News
Ad
Ad
Ad
Tag

Roma

Browsing

Quando la leucemia era “un male incurabile”: storia di un successo medico tutto italiano


Il 23 giugno è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine l’articolo a nome di Robin Foà e Sabina Chiaretti della Sapienza, che ripercorre le tappe fondamentali della ricerca ventennale, tutta italiana, che ha portato al cambiamento radicale nel trattamento e nella prognosi dei pazienti con leucemia acuta linfoblastica Philadelphia-positiva.

leucemia storia
Quando la leucemia era “un male incurabile”: storia di un successo medico tutto italiano. Foto di  VashiDonsk, CC BY-SA 3.0

Roma, 18 luglio 2022 – Sono passati quasi vent’anni da quando in Italia fu sperimentata per la prima volta una sostanza, l’imatinib, appartenente a una nuova classe di farmaci antitumorali mirati, in pazienti con leucemia acuta linfoblastica (LAL), associata a un’alterazione del cromosoma Philadelphia (LAL Ph+) per il trattamento iniziale di questi pazienti. Poiché si trattava di un approccio terapeutico rivoluzionario, furono arruolati per questa sperimentazione solo pazienti anziani, di oltre 60 anni, per molti dei quali venivano offerte esclusivamente terapie palliative.

Dopo essere stati trattati con una combinazione di imatinib, inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) e steroide, tutti i pazienti ottennero una remissione della malattia.

Da allora questa strategia terapeutica iniziale basata solo su un TKI (più lo steroide) ha permesso di ottenere percentuali di risposta nel 94-100% dei pazienti adulti di tutte le età con LAL Ph+, senza ricorrere a chemioterapia sistemica (solo profilassi del sistema nervoso centrale) e con bassissima tossicità per i pazienti.

Negli anni la ricerca del gruppo coordinato dal Robin Foà (Professore Emerito di Ematologia della Sapienza) è andata avanti con l’obiettivo di arrivare alla guarigione dei pazienti affetti da questa patologia ematologica.

Per questo motivo la prestigiosa rivista New England Journal of Medicine ha chiesto al Professor Foà di descrivere i risultati più importanti raggiunti e pubblicati in questo ventennio sulla LAL Ph+ e come sia cambiata la storia naturale di questa malattia, una volta considerata la neoplasia ematologica più infausta. La review “Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia”, pubblicata il 23 giugno scorso, ripercorre appunto le tappe fondamentali di questo successo tutto italiano della ricerca medica.

Dopo la prima sperimentazione dell’imatinib in pazienti con LAL Ph+, si è progressivamente compreso che, per evitare una recidiva di malattia e migliorare le possibilità di guarigione, non bastasse una remissione ematologica, ma fosse essenziale ottenere uno stato di negatività della malattia residua minima (MRD, minimal residual disease).

Nel 2016 iniziò il primo studio multicentrico italiano per pazienti adulti con LAL Ph+ (senza limiti di età) nel quale fu prevista l’aggiunta al TKI del blinatumomabprimo farmaco nella classe degli anticorpi bi-specifici BiTE®, che agiscono stimolando una doppia reazione: da un lato il blinatumomab si lega alla proteina espressa dalle cellule leucemiche e dall’altro attiva nell’organismo una risposta immunologia. Questo approccio chemio-free, basato sulla combinazione di una terapia iniziale mirata su un TKI (dasatinib) e steroide (di induzione), seguita da una strategia immunoterapica (blinatumomab, che attiva i linfociti T del paziente) come terapia di consolidamento, ha portato a remissioni nel 98% dei pazienti e, soprattutto, a remissioni molecolari fino all’80% dei casi. I risultati dello studio sono stati pubblicati il 22 ottobre 2020 sempre sul New England Journal of Medicine. Va, altresì, ricordato come risultati incoraggianti si stiano ottenendo con il blinatumomab in un altro studio italiano per pazienti con LAL Ph- e come sia in sviluppo una più maneggevole formulazione sottocute.

Nella review viene discusso l’uso negli anni dei TKI di seconda e terza generazione, da soli o insieme a dosi ridotte di chemioterapia, nel trattamento di prima linea di pazienti con LAL Ph+, di come consolidare le risposte ottenute con i TKI, e di come l’immunoterapia con blinatumomab abbia potenziato significativamente le risposte ottenute con i TKI. Viene, inoltre, discussa la gestione delle recidive sulla base delle nuove prospettive terapeutiche e valutato il ruolo che oggi ha il trapianto allogenico di cellule staminali, alla luce dei risultati ottenuti dalla combinazione della targeted therapy con l’immunoterapia.

Un paragrafo è dedicato a “Role of Laboratory Testing in Management” in quanto i risultati ottenuti nelle LAL Ph+ (come in molte altre patologie ematologiche dove, peraltro, l’Italia ha sempre offerto importanti contributi), sono stati e sono possibili solo attraverso la disponibilità di laboratori certificati, che utilizzano metodiche standardizzate (e con controlli di qualità).

Per le LAL Ph+ è essenziale ottenere una diagnosi molecolare precisa nella prima settimana dalla diagnosi di LAL, così da poter iniziare tempestivamente il trattamento con un TKI. Inoltre, va effettuato uno studio molecolare volto a definire se un paziente ha un profilo genetico sfavorevole o meno, va studiata la possibile presenza di mutazioni che conferiscono resistenza ad alcuni TKI, va monitorizzata accuratamente la MRD con tecniche di PCR quantitativa e ora anche con tecniche più sensibili (come la droplet digital PCR), e vanno monitorizzate le modulazioni indotte dal trattamento con TKI e blinatumomab sul compartimento immunitario dei pazienti trattati. Uno sforzo organizzativo assai impegnativo, ma essenziale per l’ottenimento dei risultati.

Questo complesso network non è, ovviamente, disponibile a livello globale, e anzi sta diventando sempre più difficile gestire al meglio i pazienti. Risultano essenziali, quindi, gli studi cooperativi, presenti in diversi paesi. Tra questi, in Italia si annoverano il GIMEMA per gli adulti e l’AIEOP per i bambini. Nei protocolli GIMEMA per le LAL tutti i campioni dei pazienti arruolati sono centralizzati dal 1996 (alla diagnosi e nel follow-uppresso i laboratori di Ematologia del Policlinico universitario Umberto I, per garantire che tutti i pazienti siano studiati in modo uniforme. Questo è possibile solo con personale qualificato e adeguatamente formato, che si accerti che tutti i complessi test necessari vengano adeguatamente effettuati in laboratori certificati.

Nella review viene trattata anche la questione della “Accessibility and Sustainability”. Quanti pazienti hanno accesso a tutto questo? In termini di test di laboratorio e di accesso ai farmaci? Ancor oggi in molte parti del mondo la disponibilità di TKI è limitata. Di fatto, troppo spesso l’accesso ai laboratori per i test necessari e alle terapie è possibile solo per chi può permetterselo.

Questo approccio di induzione e consolidamento senza chemioterapia sistemica è stato particolarmente importante anche durante il primo picco della pandemia da Covid-19, perché ha permesso ai pazienti di ridurre i tempi di ospedalizzazione e soprattutto di non interrompere il trattamento.

Nel paragrafo conclusivo della review viene infine chiarito che gli studi attualmente in corso – in primis il nuovo protocollo GIMEMA aperto all’arruolamento – potranno stabilire in modo conclusivo se una quota di pazienti con LAL Ph+ potrà essere trattata in futuro senza chemioterapia sistemica e trapianto.

“Un risultato impensabile anche solo pochi anni fa – dichiara Robin Foà – che mi porta a dire ai più giovani di credere nelle loro idee, soprattutto se originali, e di perseguirle con ostinazione. Anche per noi non fu facile all’inizio, ma questa storia tutta italiana ci insegna che spesso i sogni si realizzano”.

Riferimenti:

Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia – Robin Foà, Sabina Chiaretti – New England Journal of Medicine (2022) https://doi.org/10.1056/NEJMra2113347

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Vaccinazione anti COVID-19: non solo le patologie pregresse e l’età, ma anche il sesso e lo stile di vita influenzano la risposta immunitaria acquisita

Un nuovo studio, promosso dalla Sapienza e dal Policlinico Umberto I, ha identificato i fattori demografici, clinici e sociali che interferiscono con la risposta immunitaria in seguito alla vaccinazione anti COVID-19. I risultati del lavoro, pubblicati sulla rivista Journal of Personalized Medicine, aprono la strada a programmi vaccinali personalizzabili.

 

È ormai noto che per il controllo a lungo termine della pandemia da COVID-19 risulta cruciale l’immunità indotta dal vaccino. Tuttavia, diverse variabili possono incidere sulla capacità degli individui di acquisire quest’immunità.

Una nuova ricerca interamente italiana, promossa dalla Sapienza e dal Policlinico Umberto I e coordinata da Stefania Basili del Dipartimento di Medicina traslazionale e di precisione della Sapienza, ha permesso di individuare una correlazione tra la risposta immunitaria acquisita dopo la somministrazione del vaccino anti COVID-19 e alcune variabili demografiche, cliniche e sociali, tra cui l’età, il sesso, le malattie pregresse, l’abitudine tabagica e lo stato civile.

trombosi COVID-19 vaccinazione sesso stile vita
Vaccinazione anti COVID-19: non solo le patologie pregresse e l’età, ma anche il sesso e lo stile di vita influenzano la risposta immunitaria acquisita. Foto di PIRO4D

Lo studio, pubblicato sulla rivista Journal of Personalized Medicine, è frutto della collaborazione dei dipartimenti universitari della Sapienza con il Policlinico Umberto I e ha visto la partecipazione degli operatori della salute dell’ospedale universitario.

Un campione di 2065 lavoratori sanitari del Policlinico Umberto I, a cui era stato somministrato il vaccino anti COVID-19 a mRNA di Pfizer BioNTech, è stato sottoposto a due prelievi di sangue, dopo 1 mese e dopo 5 mesi dalla seconda vaccinazione.

“A tutti i soggetti coinvolti – spiega Stefania Basili, coordinatrice dello studio– è stato somministrato un questionario per raccogliere informazioni personali ed è stato eseguito un test sierologico quantitativo in grado di rilevare gli anticorpi anti-proteina S (Spike) del virus Sars-CoV2, il miglior strumento per valutare l’immunità acquisita a seguito della vaccinazione o dell’infezione”.

Dai risultati è emerso che dopo un mese dalla vaccinazione i soggetti con una pregressa infezione da COVID-19 e quelli più giovani hanno livelli di anticorpi più alti rispetto alle altre persone del campione considerato. Al contrario, le malattie autoimmuni, le patologie polmonari croniche e il tabagismo sono correlati ai più bassi livelli di risposta anticorpale.

Dopo cinque mesi dalla vaccinazione si è osservata una diminuzione mediana del 72% del livello anticorpale, che però è meno evidente nelle donne e nei soggetti con infezione pregressa. Invece nei fumatori, negli ipertesi e nei meno giovani è stato riscontrato un crollo drammatico di circa l’82% dei livelli di anticorpi anti-Spike.

Tra gli autori della ricerca anche la rettrice della Sapienza Antonella Polimeni, che dichiara “lo studio mette in rilievo come il perseguimento della salute, anche di fronte a situazioni pandemiche, sottenda a un più generale principio di benessere sociale. I fattori legati agli stili di vita, infatti, hanno un ruolo rilevante nella risposta immunitaria. La prima cura è quindi l’innalzamento della cultura sanitaria e degli standard qualitativi di vita”.

I ricercatori hanno inoltre rivelato un mantenimento maggiore della risposta anticorpale nei soggetti single o conviventi rispetto ai soggetti sposati, divorziati o vedovi, anche se questa associazione potrebbe essere dovuta ad altre variabili cliniche inesplorate, come lo stile alimentare e l’indice di massa corporea.

 “Gli esiti di questo lavoro che ancora una volta sottolineano l’importanza degli stili di vita – dichiara Fabrizio d’Alba, direttore generale del Policlinico Umberto I – ci rendono sempre confidenti della validità del percorso intrapreso da Sapienza e Umberto I. Un percorso comune in un’ottica di scambio sinergico che renderà più forte la nostra comunità scientifica”.

Lo studio, spiega Domenico Alvaro, preside della Facoltà di Medicina ed odontoiatria, è una dimostrazione di come Azienda ed Ateneo siano in assoluta sintonia anche nella ricerca, ed in particolare in settori così rilevanti per la salute pubblica. Inoltre, la ampia partecipazione del personale sanitario dimostra il senso di responsabilità per raggiungere dei risultati che, anche nei confronti di COVID-19, rappresentano un ulteriore stimolo a perseguire sani stili di vita.

“Sebbene il nostro studio abbia confermato molte correlazioni già note, ha anche preso in considerazione per la prima volta – conclude Stefania Basili – molti fattori tra cui il livello di istruzione, il tipo di lavoro, lo stato civile e il carico di coinvolgimento familiare. Al di là dei risultati, l’auspicio è che la nostra analisi possa incoraggiare ulteriori ricerche a indagare gli effetti delle variabili legate al genere e allo stile di vita sulla risposta immunitaria, facendo emergere una medicina personalizzata e di precisione.”

 

Riferimenti:
Serological Response and Relationship with Gender-Sensitive Variables among Healthcare Workers after SARS-CoV-2 Vaccination – Roberto Cangemi, Manuela Di Franco, Antonio Angeloni, Alessandra Zicari, Vincenzo Cardinale, Marcella Visentini, Guido Antonelli, Anna Napoli, Emanuela Anastasi, Giulio Francesco Romiti, Fabrizio d’Alba, Domenico Alvaro, Antonella Polimeni, Stefania Basili, SAPIENZAVAX Collaborators – Journal of Personalized Medicine (2022) https://doi.org/10.3390/jpm12060994

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Comunicazione cervello-ambiente: il ruolo dei microrganismi intestinali

Un nuovo studio, coordinato dal Dipartimento di Fisiologia e farmacologia Vittorio Erspamer della Sapienza, ha individuato alcuni ceppi batterici che mediano gli effetti benefici di un ambiente arricchito sulla plasticità del sistema nervoso centrale

cervello ambiente microrganismi intestinali
Comunicazione cervello-ambiente: il ruolo dei microrganismi intestinali. Foto di 政徳 吉田

Negli ultimi anni è stato dimostrato che un ambiente arricchito dal punto di vista motorio, sensoriale e sociale può avere un effetto benefico sul sistema nervoso centrale, poiché ne favorisce la plasticità cerebrale e la funzione cognitiva.

Tuttavia, non era ancora stato indagato il possibile ruolo dei microrganismi intestinali nel mediare questi effetti benefici.

Un nuovo studio, coordinato da Cristina Limatola del Dipartimento di Fisiologia e farmacologia Vittorio Erspamer della Sapienza, ha analizzato in un modello sperimentale murino le modifiche indotte dagli stimoli ambientali – di un ambiente arricchito rispetto alle condizioni standard dello stabulario – sul microbiota intestinale e sui suoi metaboliti. Questa ricerca ha permesso di identificare alcuni ceppi batterici e i prodotti del loro metabolismo – in particolare, gli acidi grassi a catena corta – che mediano gli effetti benefici dell’ambiente arricchito sulla plasticità del sistema nervoso centrale.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Communications Biology, nasce dalla collaborazione dei dipartimenti di Fisiologia e farmacologia Vittorio Erspamer, di Chimica, di Biologia ambientale e l’NMLab della Sapienza con l’Istituto Pasteur Italia, l’Istituto italiano di tecnologia, il Cnr, l’Università di Trieste e l’IRCCS Neuromed di Pozzilli.

“Il nostro lavoro – spiega Cristina Limatola, coordinatrice dello studio – aggiunge alle attuali conoscenze due elementi fondamentali. Il primo è che le cellule microgliali – cioè le cellule del sistema nervoso centrale con funzione immunitaria – rappresentano l’interfaccia tra ambiente e segnali provenienti dal microbiota intestinale. La seconda è che i cambiamenti dell’ambiente in cui viviamo e gli stimoli che da esso riceviamo contribuiscono in modo cruciale a determinare la composizione del nostro microbiota”.

Per ottenere questi risultati è stato necessario un approccio multidisciplinare, che ha unito le competenze di neurofisiologia e metabolomica – la scienza che studia il metaboloma, ovvero l’insieme di tutti i metaboliti che partecipano ai processi biochimici di un organismo – con la metagenomica – cioè la branca della genomica che studia le comunità microbiche nel loro ambiente naturale – e la bioinformatica.

“Questa ricerca – conclude Cristina Limatola – evidenzia il ruolo del microbiota, del metaboloma, delle cellule dell’immunità innata e degli acidi grassi a catena corta nei meccanismi di comunicazione tra cervello e ambiente e apre la strada a nuove interpretazioni di questo cross-talk bidirezionale”.

Riferimenti:
Short-chain fatty acids promote the effect of environmental signals on the gut microbiome and metabolome in mice – Francesco Marrocco, Mary Delli Carpini, Stefano Garofalo, Ottavia Giampaoli, Eleonora De Felice, Maria Amalia Di Castro, Laura Maggi, Ferdinando Scavizzi, Marcello Raspa, Federico Marini, Alberta Tomassini, Roberta Nicolosi, Carolina Cason, Flavia Trettel, Alfredo Miccheli, Valerio Iebba, Giuseppina D’Alessandro, Cristina Limatola – Communications Biology (2022) https://doi.org/10.1038/s42003-022-03468-9

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività
Uno studio internazionale, coordinato dal Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, ha individuato un biomarker in grado di predire la progressione di gliomi pediatrici a basso grado di malignità dopo la rimozione chirurgica

I gliomi sono tumori delle cellule della glia – cioè cellule del sistema nervoso che hanno la funzione di sostenere i neuroni – e sono i più frequenti in età pediatrica. I gliomi pediatrici a basso grado di malignità sono curabili con l’asportazione chirurgica e nuove terapie sperimentali.

Tuttavia, in alcuni casi l’intervento chirurgico non è sufficiente a impedire la progressione di questo tipo di tumore e finora non si conoscevano biomarker in grado di prevedere in quali pazienti questo evento potesse verificarsi.

Una nuova ricerca internazionale, coordinata da Elisabetta Ferretti del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza e pubblicata sulla prestigiosa rivista Biomarker Research, ha fornito un contributo fondamentale in questo ambito.

“Il nostro studio – dichiara Elisabetta Ferretti – è il primo sui gliomi pediatrici di basso grado ad aver dimostrato la possibilità di individuare un biomarcatore in grado di identificare i pazienti a rischio di progressione”.

Questi tumori possono rimanere indolenti anche per decenni, oppure andare incontro a progressione. L’identificazione al momento della diagnosi del rischio di progressione è di estremo interesse clinico ed è fondamentale per prendere decisioni riguardo l’approccio medico. Infatti, permette di evitare di sottoporre i piccoli pazienti con basso rischio di progressione a terapie aggressive che possono avere conseguenze importanti a livello neurocognitivo.

Lo studio è nato da una collaborazione tra i dipartimenti di Medicina sperimentale, di Medicina molecolare e di Scienze radiologiche oncologiche e anatomo-patologiche della Sapienza e l’IRCCS Bambino Gesù, l’Ospedale universitario di Heidelberg, l’Università di Aix-Marseille, l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e l’IRCCS Neuromed di Pozzilli.

“Sebbene l’utilità di questo biomarcatore necessiti di ulteriori conferme, si tratta – concludono Giuseppina Catanzaro e Zein Mersini Besharat, prime autrici dello studio e ricercatrici presso il Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza – di un punto di partenza promettente per la definizione iniziale dei pazienti e, soprattutto, riaccende le speranze della comunità scientifica di contribuire allo sviluppo di cure personalizzate nell’ambito della medicina di precisione”.

Riferimenti:
MiR-1248: a new prognostic biomarker able to identify supratentorial hemispheric pediatric low-grade gliomas patients associated with progression – Giuseppina Catanzaro, Zein Mersini Besharat, Andrea Carai, Natalie Jäger, Elena Splendiani, Carole Colin, Agnese Po, Martina Chiacchiarini, Anna Citarella, Francesca Gianno, Antonella Cacchione, Evelina Miele, Francesca Diomedi Camassei, Marco Gessi, Luca Massimi, Franco Locatelli, David T. W. Jones, Dominique Figarella-Branger, Stefan M. Pfister, Angela Mastronuzzi, Felice Giangaspero, Elisabetta Ferretti – Biomarker Research (2022) https://doi.org/10.1186/s40364-022-00389-x

Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività
Tumori pediatrici: scoperto un nuovo biomarcatore che ne predice l’aggressività. Foto di Mylene2401

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti

Un nuovo studio, frutto di una collaborazione tra il Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, rivela la sinergia tra RNA codificanti e non codificanti nel regolare la formazione dei motoneuroni e apre la strada a nuovi approcci terapeutici per la cura delle malattie neurodegenerative. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista The EMBO Journal.

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti
Foto di  Gerd Altmann

Il ruolo fondamentale degli RNA non codificanti – che non sono tradotti in proteine – nella regolazione dei programmi di sviluppo e funzionamento dei tessuti, in particolare del sistema nervoso, è emerso soprattutto negli ultimi anni.

Sebbene molte funzioni specifiche siano ancora poco conosciute, gli RNA non codificanti hanno un ruolo biologico cruciale, che li rende di notevole interesse soprattutto nell’ambito della ricerca biomedica.

Un nuovo studio, coordinato da Irene Bozzoni, del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza e del Clns dell’Istituto italiano di tecnologia, in collaborazione con Pietro Laneve del Cnr, ha permesso di caratterizzare l’attività di uno specifico gene (MN2) che dirige la produzione di molteplici RNA non codificanti strutturalmente diversi, sia lunghi (lncRNA) che corti (microRNA).

In particolare, tecniche avanzate di biologia molecolare e cellulare hanno permesso ai ricercatori di chiarire il meccanismo attraverso cui il dialogo tra lncRNA e microRNA controlla l’espressione di geni codificanti per proteine fondamentali nel differenziamento dei motoneuroni, ovvero di quei neuroni che veicolano i segnali nervosi dal sistema nervoso centrale ai muscoli.

La ricerca, nata dalla collaborazione tra la Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, è stata finanziata da ERC-2019-SyG e pubblicata sulla prestigiosa rivista internazionale The EMBO Journal.

“Il lavoro – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del gruppo di ricerca – ci aiuta a capire meglio le funzioni attribuite al genoma non codificante. In particolare, abbiamo evidenziato per la prima volta come un meccanismo basato sul sequestro di microRNA da parte di un lncRNA – detto “spugna molecolare” – contribuisca alla generazione dei motoneuroni.”

 I motoneuroni, oltre a essere mediatori dei segnali nervosi responsabili della contrazione muscolare, sono anche bersagli di gravi patologie degenerative e di lesioni invalidanti.

 “L’auspicio – conclude Irene Bozzoni – è che la comprensione dei processi di formazione dei motoneuroni possa consentire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in medicina neurodegenerativa”.

Riferimenti:
A multifunctional locus controls motor neuron differentiation through short and long non coding RNAs – Andrea Carvelli, Adriano Setti, Fabio Desideri, Silvia Galfrè, Silvia Biscarini, Tiziana Santini, Alessio Colantoni, Giovanna Peruzzi, Matteo J Marzi, Davide Capauto, Silvia Di Angelantonio, Monica Ballarino, Francesco Nicassio, Pietro Laneve, Irene Bozzoni- The EMBO Journal (2022) https://doi.org/10.15252/embj.2021108918

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Una nuova opzione terapeutica combatte efficacemente le complicanze cardiache e renali del diabete: gli effetti benefici sono diversi in base al sesso

Per la prima volta uno studio clinico coordinato dalla Sapienza rivela che l’uso quotidiano di tadalafil – un farmaco attualmente utilizzato per la disfuzione erettile – migliora la situazione cardiaca di pazienti diabetici solo di sesso maschile, mentre favorisce la funzione immunitaria e renale sia negli uomini che nelle donne. I risultati di questa ricerca sono pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine.

Uomini e donne non rispondono allo stesso modo ai farmaci. Nonostante, siano ben riconosciute le differenze fra i due sessi in diverse patologie, ad esempio in quelle cardiovascolari, per anni gli studi clinici hanno trascurato questo aspetto anche in termini di progettazione degli studi stessi, coinvolgendo prevalentemente pazienti di sesso maschile.

opzione terapeutica complicanze cardiache e renali diabete
Una nuova opzione terapeutica combatte efficacemente le complicanze cardiache e renali del diabete: gli effetti benefici sono diversi in base al sesso. Credits: Andrea Isidori

Per la prima volta uno studio randomizzato, placebo controllato, è stato espressamente disegnato per studiare le differenze di sesso in pazienti diabetici, maschi e femmine, con cardiomiopatia diabetica, nella risposta al tadalafil, un farmaco testato inizialmente come vasodilatatori per combattere alcune patologie cardiovascolari e attualmente utilizzato per combattere la disfunzione erettile.

Accade spesso nella ricerca scientifica che un farmaco testato contro una malattia si dimostri efficace anche contro altre. È stato il caso degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5i), come Viagra e Cialis. Per questo motivo, l’indicazione dei PDE5i virò al campo andrologico, determinando la fine dell’interesse “commerciale” per la ricerca in ambito cardiovascolare.

Tuttavia il gruppo di ricerca, coordinato da Andrea Isidori del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, ha evidenziato i potenziali benefici dei PDE5i anche nel trattamento delle complicanze del diabete, identificando coloro che potrebbero trarre giovamento da questa classe di farmaci: gli uomini affetti da problemi microvascolari correlati alla patologia (disfunzione erettile, cardiomiopatia, malattia renale) e le donne in menopausa a rischio per malattia renale, aprendo scenari interessanti sul ruolo degli estrogeni nel mediare gli effetti dei farmaci a livello cardiaco.

“L’efficacia in campo andrologico dei PDE5i – continua Andrea Isidori – ha attirato l’attenzione della comunità medica a tal punto da far ignorare il loro possibile utilizzo nelle donne. Abbiamo quindi insistito nel voler indagare altri target di questi farmaci. Dopo aver dimostrato l’efficacia dei PDE5i sul rimodellamento cardiaco in uomini diabetici, abbiamo messo insieme, attraverso una metanalisi, tutte le evidenze scientifiche, riscontrando differenze legate al sesso nelle popolazioni di studio. Successivamente abbiamo scoperto che anche i reni possono essere target dei PDE5i. Oggi, con questo nuovo lavoro, abbiamo infine dimostrato come gli effetti dei PDE5i siano sesso e tessuto specifici, rivelando il notevole potenziale di questi farmaci, specialmente nell’ambito della medicina di precisione”.

Lo studio, nato dalla collaborazione tra i dipartimenti di Medicina sperimentale, di Scienze cliniche internistiche, anestesiologiche e cardiovascolari, di Medicina traslazionale e di precisione, di Scienze radiologiche, oncologiche e anatomo-patologiche della Sapienza e l’IRCCS Neuromed di Pozzilli, l’Università Campus bio-medico di Roma, l’Ospedale Fatebenefratelli e l’Università di Cagliari, è stato pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.

Tramite un approccio multidimensionale, che ha sfruttato la risonanza magnetica cardiaca, l’imaging renale vascolare, il profilo immunitario e i vari pattern molecolari analizzati tramite digital-PCR, gli autori hanno studiato ogni componente tra i tanti possibili target della PDE5.

“Siamo sicuri – aggiunge Andrea Isidori – che sia la mancanza di estrogeni il motivo per cui le donne non sono riuscite a raggiungere il miglioramento cardiaco osservato negli uomini. Le aziende farmaceutiche dovrebbero considerare che le donne in pre-menopausa e quelle in post-menopausa possono rispondere in modo diverso ai farmaci e, quindi, dovrebbero essere adeguatamente rappresentate negli studi clinici”.

È importante sottolineare che questi risultati sono stati raggiunti a fronte di effetti collaterali trascurabili, con un farmaco molto economico e fuori brevetto. In ogni caso, è sempre necessaria una prescrizione da parte del personale medico che possa monitorare i potenziali effetti avversi di questa classe di farmaci e soprattutto l’interazione con altri farmaci assunti.

 “La prescrizione di una terapia farmacologica deve tener conto – spiegano i primi autori Riccardo Pofi ed Elisa Giannetta del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza – del sesso, della menopausa, dello stadio della malattia, delle terapie farmacologiche concomitanti e, perché no, anche del costo della terapia. Questa ricerca dimostra che i PDE5i sono una classe di farmaci sicura e ben tollerata, di cui non dobbiamo aver paura, oltre a essere economica e con effetti benefici ad oggi ancora sottostimati”.

Riferimenti:

Sex-specific effects of daily tadalafil on diabetic heart kinetics in RECOGITO, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial – Riccardo Pofi, Elisa Giannetta, Tiziana Feola, Nicola Galea, Federica Barbagallo, Federica Campolo, Roberto Badagliacca, Biagio Barbano, Federica Ciolina, Giuseppe Defeudis, Tiziana Filardi, Franz Sesti, Marianna Minnetti, Carmine D. Vizza, Patrizio Pasqualetti, Pierluigi Caboni, Iacopo Carbone, Marco Francone, Carlo Catalano, Paolo Pozzilli, Andrea Lenzi, Mary Anna Venneri, Daniele Gianfrilli, Andrea M. Isidori – Science Translational Medicine (2022) http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3745196


Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sulla nuova opzione terapeutica per combattere le complicanze cardiache e renali del diabete

Mobilità elettrica e home working riducono l’inquinamento urbano
Trasformando solo l’1% dei veicoli più inquinanti in elettrici, la riduzione delle emissioni sarebbe pari a quella ottenuta convertendo in elettrico il 10% di veicoli scelti casualmente. È uno dei risultati della ricerca, pubblicata su Nature Sustainability, condotta da Cnr-Isti e Sapienza Università di Roma nelle città di Firenze, Roma e Londra.

Roma inquinamento mobilità elettrica home working
Mobilità elettrica e home working riducono l’inquinamento urbano. Nella foto, traffico nella città di Roma, una delle tre città coinvolte nello studio. Foto di wal_172619

Quanto e cosa, gli individui che vivono in un’area urbana, respirano quotidianamente dipende da diversi fattori, ed è variabile nello spazio e nel tempo. Così come è molto variabile la responsabilità, delle auto, per quelle stesse emissioni a cui le persone sono esposte.

Alcune strade delle città, sono più inquinate di altre, e alcuni veicoli privati inquinano più di altri.

Lo studio dei ricercatori dell’Istituto di scienza e tecnologie dell’informazione del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Isti) in collaborazione con il Dipartimento di ingegneria informatica, automatica e gestionale (Diag) della Sapienza Università di Roma ha evidenziato come in città come Roma e Firenze, ma anche a Londra, il 10% delle strade più inquinate può arrivare ad “ospitare” quasi il 60% delle emissioni veicolari di tutta la città, e, allo stesso modo, il 10% dei veicoli più inquinanti può arrivare ad essere responsabile per ben più della metà delle emissioni.

La ricerca sottolinea inoltre che rendendo elettrico anche solo l’1% dei veicoli privati più inquinanti in un centro urbano, la conseguente riduzione delle emissioni di CO2 sarebbe pari a quella ottenuta se una quantità 10 volte maggiore di veicoli scelti a caso fossero elettrici. Risultati analoghi si ottengono dall’applicazione dell’home working mirato ad evitare i viaggi sistematici casa-lavoro di una porzione della popolazione.

“Si tratta di una evidenza scientifica di quanto sia importante compiere scelte che siano informate”, commenta Mirco Nanni, ricercatore di Cnr-Isti che ha condotto lo studio e direttore del Kdd-Lab. “Misure come le cosiddette targhe alterne, ancora in voga fino a pochi anni fa, sono incredibilmente meno efficaci di politiche di riduzione delle emissioni che compiano invece scelte mirate, come i più recenti divieti alla circolazione dei veicoli particolarmente inquinanti, o eventuali incentivi all’elettrico, che dovrebbero, però, essere concepiti per chi inquina di più”.

Ma chi inquina di più? Si possono individuare dei comportamenti di mobilità, adottati con le nostre auto, che causano maggiori emissioni? “Dal nostro lavoro emerge che chi si sposta in modo più prevedibile, come nel tragitto casa-lavoro, è responsabile di una maggiore fetta di emissioni di chi ha, invece, un comportamento di mobilità più erratico ed imprevedibile”, spiega Luca Pappalardo ricercatore del Cnr-Isti e coordinatore dello studio.

Questo tipo di ricerche possono essere di aiuto ai decisori politici.

“Nel concepire politiche di riduzione delle emissioni veicolari che siano veramente efficaci e riescano, così, ad avere un impatto positivo sulle nostre città, bisogna conoscere il fenomeno in modo approfondito”, conclude Matteo Böhm, dottorando della Sapienza e autore dello studio. “Solo con scelte informate, infatti, si può ‘sapere dove colpire’, ed arrivare così ad ottenere il massimo risultato. La nostra speranza è che studi come questo possano aiutare a raggiungere questo obiettivo”.

Riferimenti:
Gross polluters and vehicles’ emissions reduction – Matteo Böhm, Mirco Nanni, Luca Pappalardo – Nature Sustainability (2022) https://doi.org/10.1038/s41893-022-00903-x

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Spot di luce usati come cani da pastore per radunare i “greggi” di batteri 

Un nuovo studio, coordinato dal Dipartimento di Fisica della Sapienza, rivela come controllare la distribuzione spaziale di batteri geneticamente modificati puntandoli con minuscoli riflettori. I risultati del lavoro sono stati pubblicati su Nature Communications

Molti batteri motili, come Escherichia coli, esplorano continuamente lo spazio circostante alla ricerca delle migliori condizioni di crescita.

Come animali da pascolo, se lasciati in uno spazio aperto, i batteri diffondono e si distribuiscono uniformemente sui “prati” ovunque il cibo sia disponibile. Radunarli è una delle responsabilità più difficili, soprattutto quando questi sono numerosi e corrono velocemente.

Spot di luce batteri

Un gruppo di ricercatori del Dipartimento di Fisica della Sapienza ha dimostrato che microscopici spot di luce, come migliaia di cani pastore, possono radunare anche i batteri più veloci in un’area ristretta. Ciò è possibile solo se i batteri sono geneticamente modificati per produrre proteorodopsina, una pompa protonica che, come un mini pannello solare, sfrutta l’energia luminosa per muovere i flagelli (appendici cellulari lunghe e sottili con funzione motoria). Lo studio, pubblicato su Nature Communications, è frutto della collaborazione della Sapienza con il CNR-Nanotec e l’Istituto italiano di tecnologia.

“Questi batteri – spiega Helena Massana-Cid, ricercatrice del Dipartimento di Fisica della Sapienza e primo nome dello studio – si muovono velocemente quando la luce è intensa e più lentamente nelle zone buie. Quindi, per radunarli è stato utilizzato un proiettore di luce controllato dal computer e costituito da minuscoli riflettori puntati sulle singole cellule, in grado di spegnere rapidamente la luce sui batteri che cercavano di fuggire dall’area di raccolta”.

Grazie a una fotocamera digitale associata al microscopio i ricercatori hanno ottenuto le immagini delle sospensioni di batteri, che sono state elaborate in tempo reale attraverso trasformazioni geometriche, per poi essere proiettate sul campione con un ritardo temporale fissato. Così, muovendosi illuminati da questa immagine deformata del loro passato, migliaia di batteri possono dirigersi insieme, come un branco, verso una specifica regione.

Le particelle in grado di consumare energia per muoversi attivamente, come i batteri motili, fanno parte di un’ampia classe di sistemi di non-equilibrio, sia sintetici che biologici, chiamati collettivamente “materia attiva”. Sebbene prevedere e controllare il comportamento di questi sistemi risulti una sfida ancora aperta a cavallo tra fisica e biologia, questo esperimento aggiunge sicuramente apre la strada per sviluppi interessanti sia negli aspetti fondamentali della fisica del non-equilibrio, che nelle sue applicazioni.

“A livello fondamentale – conclude Roberto Di Leonardo del Dipartimento di Fisica della Sapienza e coordinatore dello studio – siamo riusciti a stabilire una relazione matematica tra le proprietà geometriche dei pattern di luce proiettati e il modo in cui i batteri rispondono distribuendosi nello spazio. Riguardo invece le future applicazioni, la luce potrebbe essere utilizzata per intrappolare e trasportare nuvole di particelle attive in laboratori miniaturizzati, che sfruttano l’energia meccanica per azionare micro-macchine con componenti sia biologiche e che sintetiche”.[FV1]

Riferimenti:
Rectification and confinement of photokinetic bacteria in an optical feedback loop – Helena Massana-Cid, Claudio Maggi, Giacomo Frangipane, Roberto Di Leonardo – Nature Communications (2022) https://doi.org/10.1038/s41467-022-30201-1

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali

Un nuovo strumento per affrontare questa sfida arriva dalla matematica, in particolare dalla geometria frattale, che permette di caratterizzare le variazioni individuali di tutte le popolazioni mondiali. Questo è il risultato dello studio multicentrico realizzato dal Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Irib, Cnr-Istc, Cnr-Iasi) e dall’Università di Padova, pubblicato su International Journal of Neural Systems.

complessità genoma geometria frattale frattali
Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali. Immagine di Charles Thonney

Il DNA umano è complesso: oltre 20.000 geni e 3 miliardi di coppie di basi nucleotidiche. Ma questi numeri rappresentano solo in parte l’eterogeneità presente nei nostri geni: infatti, gran parte delle sequenze del nostro DNA non codificano e sembrano ripetersi in maniera casuale all’interno del genoma. Inoltre, ad aumentare la complessità ci sono anche i single nucleotide polymorphisms, piccole variazioni genetiche che rappresentano la storia della nostra evoluzione, la base per lo sviluppo di patologie e anche la differenziazione tra popolazioni diverse.

Frattale di Mandelbrot. Immagine creata da Wolfgang Beyer col programma Ultra Fractal 3, CC BY-SA 3.0

Per aiutare i biologi a comprendere e ridurre questa complessità sono stati proposti numerosi modelli matematici. Il più promettente deriva dalla geometria frattale, ideata da Benoît Mandelbrot, che ha permesso di studiare tutte quelle strutture ricorrenti alle quali la geometria euclidea non era in grado di rispondere. Un frattale è un oggetto geometrico che ripete infinite volte la sua forma su scale diverse: ingrandendo una sua parte qualunque, si ottiene dunque un oggetto simile all’originale. Un team del Consiglio nazionale delle ricerche – Istituto per la ricerca e l’innovazione biomedica (Cnr-Irib) di Messina e Cosenza, Istituto di analisi dei sistemi ed informatica “Antonio Ruberti” (Cnr-Iasi) di Roma, Istituto di scienze e tecnologie della cognizione (Cnr-Istc) di Roma – e dell’Università di Padova ha applicato i concetti di dimensione frattale su 1.184 individui di 11 diverse popolazioni geograficamente diverse (es. Maasai a Kinyawa, Kenya, Giapponese, Cinese di Pechino, Toscani in Italia,  persone con origini africane negli Stati Uniti sudoccidentali) e i risultati sono stati pubblicati sulla rivista International Journal of Neural Systems.

“La ricorsività di uno stesso pattern o oggetto viene chiamata auto-similarità ed è un fenomeno estremamente ricorrente in natura basti pensare ai cristalli di ghiaccio, alla felce, al cavolo romano ma anche la struttura ramificata dei nostri bronchi e dei nostri vasi sanguigni per citarne alcuni”, spiega Camillo Porcaro, dell’Università degli Studi di Padova e Cnr-Istc. “L’idea di applicare i frattali allo studio del DNA nasce proprio dall’ipotesi che numerose sequenze sembrerebbero ripetersi casualmente ma con una modalità di auto-similarità, dall’intero cromosoma fino al singolo gene”.

I dati usati in questo studio fanno parte dello Human Genome Project (HapMap, fase 3), che rappresenta il più importante database pubblico dove è conservato il sequenziamento dell’intero DNA umano di migliaia di persone nel mondo. “Per dimostrare l’efficacia della dimensione frattale nel caratterizzare il genoma umano sono stati utilizzati due diversi algoritmi: la box-counting dimension e la Higuchi’s fractal dimension”, conclude Antonio Cerasa del Cnr-Irib.“Una volta stimato e ricostruito l’intero genoma dei 1.184 soggetti abbiamo anche usato metodi di intelligenza artificiale, confermando che la dimensione frattale è una misura capace di rappresentare le variazioni genetiche di ogni singolo individuo e sufficientemente sensibile per discriminare automaticamente il DNA di popolazioni africane dalle popolazioni europee/native americane e dell’Asia orientale per quasi tutti i cromosomi, con un’accuratezza dell’80%”.

I risultati ottenuti dal team di matematici, ingegneri, biologi e neuroscienziati aprono nuove vie nella caratterizzazione frattale delle malattie genetiche, per capire meglio come queste possono essere collegate alla degenerazione della geometria nella struttura del DNA umano.

Roma, 23 maggio 2022

La scheda

Chi: Cnr-Irib di Messina e Cosenza, Cnr-Iasi di Roma, Cnr-Istc di Roma e Università di Padova.

Che cosa: Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali; Borri A, Cerasa A, Tonin P, Citrigno L, Porcaro C. Characterizing Fractal Genetic Variation in the Human Genome from the Hapmap Project. IJNS. 2022; https://www.worldscientific.com/doi/10.1142/S0129065722500289

Testo dall’Università degli Studi di Padova.

Un ululato dal Medioevo – Uno studio multidisciplinare firmato dalle Università Sapienza, Bologna e Parma fornisce la descrizione più completa di un campione di lupo del Medioevo in Italia.

lupo medioevo Po
Un ululato dal Medioevo: un campione di lupo del Po. Foto del ritrovamento del cranio di lupo sulla spiaggia Boschi Maria Luigia, presso Coltaro (PR), 2018. (Foto di Davide Persico)

È stato pubblicato nei giorni scorsi un importante articolo sullo studio di un cranio fossile di lupo (Canis lupus), rinvenuto nel settembre 2018 nel Fiume Po da Davide Persico, Professore associato presso l’Università di Parma e autore senior che ha diretto lo studio.

Il fossile, completo e in ottimo stato di conservazione, è esposto nel Museo Paleoantropologico del Po di San Daniele Po (CR) ed è già stato oggetto di uno studio paleogenetico nel 2019. Nel recente articolo scientifico però, viene presentata la sua prima descrizione completa basata su un approccio multidisciplinare.

“Il riconoscimento e la prima classificazione tassonomica dell’esemplare, nonché la deter-minazione dell’età anagrafica e del sesso, sono state eseguite attraverso un’analisi biome-trica svolta presso il Dipartimento di Scienze Chimiche della Vita e della Sostenibilità ambientale dell’Università di Parma” – afferma Davide Persico.

Il cranio quasi completo è stato ritrovato sulla barra alluvionale del Fiume Po denominata Boschi Marialuigia, in sponda destra ma in territorio cremonese. Mediante l’analisi radiometrica al Carbonio 14, il fossile è stato collocato in pieno Medioevo, esattamente tra il 967 e il 1157 d.C.

Il periodo medievale ha rappresentato una fase cruciale per la storia evolutiva del lupo in quanto segnato sia da importanti cambiamenti ecosistemici, soprattutto nei paesaggi boschivi, sia da pesanti persecuzioni umane, che hanno portato questa specie a un drammatico declino demografico. Nonostante il lupo sia senza dubbio uno dei predatori più iconici e ampiamente studiati di tutti i tempi, in Europa i resti osteologici di lupi medievali sono estremamente rari, limitando la comprensione delle dinamiche e dei fenomeni che hanno influenzato l’evoluzione delle popolazioni passate di questa specie. Per questo motivo, il cranio fossile oggetto di studio ha rappresentato un’eccezionale e rara opportunità di ricerca.

Scansione tomografica del cranio (Foto di Dawid A. Iurino)

“Le analisi biometriche e quelle basate sulla Tomografia Computerizzata (TC)” – afferma Raffaele Sardella, professore ordinario presso il Dipartimento di Scienze della Terra di Sapienza Università di Roma – “indicano che il lupo del Po rientra nella variabilità cranica della sottospecie Canis lupus italicus esistente tutt’oggi nella nostra penisola”.

lupo medioevo Po
Confronto tra l’immagine fotografica del cranio (sinistra) e il modello 3D ottenuto tramite l’elaborazione di immagini tomografiche (destra). (Immagine di Dawid A. Iurino)

 

“L’usura dei denti ha consentito di ricondurre il cranio ad un individuo adulto tra i 6 e gli 8 anni, di sesso femminile – ha sottolineato Dawid Adam Iurino, primo autore dell’articolo, esperto di paleopatologie e applicazioni della paleontologia virtuale presso Sapienza. Questo esemplare – continua lo studioso – manifesta chiare prove di una grave parodontite che ha causato la completa perdita del canino sinistro producendo un grande foro che collega l’alveolo con la cavità nasale. Tale condizione patologica ha probabilmente debilitato gravemente il soggetto; non è però possibile stabilire con certezza se la morte sia stata una conseguenza di questa malattia”.

lupo medioevo Po
Scansione tomografica del cranio (Foto di Dawid A. Iurino)

Le analisi filogenetiche, condotte presso il Laboratorio del DNA antico dell’Università di Bologna, hanno collocato il pool genetico del DNA mitocondriale (piccola porzione del genoma ereditata solo per via materna) del reperto all’interno della variabilità genetica dei lupi moderni, chiaramente distinto da quello dei cani. In particolare, secondo Elisabetta Cilli, Professoressa a contratto di Archeogenetica all’Università di Bologna e co-autrice dello studio, il campione rientra nell’aplogruppo 2 dei lupi, cioè fa parte delle linee di discendenza materne più antiche che derivano tutte da un antenato comune. In Europa tale aplogruppo, a partire da almeno 2.700-1.200 anni fa, è stato in gran parte sostituito dal più recente aplogruppo 1, tranne in Italia dove persiste solo l’aplogruppo 2. Le stesse analisi hanno inoltre dimostrato che la sequenza mitocondriale dell’esemplare studiato è molto simile a quella tipica greca, chiamata W15, da cui mostra solo una mutazione di differenza.

Estrazione del DNA antico dal reperto (Foto Elisabetta Cilli)

Secondo Elisabetta Cilli, questa sequenza di DNA rappresenta parte dell’antica variabilità genetica della popolazione italiana di lupi oggi persa a causa dell’impatto negativo delle persecuzioni antropiche perpetrate nel Medioevo e, per l’Europa occidentale, in particolare negli ultimi 150 anni.

Questo studio multidisciplinare fornisce la descrizione più completa di un campione di lupo del Medioevo in Italia e dimostra come i campioni archeozoologici rappresentino una fonte essenziale di informazioni per comprendere le dinamiche, la diversità e la distribuzione dei lupi tra presente e passato.

Tra gli autori anche Romolo Caniglia, ricercatore di ISPRA, Elena Fabbri, ricercatrice di ISPRA, Marta Maria Ciucani dell’Università di Copenaghen e Beniamino Mecozzi di Sapienza Università di Roma.

Esemplare di Lupo ripreso recentemente nella bassa Pianura Padana (Foto di Alessandro Barbieri)

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma