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SLA: nuove prospettive terapeutiche da una molecola attualmente impiegata nella sperimentazione clinica contro la leucemia

Un nuovo studio coordinato dalla Sapienza e dall’Istituto Italiano di Tecnologia di Roma e pubblicato su Nature Communications ha individuato in un farmaco impiegato in terapie sperimentali contro il cancro un possibile approccio terapeutico per il trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa causata dalla progressiva perdita di motoneuroni, le cellule predisposte al controllo dei movimenti volontari dei muscoli.  A oggi non esiste una cura efficace per questa rara patologia.

In un recente studio coordinato dalla Sapienza Università di Roma e dall’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Roma, pubblicato sulla rivista Nature Communications e finanziato da un progetto ERC-Synergy, è stato scoperto che un farmaco già impiegato in terapie sperimentali contro il cancro potrebbe avere effetti benefici anche sulla SLA, aprendo nuove importanti prospettive terapeutiche.

I ricercatori, coordinati da Irene Bozzoni del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin della Sapienza e del centro CLNS2 di IIT di Roma, sono partiti dallo studio di specifiche condizioni che determinano la formazione nelle cellule di strutture chiamate granuli da stress. La funzione di tali strutture è quella di proteggere temporaneamente le molecole di RNA e di proteine fino alla risoluzione dello stato di stress. Circa il 10% dei casi totali di SLA sono causati da mutazioni in proteine che in molti casi sono componenti dei granuli da stress. Queste alterazioni provocano la produzione di proteine aberranti che trasformano i granuli in aggregati tossici per i motoneuroni. In particolare nella SLA, così come in altre malattie neurodegenerative, ciò che risulta alterato sono il numero, la composizione e le dinamiche di formazione e dissociazione di questi granuli.

Il gruppo di ricercatori ha scoperto che una specifica modifica chimica dell’RNA, nota come N6-metiladenosina (m6A), ha un ruolo cruciale nell’alterazione delle dinamiche di formazione e dissociazione dei granuli in forme particolarmente aggressive di SLA: la malattia è caratterizzata da livelli di m6A aumentati e il loro ripristino a livelli fisiologici è in grado di ristabilire le normali proprietà dei granuli da stress.

“Siamo riusciti a diminuire i livelli di m6A utilizzando una molecola (STM2457) attualmente impiegata nella sperimentazione clinica per la cura di tumori leucemici – spiega Irene Bozzoni – Questa scoperta apre alla possibilità di utilizzarla anche come nuovo approccio terapeutico per il trattamento della SLA”.

I risultati dello studio rappresentano un prezioso contributo per la comprensione dei meccanismi cellulari alla base della patologia e, soprattutto, individuano nelle modifiche dell’RNA promettenti target terapeutici per contrastare la SLA.

Riferimenti bibliografici:

M6A reduction relieves FUS-associated ALS granules – Di Timoteo et al.

Nature Communications – DOI: 10.1038/s41467-024-49416-5

microscopio cellule invecchiamento
Sclerosi Laterale Amiotrofica – SLA: nuove prospettive terapeutiche da una molecola attualmente impiegata nella sperimentazione clinica contro la leucemia. Foto PublicDomainPictures

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti
Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione neoplastica di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Da un punto di vista biologico, le cellule tumorali sono continuamente sottoposte a stress: il loro microambiente infatti è povero di ossigeno e soprattutto povero di nutrienti. Questo è particolarmente vero per il tumore del pancreas, una delle neoplasie più temibili dei nostri tempi, spesso resistente ai trattamenti. Come il tumore del pancreas sia in grado di mantenere un alto tasso di proliferazione in carenza di nutrienti è ancora ignoto.

Uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, che ha visto la collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia fra cui la Sapienza Università di Roma, ha svelato per la prima volta il meccanismo di sopravvivenza e progressione di questo tumore, aprendo la strada a nuovi approcci terapeutici.

Secondo i ricercatori, alla base vi è la mancata espressione di una piccola molecola di RNA non codificante (microRNA) denominata miR-15a, la quale è normalmente espressa nel pancreas sano ma viene spesso persa durante le fasi precoci di trasformazione neoplastica. Il miR-15a rappresenta una sorta di freno molecolare che mantiene costantemente bassi i livelli della proteina Fra-2, un fattore di trascrizione di cruciale importanza per la risposta del tumore allo stress.

In assenza di miR-15a, le cellule tumorali sollecitate dalla carenza di nutrienti sono libere di esprimere il fattore di trascrizione Fra-2 che, a cascata, attiva la trascrizione di geni fondamentali per la loro sopravvivenza. Tra i geni targets di Fra-2, vi è il recettore per IGF1 (IGF1-recettore), responsabile dello stimolo proliferativo.

“La scoperta di questo meccanismo – spiega Gian Luca Rampioni Vinciguerra, primo nome dello studio e ricercatore del Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare della Sapienza – accresce la nostra comprensione della malattia e fornisce un razionale utile per l’impostazione delle terapie. Nei nostri modelli, il tumore del pancreas in carenza di nutrienti diventa dipendente dall’attivazione di IGF1-recettore e, quindi, estremamente sensibile alla sua inibizione farmacologica, che diventa un’arma estremamente efficace per contrastare la crescita tumorale”.

Il lavoro è stato concepito dal Professor Carlo Maria Croce (The Ohio State University, USA), lo scienziato italiano più citato al mondo secondo top italian scientists, che nella sua lunga carriera ha compiuto scoperte fondamentali nel campo della genetica dei tumori. La ricerca si è avvalsa inoltre della collaborazione multidisciplinare di diversi centri in Italia, quali l’Università Sapienza di Roma, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Centro di Riferimento Oncologico di Aviano.

Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti 
Identificato il meccanismo che consente alle cellule del tumore al pancreas di sopravvivere e proliferare in assenza di nutrienti. Rappresentazione grafica

 

Riferimenti bibliografici:

Nutrient restriction-activated Fra-2 promotes tumor progression via IGF1R in miR-15a downmodulated pancreatic ductal adenocarcinoma – Gian Luca Rampioni Vinciguerra, Marina Capece, Luca Reggiani Bonetti, Giovanni Nigita, Federica Calore, Sydney Rentsch, Paolo Magistri, Roberto Ballarin, Fabrizio Di Benedetto, Rosario Distefano, Roberto Cirombella, Andrea Vecchione, Barbara Belletti, Gustavo Baldassarre, Francesca Lovat & Carlo M. Croce – Signal Transduction and Targeted Therapy 2024, DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-024-01740-4

 

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A: identificazione di un possibile approccio terapeutico

Un gruppo di ricercatori del “Centro Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha utilizzato efficacemente un approccio combinato di sostituzione e silenziamento genico, rispettivamente in grado di esprimere il gene “sano” e di spegnere quello “malato”, in un modello sperimentale di Malattia di Charcot-Marie-Tooth. La pubblicazione su Cellular Molecular Life Science.

Milano, 5 dicembre 2023 – Un recente studio condotto dai ricercatori del “Centro Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, accettato per la pubblicazione on line sulla rivista Cellular Molecular Life Science, ha dimostrato l’efficacia di un approccio di terapia genica in un modello sperimentale di Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A (CMT2A).

La CMT2A è una polineuropatia sensitivo-motoria, caratterizzata dalla morte dei neuroni motori e sensitivi, dovuta a mutazioni del gene Mitofusina 2 (MFN2). Attualmente la cura è di supporto e non esiste una terapia efficace nel prevenire il carattere degenerativo della malattia. Una delle principali sfide nel trattamento di questa patologia risiede non soltanto nell’assenza della proteina MFN2 funzionale, ma anche nella presenza di una variante tossica di questa proteina.

Un approccio combinato di sostituzione e silenziamento genico, rispettivamente in grado di esprimere il gene “sano” e di spegnere quello “malato”, può costituire un approccio terapeutico ideale per questa malattia. Il principale investigatore di questa ricerca è la Prof.ssa Stefania Corti, attualmente a capo del Laboratorio di Cellule Staminali Neurali nel Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università degli Studi di Milano. Il gruppo di ricerca, oltre ad includere altri membri del suo laboratorio e ricercatori del “Centro Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano e della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha collaborato per la realizzazione di questo studio con il King’s College, l’Istituto di Genetica Molecolare “Romeo ed Enrica Invernizzi”, il dipartimento di Scienze Biomediche dell’University Humanitas, l’Istituto Neurologico Carlo Besta e il centro di ricerca Preclinica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

La Dott.ssa Federica Rizzo, primo autore di questo lavoro di ricerca, e i suoi colleghi hanno dimostrato come questo approccio combinato di silenziamento del gene MFN2 difettivo e di ripristino del gene sano ha portato ad un miglioramento delle caratteristiche della malattia in un modello in vitro costituito da motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti affetti da CMT2A. La correzione molecolare è stata inoltre confermata in un modello murino di CMT2A tramite l’iniezione locale nel Sistema Nervoso Centrale di un vettore Adeno-Associato AAV9 che veicola il gene MFN2 sano e il costrutto per il silenziamento.

Questo studio fornisce la prima “prova di principio” di efficacia di questo trattamento per la CMT2A e testimonia la perseveranza del gruppo di ricerca della prof.ssa Corti nello studio di questa patologia e nell’identificazione di possibili strategie terapeutiche. La ricerca è stata condotta con il supporto dell’Associazione “Centro Dino Ferrari”, dell’Associazione Progetto Mitofusina2 onlus, del Ministero della Salute, nell’ambito del Progetto di Ricerca Giovani Ricercatori – GR- 2018-12365358 finanziato 2018–2021, e della Fondazione Telethon nell’ambito del progetto GGP19002.

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 Foto di tahabaz

 

Testo dall’Ufficio Stampa Direzione Comunicazione ed Eventi istituzionali Università Statale di Milano

RICERCATORI DELL’UNIVERSITÀ DI TORINO IDENTIFICANO DUE PROTEINE COINVOLTE NELLA CACHESSIA NEOPLASTICA

I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Cell Reports Medicine, suggeriscono un nuovo approccio terapeutico per trattare una sindrome, associata a molte patologie croniche, che ancora rappresenta un’esigenza medica.

cachessia neoplastica UniTo graphical abstract due proteine

Gli scienziati del Dipartimento di eccellenza di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino, che lavorano al Molecular Biotechnology Center di via Nizza 52, hanno identificato il ruolo chiave di due proteine nella promozione della cachessia neoplastica e dell’atrofia muscolare. I risultati dello studio, coordinato dal Prof. Paolo E. Porporato del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze della Salute e sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell Reports Medicine.

La cachessia è una sindrome associata a molte patologie croniche, caratterizzata da un forte calo del peso corporeo e da una crescente atrofia muscolare, che incide drasticamente sulla qualità di vita e sulla prognosi dei pazienti. In ambito oncologico questa condizione affligge la maggior parte dei pazienti con malattia in stadio avanzato e rappresenta la causa di morte in almeno il 20% dei casi. Anche a causa delle scarse conoscenze alla base della cachessia neoplastica, attualmente non esistono cure specifiche ed efficaci.

Le cellule che costituiscono i tessuti del nostro corpo rispondono a stimoli dell’ambiente circostante con flussi di proteine che si attivano e inattivano, lungo specifiche vie di segnalazione cellulare. La ridotta attività di una di queste vie di segnalazione, chiamata “BMP-Smad”, induce una diminuzione della forza e della massa muscolare ed è uno dei meccanismi biologici noti alla base della cachessia neoplastica.

I ricercatori dell’Università di Torino hanno aggiunto un tassello a questo quadro, identificando due proteine coinvolte nella riduzione di questa via di segnalazione: l’ormone eritroferrone (ERFE) e la proteina intracellulare FKBP12. Grazie a una stretta collaborazione con l’Università di Padova e l’Ospedale San Raffaele di Milano, gli scienziati hanno osservato l’aumento dell’ormone ERFE nei muscoli di pazienti oncologici. Inoltre, in modelli sperimentali di cachessia neoplastica hanno trovato che tale aumento è indotto da uno stato persistente di infiammazione.

Una volta identificato ERFE come ulteriore inibitore della segnalazione del BMP-Smad, i ricercatori hanno valutato un possibile approccio terapeutico per riattivare questa via. Il gruppo ha in particolare studiato l’effetto della molecola FK506, che a basso dosaggio lega e rimuove la proteina FKBP12. Allentando il freno rappresentato dalla proteina FKBP12, la molecola FK506 riattiva la via del segnale del BMP-Smad nel muscolo. In particolare la Dott.ssa Erica Mina, prima autrice dell’articolo, ha individuato gli effetti positivi della molecola FK506 sul muscolo. Basse dosi di FK506 sono in grado di ripristinare la sintesi proteica e prevenire l’atrofia di fibre muscolari in vitro e in modelli sperimentali di cachessia neoplastica. FK506 impedisce la perdita del peso corporeo, proteggendo anche dalle alterazioni dell’apparato neuromuscolare: una condizione chiave per il miglioramento della qualità di vita in caso di cachessia.

I dati raccolti con questa ricerca, sostenuta da Fondazione AIRC, sono un interessante punto di partenza per la comprensione dei meccanismi alla base della cachessia neoplastica. Ulteriori studi saranno necessari per una futura applicazione clinica. Sarà, infatti, necessario sviluppare un approccio farmacologico che colpisca solo il muscolo, per garantire un effetto specifico del trattamento.

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

AL PROF. ALBERTO AREZZO L’ERC SYNERGY GRANT DA 10 MILIONI DI EURO – Con un finanziamento per i prossimi 6 anni si apre una nuova strada per la diagnosi precoce e la terapia mininvasiva per le neoplasie del colon-retto

Alberto Arezzo
Alberto Arezzo

Giovedì 26 Ottobre il  Consiglio europeo della ricerca (European Research Council – ERC), organismo dell’Unione Europea che attraverso finanziamenti altamente competitivi sostiene l’eccellenza scientifica, ha pubblicato la lista dei progetti vincitori dei Synergy Grant, che attribuiscono un finanziamento di 10 milioni di euro per i prossimi 6 anni. Tra le ricerche finanziate compare quella del Prof. Alberto Arezzo, docente del Dipartimento di Scienze Chirurgiche dell’Università di Torino, che ha presentato il progetto intitolato “EndoTheranostics: Multi-sensor Eversion Robot Towards Intelligent Endoscopic Diagnosis and Therapy. La ricerca permetterà di ridisegnare i modelli di diagnosi e trattamento in un unico tempo delle neoplasie del tubo digerente, con particolare riferimento al colon-retto.

Il cancro del colon-retto è uno dei tipi di cancro più comuni in tutto il mondo, con oltre 1,9 milioni di nuovi casi e 935.000 decessi registrati nel 2020. Nonostante i progressi nella tecnologia medica, gli interventi vengono spesso eseguiti durante le ultime fasi dello sviluppo della malattia, portando a bassi tassi di sopravvivenza dei pazienti o scarsa qualità della vita. Il progetto nasce dall’osservazione che i programmi di screening endoscopico sono purtroppo largamente disattesi. In particolare, la colonscopia è percepita come un esame invasivo, cui la maggioranza delle persone tende a sottoporsi con dispiacere o a non farlo affatto. La ricerca ha perciò immaginato di ridisegnare tutto il processo di diagnosi e terapia delle neoplasie del colon e retto, ridiscutendo dalla base quali dovessero essere le caratteristiche ideali per uno strumento in grado di offrire diagnosi e possibile terapia locale al tempo stesso.

“L’idea – dichiara il Prof. Arezzo – è di offrire un sistema che sostituisca l’attuale tecnologia per endoscopia flessibile (colonscopia), che è in realtà solo relativamente flessibile, con uno più tollerato perché costituito da materiali soffici, un cosiddetto soft-robot. Ciò fungerà anche da veicolo all’interno dell’intestino per un microrobot, che, operato dall’esterno, consentirà in una sorta di sala operatoria miniaturizzata, di asportare lesioni anche di ampie dimensioni in maniera appropriata. Grazie a programmi di screening sempre più diffusi ci aspettiamo di diagnosticare sempre più spesso lesioni anche non di piccole dimensioni, ma suscettibili di escissione locale curativa, senza dover ricorrere alla resezione chirurgica di tratti di intestino. Per farlo, il microrobot sarà dotato di sensori di nuova concezione, capaci di studiare e caratterizzare ampie aree di tessuto in poco tempo. Gli stessi sensori serviranno per controllare i gesti “chirurgici” durante la procedura per prevenire possibili errori e quindi complicanze, e al tempo stesso, operando in parziale autonomia, velocizzare la procedura stessa”.

 La competizione per gli ERC è estrema, solo l’8% dei progetti è stato finanziato. Il lavoro presentato dal Prof. Arezzo è uno dei 37 progetti internazionali, su un totale di 395 proposte presentate in tutta Europa, comprendenti tutte le discipline. I Synergy Grant finanziano gruppi composti da due a quattro ricercatori principali per affrontare congiuntamente problemi di ricerca ambiziosi e complessi che non potrebbero essere affrontati singolarmente. Il gruppo vincitore, che comprende i Proff. Kaspar Althoefer (Queen Mary University di Londra), Bruno Siciliano (Università Federico II di Napoli) e Sebastien Ourselin, (King’s College di Londra), riunisce competenze eccezionali e complementari per intraprendere una ricerca pionieristica nei prossimi 6 anni per migliorare lo screening e il trattamento del cancro del colon-retto.

Il gruppo mira a rivoluzionare lo screening e il trattamento del cancro del colon-retto attraverso lo sviluppo di un “eversion robot” con una struttura a manica soffice che si “srotola” dall’interno quando insufflato, evitando così pressioni e frizioni sulle pareti. Il robot sarà in grado di estendersi in profondità nel colon e di percepire l’ambiente attraverso l’imaging e il rilevamento dell’ambiente circostante mediante sensori multimodali. Fungerà anche da condotto per trasferire strumenti miniaturizzati al sito remoto all’interno del colon per la diagnosi e la terapia (teranostica). I dispositivi robotici attuali hanno una destrezza limitata e non sono adatti a svolgere compiti delicati in luoghi remoti, come nelle profondità del colon. Al contrario, i soft-robots dimostrano una maggiore flessibilità e adattabilità nell’esecuzione dei compiti, portando a una maggiore sicurezza quando si lavora intorno o all’interno del corpo umano.

La soft-robotics per diagnosi e terapia ha il potenziale per mitigare gli interventi chirurgici non necessariaumentare i tassi di sopravvivenza e migliorare la qualità e la durata della vita delle persone affette da cancro del colon-retto. Per ottenere traduzioni della ricerca nel settore sanitario è fondamentale lavorare in modo interdisciplinare e, attraverso il gruppo di ricerca internazionale guidato dal Prof. Arezzo, si riuniranno competenze in chirurgia, endoscopia, controllo del movimento, intelligenza artificiale, sensori e robotica per offrire i migliori risultati possibili ai pazienti.

“L’ottenimento di questo prestigioso finanziamento – conclude il Prof. Arezzo – riflette l’eccellenza scientifica che l’Università di Torino rappresenta. Il gruppo del Prof Mario Morino, del quale mi pregio di far parte ormai da molti anni, e che ringrazio per le opportunità che in questi anni mi ha concesso, è assai stimato grazie a lui in campo internazionale, essendo egli pioniere delle tecniche mini invasive chirurgiche ed endoscopiche. Questa ricerca nasce dalla mia formazione in Germania presso l’Università di Tuebingen, sotto il Prof Gerhard Buess, inventore della microchirurgia endoscopica transanale e della chirurgia robotica, che hanno rivoluzionato il nostro settore negli ultimi decenni. Questo progetto è solamente la naturale evoluzione dei concetti che lui ha proposto con successo ormai 40 anni orsono, e che io ed altri suoi allievi abbiamo cercato di raccogliere, dopo la sua prematura scomparsa. Voglio però concludere con un appello a tutti affinché si sottopongano agli accertamenti per screening delle neoplasie del colon-retto come di ogni altra patologia, perché è con la prevenzione che si ottengono i migliori risultati in campo oncologico, e già oggi si può fare davvero molto per molte patologie”.

Alberto Arezzo
il professor Alberto Arezzo, al quale va uno dei Synergy Grant ERC

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

 Importanti novità sulla sospensione della terapia della leucemia mieloide cronica (LMC)

Alla vigilia della Giornata Mondiale della leucemia mieloide cronica, arrivano importanti novità dal team di ricerca coordinato dal professor Gambacorti Passerini di Milano-Bicocca e Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza.

Milano, 21 settembre 2023 – La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una forma di leucemia che grazie all’avvento di farmaci specifici (inibitori di tirosino chinasi) è passata da una aspettativa di vita di 2-3 anni ad una identica a quella della popolazione generale. Questo fatto ha determinato un continuo aumento del numero dei pazienti affetti da questa malattia, che è stimato a circa 2 milioni nei paesi sviluppati.

In presenza di una risposta ottimale, definita come almeno 4 anni di terapia e presenza di un residuo minimo di cellule leucemiche (meno di 1/10.000) è usuale proporre al paziente di sospendere la terapia. È noto che circa la metà dei pazienti devono riprendere la terapia a causa della recidiva della LMC, ma la pratica della sospensione è comunque sicura in quanto la ripresa della terapia porta ad una nuova remissione in praticamente tutti i pazienti. Sono stati tuttavia descritti alcuni casi in letteratura nei quali la sospensione della terapia si è associata ad una progressione della LMC, alla sua evoluzione in una leucemia acuta, ed in alcuni casi anche alla morte del paziente. Queste descrizioni di singoli casi non permettono però di quantificare il rischio di questo drammatico evento.

Sono stati recentemente pubblicati sulla rivista American Journal of Hematology i risultati dello studio “Risk of progression in chronic phase-chronic myeloid leukemia patients eligible for tyrosine kinase inhibitor discontinuation: Final analysis of the TFR-PRO study”.

Questo studio, iniziato nel 2017 e coordinato dal professor Carlo Gambacorti Passerini, Professore di Ematologia presso l’Università Milano-Bicocca e direttore della UOC di Ematologia presso la Fondazione IRCSS San Gerardo dei Tintori di Monza, ha arruolato 906 pazienti affetti da LMC seguiti in centri italiani, francesi, tedeschi, spagnoli e canadesi.

I pazienti dovevano essere candidabili alla sospensione della terapia e sono stati seguiti indipendentemente dalla loro decisione se sospendere o no la terapia stessa. Circa il 40 per cento di essi non ha in effetti sospeso la terapia mentre il 60 per cento lo ha fatto. Dopo un tempo di monitoraggio mediano dei pazienti superiore a 5 anni e oltre 5000 anni-persona di follow up disponibili, è stato registrato 1 unico caso di progressione di malattia in un paziente tedesco di 45 anni: una frequenza di circa 1 caso su 1000, e che per di più si è verificato nel gruppo di pazienti che non aveva sospeso la terapia.

Questi dati permettono di concludere che nei pazienti con risposta ottimale, la progressione della LMC rappresenta un evento molto raro ma possibile, nell’ordine tra 1/10.000 e 1/1.000, ma che non è legato alla sospensione della terapia.

Questi risultati inoltre indicano la grande importanza della assunzione regolare della terapia prima della sua sospensione, e di un monitoraggio ottimale da parte del medico dopo la sospensione.

Un piccolo megacariocita con nucleo ipolobato in un aspirato di midollo osseo di un paziente affetto da leucemia mieloide cronica
Un piccolo megacariocita con nucleo ipolobato in un aspirato di midollo osseo di un paziente affetto da leucemia mieloide cronica. Foto di Difu Wu, CC BY-SA 3.0

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università di Milano-Bicocca sulla ricerca relativa alla sospensione della terapia nella leucemia mieloide cronica (LMC).

È POSSIBILE EVITARE UNA TERAPIA COMPLESSA E TOSSICA A BASE DI MITOTANE DOPO L’ASPORTAZIONE DI UN TUMORE RARO, IL CARCINOMA SURRENALICO, IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO DI RECIDIVA: LO STUDIO DELL’UNIVERSITÀ DI TORINO

Soggetti affetti da tumore surrenalico, dopo l’operazione, vengono trattati con una cura a base di mitotane. Una terapia complessa e difficile da tollerare che può essere evitata se il rischio di recidiva è basso, come dimostrano i dati raccolti dallo studio internazionale ADIUVO.

Sul numero di agosto della prestigiosa rivista The Lancet Diabetes & Endocrinology sono stati pubblicati i risultati del trial ADIUVO, uno studio durato 10 anni, condotto in 23 Centri di 7 diversi Paesi e coordinato dal Prof. Massimo Terzolo del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino. Si tratta del primo studio prospettico e randomizzato che ha valutato una particolare tipologia di terapia, a base di mitotane, nei pazienti sottoposti all’asportazione radicale del carcinoma surrenalico, un tumore raro per il quale vi sono possibilità terapeutiche limitate.

I pazienti affetti da questa neoplasia sono solitamente avviati, dopo l’intervento chirurgico, alla terapia adiuvante con mitotane, un farmaco utilizzato per ridurre il rischio di recidiva della malattia. Il trattamento, seppur comunemente usato, rimane controverso, soprattutto se il rischio di recidiva non è elevato. L’obiettivo dello studio è stato valutare l’efficacia e la sicurezza del mitotane adiuvante, rispetto alla sola sorveglianza, dopo la resezione completa del tumore, in pazienti considerati a rischio di recidiva basso o intermedio.

Dopo asportazione radicale del tumore, un gruppo di pazienti, con malattia a diffusione locale e ridotta proliferazione tumorale, è stato randomizzato a trattamento adiuvante con mitotane, o in alternativa, a sorveglianza attiva senza alcun trattamento. Lo studio ha dimostrato che questa categoria di pazienti ha un rischio di recidiva molto minore dell’attesoIl tasso di sopravvivenza libera da malattia, a distanza di 5 anni, è risultato essere circa l’80%, senza significative differenze tra i pazienti trattati oppure no.

ADIUVO ha dimostrato come identificare i pazienti a ridotto rischio di recidiva che potranno evitare una terapia post-chirurgica complessa, tossica e della durata di anni, che può causare molteplici effetti indesiderati, con necessità di un’articolata terapia di supporto. I risultati del trial ADIUVO sono facilmente trasferibili alla pratica clinica e avranno un impatto positivo sul trattamento dei pazienti affetti da questo tipo di tumore, per i quali la gestione sarà semplificata, con conseguente miglioramento della loro qualità di vita e riduzione dei costi sanitari.

“ADIUVO dimostra che studi prospettici sono comunque fattibili nelle malattie rare, anche in assenza di supporto da parte dell’industria farmaceutica, grazie alla cooperazione di investigatori appassionati e dedicati a raggiungere un obiettivo comune. Questo tipo di studi è indispensabile per ottenere dati con un elevato livello di evidenza che possano essere utilizzati in clinica per migliorare il livello di cure offerte. Si tratta di un avanzamento terapeutico e un primo passo verso la personalizzazione della terapia di questo raro tumore”, dichiara il Prof. Massimo Terzolo.

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Foto di Parentingupstream

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

Nanotecnologie per curare il diabete di tipo 1: una nuova strategia terapeutica scoperta al Centro di Ricerca Pediatrica Invernizzi della Statale di Milano

 I ricercatori del Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi dell’Università degli Studi di Milano hanno sviluppato una nuova strategia terapeutica per il diabete di tipo 1 basata su nanotecnologie che permette il targeting delle cellule T effettrici contemporaneamente nei linfonodi pancreatici e nel pancreas. Il lavoro, svolto in collaborazione con il Brigham and Women’s Hospital e la Harvard Medical School, è stato pubblicato su Advanced Materials.

COVID-19 albumina diabete tipo 1 nanotecnologie
Foto di Michal Jarmoluk

Milano – 17 luglio 2023 – I ricercatori del Centro di Ricerca Pediatrico Romeo ed Enrica Invernizzi dell’Università degli Studi di Milano, guidati dal Prof. Paolo Fiorina, in collaborazione con il Brigham and Women’s Hospital e la Harvard Medical School, hanno sviluppato una nuova strategia terapeutica per il diabete di tipo 1, basata su nanotecnologie che permette il targeting delle cellule T effettrici contemporaneamente nei linfonodi pancreatici e nel pancreas.

I risultati sono stati appena pubblicati sulla rivista internazionale Advanced Materials, una delle più prestigiose in ambito di scienza dei materiali. I ricercatori hanno sviluppato per la prima volta una nuova e specifica piattaforma basata su nanotecnologie per curare il diabete di tipo 1 che ha come target le HEVs (high endothelial venules) presenti nei linfonodi pancreatici e nel pancreas. L’anticorpo monoclonale anti-CD3 è incapsulato in nanoparticelle la cui superficie è coniugata con un anticorpo che riconosce le HEVs, questo consente il rilascio diretto dell’anti-CD3 mAb sia nei linfonodi pancreatici che nel pancreas. Il trattamento di topi NOD iperglicemici con queste nanoparticelle è risultato in una significativa remissione del diabete di tipo 1 rispetto ai gruppi di controllo.

 “Abbiamo scoperto come nel pancreas di topi NOD e di pazienti con diabete di tipo 1 vi siano HEVs di nuova formazione” afferma Paolo Fiorina, Professore Ordinario di Endocrinologia all’Università Statale di Milano, Direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di Tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Romeo ed Enrica Invernizzi, Direttore di Endocrinologia Ospedale Sacco-Fatebenefratelli-Melloni “questo trattamento, che ha come target le HEVs, può essere quindi utilizzato per rilasciare in modo specifico nei linfonodi pancreatici e nel pancreas agenti immunoterapici allo scopo di sopprimere in modo efficace il diabete autoimmune”.

Analizzando in vitro le caratteristiche immunologiche dei linfociti T dei topi NOD iperglicemici trattati con le nanoparticelle, i ricercatori hanno rilevato una riduzione significativa delle cellule T effettrici e una diminuzione nella produzione di citochine pro-infiammatorie.

“Questa piattaforma basata su nanotecnologie, creata in collaborazione con il Brigham and Women’s Hospital e la Harvard Medical School, ci ha permesso di preservare le isole pancreatiche, ridurre le cellule T effettrici, aumentare le cellule T regolatorie e curare il diabete autoimmune in un modello preclinico di diabete di tipo 1” afferma il Prof. Paolo Fiorina.

 Sarà necessario effettuare ulteriori studi ma sicuramente questi dati possono essere un punto di partenza per ottenere un’efficace strategia terapeutica per il trattamento dei pazienti diabetici di tipo 1.

Questo è un altro successo del Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi che si aggiunge a quelli già recentemente presentati”, commenta il Prof. Gian Vincenzo Zuccotti, Direttore del Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi. “Questo Centro sta facendo così tanto in termini di ricerca, deve diventare un punto di riferimento per la ricerca scientifica in Italia, un polo all’avanguardia anche per la scoperta di nuove terapie”, continua Zuccotti,senza la collaborazione internazionale tra l’Università di Milano e il Brigham Women’s Hospital Harvard Medical School questo sarebbe stato difficile, impossibile senza il sostegno fondamentale della Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi che ha permesso la costruzione di questo Centro e che ci motiva ogni giorno a lavorare per fare di più in questo campo”.

I coautori dello studio sono Sungwook Jung, Moufida Ben Nasr, Baharak Bahmani, Vera Usuelli, Jing Zhao, Gianmarco Sabiu, Andy Joe Seelam, Said Movahedi Naini, Hari Baskar Balasubramanian, Youngrong Park, Xiaofei Li, Salma Ayman Khalefa, Vivek Kasinath, MacKenzie D. Williams, Ousama Rachid, Yousef Haik, George C. Tsokos, Clive H. Wasserfall, Mark A. Atkinson, Jonathan S. Bromberg, Wei Tao, Paolo Fiorina, Reza Abdi.

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università Statale di Milano

UNIVERSITÀ DI PADOVA: UNA NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICA PER CONTRASTARE LA MALATTIA DI HUNTINGTON, PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA DI ORIGINE GENETICA

Grazie al supporto di Telethon, il team di ricerca dell’Ateneo patavino guidato dal Professor Graziano Martello ha individuato alcuni geni chiave per proteggere le cellule in questa grave malattia neurodegenerativa.

All’Università di Padova è stata individuata una nuova potenziale strategia terapeutica per la malattia di Huntington, una grave patologia neurodegenerativa di origine genetica per la quale non esistono ancora terapie efficaci. È quanto emerge dallo studio “Genome-wide screening in pluripotent cells identifies Mtf1 as a suppressor of mutant huntingtin toxicity” appena pubblicato su Nature Communications dal gruppo di ricerca guidato dal Professor Graziano Martello del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, responsabile del Laboratorio di cellule staminali pluripotenti e finanziato dalle Fondazioni Telethon e Armenise-Harvard.

Al centro della foto Graziano Martello, a sinistra Sonia Amato e a destra Anna Gambetta strategia terapeutica malattia genetica Huntington
Al centro della foto Graziano Martello, a sinistra Sonia Amato e a destra Anna Gambetta

Alla base della malattia di Huntington c’è un difetto genetico che porta all’accumulo di una proteina chiamata huntingtina, che nel tempo si traduce nella morte progressiva delle cellule di specifiche zone del cervello. I sintomi iniziali possono essere bruschi mutamenti dell’umore, apatia e depressione, a cui si aggiungono disturbi progressivi dell’equilibrio e del coordinamento motorio. Il difetto genetico responsabile è noto da oltre 30 anni e, grazie al lavoro di ricercatori di tutto il mondo, sono stati chiariti numerosi aspetti del processo neurodegenerativo che ne consegue. Tuttavia, ad oggi, non disponiamo ancora di una terapia in grado di contrastarne i danni.

«Volendo usare un’analogia – spiega Graziano Martello – siamo come di fronte ai tornado: sappiamo come si formano e perché, ma non abbiamo gli strumenti per controllarne il comportamento ed evitare che causino distruzione. Traslando l’esempio su questa malattia ci siamo quindi concentrati sulla ricerca di nuovi bersagli terapeutici. Partendo dal concetto generale che tutte le nostre cellule hanno meccanismi di protezione contro diverse forme di stress, abbiamo polarizzato la nostra attenzione su alcuni geni per valutarne la funzione “protettiva” nei confronti della malattia di Huntington».

Utilizzando come modello della patologia cellule staminali cresciute in laboratorio, i ricercatori dell’Università di Padova hanno scandagliato l’intero patrimonio genetico umano alla ricerca di geni in grado di proteggere le cellule malate.

«Ne abbiamo identificato uno, chiamato Mtf1, che ha dimostrato questa capacità protettiva in diversi modelli di malattia di Huntington, quali il pesce zebra o il topo, nei quali era stata introdotta la stessa mutazione genetica responsabile della patologia nell’uomo – sottolineano Giorgia Ferlazzo, che ha dedicato il suo dottorato in Medicina Molecolare a questo progetto, e Anna Gambetta, ricercatrice e collaboratrice del professor Martello -. In entrambi i casi abbiamo visto che fornendo questo gene alle cellule, tramite vettori virali o le “istruzioni” genetiche sotto forma di RNA messaggero (mRNA), si otteneva un miglioramento o addirittura l’arresto dello sviluppo della malattia».

«Questi risultati positivi – commenta Sonia Amato, dottoranda in Neuroscienze e co-autrice dello studio – sono stati confermati anche in un modello “umano”, cioè in cellule neuronali malate ottenute a partire da cellule staminali umane ricavate da un campione donato da un paziente.  Anche in questo caso Mtf1 si è dimostrato in grado di ridurre alcuni dei difetti caratteristici della malattia di Huntington: un risultato incoraggiante, che ci spinge a continuare su questa strada per sviluppare in futuro una nuova strategia terapeutica».

«La strada per arrivare a una terapia nei pazienti è però ancora molto lunga. Innanzitutto dovremo migliorare la modalità di somministrazione di questi geni terapeutici nell’uomo. Nei modelli animali abbiamo usato vettori virali o mRNA, ossia quegli strumenti diventati di uso comune per i vaccini contro il COVID-19 – conclude Graziano Martello –. Ora ci interessa capire se questi strumenti siano adeguati anche per la cura di malattie neurodegenerative. Abbiamo già brevettato la nostra scoperta e ora intendiamo fondare una start-up con la sola missione di trasformare queste scoperte scientifiche in un nuovo approccio terapeutico, colmando così il gap che esiste tra ricerca universitaria e sviluppo industriale».

Finanziato dalla Fondazione Telethon, lo studio ha visto la collaborazione di diverse università e centri di ricerca, italiani ed europei.

 

Link all’articolo: https://www.nature.com/articles/s41467-023-39552-9

Titolo: “Genome-wide screening in pluripotent cells identifies Mtf1 as a suppressor of mutant huntingtin toxicity” – «Nature Communications» 2023

Autori: Giorgia Maria FerlazzoAnna Maria GambettaSonia AmatoNoemi CannizzaroSilvia AngiolilloMattia ArboitLinda DiamanteElena CarbogninPatrizia RomaniFederico La TorreElena GalimbertiFlorian PflugMirko LuoniSerena GiannelliGiuseppe PepeLuca CapocciAlba Di PardoPaola VanzaniLucio ZennaroVania BroccoliMartin LeebEnrico MoroVittorio Maglione & Graziano Martello

 

biomarcatori immunoterapia
Foto di Konstantin Kolosov

 

Testo e foto dagli Uffici Stampa dell’Università di Padova e Fondazione Telethon

La storia di Luca? L’emofilia A 

Giuseppe Luca Rizzo non rinuncia, oggi, all’amore per lo sport. E perché dovrebbe? Luca è affetto da emofilia A. L’emofilia è una malattia genetica rara provocata dalla mancanza dei fattori indispensabili per la coagulazione del sangue. Quando era piccolo, la sua condizione non gli consentiva di praticare niente. Poi, crescendo e conoscendo se stesso, lo sport è entrato a far parte della sua quotidianità. Ad una passione se ne aggiunse subito un’altra: la musica. Sport e musica hanno aiutato Luca ad affrontare le sfide legate alla malattia e ad aprirsi alle nuove. Attualmente, la vita delle persone affette da emofilia è migliorata grazie allo sviluppo di nuove terapie di profilassi, capaci di fornire un’efficace protezione dal rischio di sanguinamenti. Luca non aveva mai parlato volentieri della sua malattia, finché nel 2021 sentì l’esigenza di uscire allo scoperto. Luca sapeva che tante persone si limitavano nello sport a causa della malattia. Pianificò, allora, un viaggio in bicicletta per trasmettere un messaggio: con l’emofilia si può fare quasi tutto. L’esperienza, condivisa con la compagna, ha avuto una grande risonanza, tanto da indurlo ad organizzare altri viaggi.

Foto di Fabricio Macedo FGMsp

L’emofilia

La coagulazione del sangue è un meccanismo protettivo per evitare eccessive perdite ematiche che metterebbero in pericolo la sopravvivenza. L’emofilia si eredita, in modalità recessiva, attraverso il cromosoma X: si manifesta solo nei maschi, mentre le donne possono essere portatrici sane. Essa è caratterizzata dalla carenza di uno specifico fattore della coagulazione. Esistono principalmente due forme di emofilia, la A e la B. Nel primo caso, è carente il Fattore otto (FVIII), mentre nel secondo il Fattore nove (FIX). L’emofilia A è più diffusa (prevalenza 1: 10.000) dell’emofilia B (prevalenza 1:30.000). Le manifestazioni dipendono dipendono dalla gravità della malattia, che è determinata in base alla gravità della carenza di attività del fattore coagulante. Si parla di emofilia grave quando il valore dell’attività del fattore coagulante è inferiore all’1%.

Le persone affette da emofilia, in genere, oltre alle problematiche tipiche dello stato emorragico, presentano anche altre complicanze: per esempio, sanguinamenti dolorosi e prolungati a livello dei muscoli e delle articolazioni. Tali complicanze, se non sono trattate tempestivamente e in maniera adeguata, possono portare a patologie articolari (artropatie) croniche e disabilità.

sangue emofilia A in forma grave

Immagine di allinonemovie

Terapie

La cura dell’emofilia ha avuto grandi sviluppi negli ultimi decenni. Le misure di prevenzione specifica prevedono la somministrazione del farmaco contenente i fattori della coagulazione mancanti. Le due principali terapie per l’emofilia sono quella “on demand” (al bisogno, cioè al momento del sanguinamento) e la profilassi, che prevede la somministrazione costante del fattore carente. In Italia, uno tra i paesi più evoluti dal punto di vista clinico-terapeutico, viene utilizzata l’autoinfusione domiciliare. Come si legge su OMaR (Osservatorio Malattie Rare),

“In molte regioni italiane, dal 1976, il trattamento domiciliare è stato reso possibile grazie a leggi regionali ad hoc che permettono, dopo idoneo corso di formazione, di abilitare i pazienti e/o i loro assistenti ad eseguire la terapia a domicilio senza la presenza del personale sanitario”.

Comunque, anche tale terapia è invasiva perché i pazienti devono ripeterla periodicamente per tutta la vita.

Immagine di National Cancer Institute

I passi per approvare un farmaco

L’azienda californiana BioMarin Pharmaceutical due anni fa iniziò, in diversi Paesi del mondo (inclusa l’Italia con l’Ospedale Maggiore del Policlinico di Milano), un trial clinico di Fase III con il farmaco con nome commerciale Roctavian (terapia genica denominata valoctocogene roxaparvovec). Il percorso regolatorio di Roctavian ha previsto il processo di valutazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e i pareri del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) e del Comitato per le Terapie Avanzate (CAT). Il 7 settembre 2022, la Commissione Europea ha concesso al farmaco Roctavian l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio per il trattamento dell’emofilia A grave. Tale tipo di autorizzazione garantisce che il farmaco approvato  soddisfi i rigorosi standard UE su sicurezza, efficacia e qualità. Come si legge sul sito Epicentro dell’Istituto Superiore di Sanità

le autorità regolatorie ricorrono a questo strumento se il beneficio della disponibilità immediata di un farmaco supera chiaramente il rischio legato al fatto che non tutti i dati sono ancora disponibili, normalmente richiesti per le autorizzazioni standard”.

Una volta concessa, le aziende sono obbligate a fornire entro determinate scadenze, ulteriori dati per confermare che i benefici continuano a superare nettamente gli eventuali rischi. 

Il farmaco è designato come orfano, cioè destinato alla cura di una malattia rara, la cui realizzazione, da parte delle aziende farmaceutiche, non consente ricavi per recuperare i costi sostenuti per il loro sviluppo. Tale denominazione garantisce a Roctavian un periodo di 10 anni di esclusività di mercato ed esclude la competitività di farmaci simili con la stessa indicazione terapeutica.

Immagine di Christian Lue

L’ultima terapia approvata

Roctavian è un medicinale per terapia avanzata denominato “prodotto di terapia genica”. La strategia alla base della terapia è fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso. Il farmaco è usato nei pazienti adulti affetti da emofilia A in forma grave che non hanno anticorpi per il FVIII e contro il virus che trasporta il gene del fattore mancante. Il tipo di virus utilizzato nel medicinale (detto virus adeno-associato) non provoca malattie nell’uomo. Roctavian è somministrato, in una struttura attrezzata, con infusione endovenosa un’unica volta. Esso fornisce al paziente il gene grazie a cui le cellule del fegato possono iniziare a produrre il FVIII senza che sia più necessario ricorrere alle infusioni periodiche (Osservatorio Malattie Avanzate).

Il dato che emerge dal trial, che ha coinvolto 134 pazienti, riguarda il numero annuo di episodi emorragici: si è ridotto di circa l’85% e con esso anche il tasso medio di infusioni di FVIII. Parallelamente, l’attività del FVIII nei pazienti che hanno ricevuto Roctavian si è mantenuta stabile nel tempo a due anni dalla somministrazione.

Il farmaco consentirà di ampliare le scelte terapeutiche del medico, potendo considerare anche un’infusione una tantum che protegge dalle emorragie per diversi anni.

Immagine di Lukas

 

Approfondimenti:

    1. Approvata in Europa la prima terapia genica per l’emofilia A
    2. First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A, BioMarin’s ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), Approved by European Commission (EC)
    3. Emofilia: news su farmaci, terapie, sperimentazioni e qualità della vita
    4. Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)

 

sangue emofilia A in forma grave
Immagine di Arek Socha