostro corpo rispondono a stimoli dell’ambiente circostante con flussi di proteine che si attivano e inattivano, lungo specifiche vie di segnalazione cellulare. La ridotta attività di una di queste vie di segnalazione, chiamata “BMP-Smad”, induce una diminuzione della forza e della massa muscolare ed è uno dei meccanismi biologici noti alla base della cachessia neoplastica.

I ricercatori dell’Università di Torino hanno aggiunto un tassello a questo quadro, identificando due proteine coinvolte nella riduzione di questa via di segnalazione: l’ormone eritroferrone (ERFE) e la proteina intracellulare FKBP12. Grazie a una stretta collaborazione con l’Università di Padova e l’Ospedale San Raffaele di Milano, gli scienziati hanno osservato l’aumento dell’ormone ERFE nei muscoli di pazienti oncologici. Inoltre, in modelli sperimentali di cachessia neoplastica hanno trovato che tale aumento è indotto da uno stato persistente di infiammazione.

Una volta identificato ERFE come ulteriore inibitore della segnalazione del BMP-Smad, i ricercatori hanno valutato un possibile approccio terapeutico per riattivare questa via. Il gruppo ha in particolare studiato l’effetto della molecola FK506, che a basso dosaggio lega e rimuove la proteina FKBP12. Allentando il freno rappresentato dalla proteina FKBP12, la molecola FK506 riattiva la via del segnale del BMP-Smad nel muscolo. In particolare la Dott.ssa Erica Mina, prima autrice dell’articolo, ha individuato gli effetti positivi della molecola FK506 sul muscolo. Basse dosi di FK506 sono in grado di ripristinare la sintesi proteica e prevenire l’atrofia di fibre muscolari in vitro e in modelli sperimentali di cachessia neoplastica. FK506 impedisce la perdita del peso corporeo, proteggendo anche dalle alterazioni dell’apparato neuromuscolare: una condizione chiave per il miglioramento della qualità di vita in caso di cachessia.

I dati raccolti con questa ricerca, sostenuta da Fondazione AIRC, sono un interessante punto di partenza per la comprensione dei meccanismi alla base della cachessia neoplastica. Ulteriori studi saranno necessari per una futura applicazione clinica. Sarà, infatti, necessario sviluppare un approccio farmacologico che colpisca solo il muscolo, per garantire un effetto specifico del trattamento.

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

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