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Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma ha sviluppato una nuova nanoparticella ibrida in grado di veicolare in maniera efficace e selettiva gli agenti chemioterapici. I risultati dello studio, che potranno essere applicati per la cura di diversi tipi di tumore, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Nanobiotechnology.

nano-trasportatori cellule tumorali
Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

I nuovi strumenti terapeutici nella lotta contro il cancro, che sfruttano le possibilità derivanti dalle nanotecnologie, sono basati sul rilascio mirato all’interno delle cellule tumorali di piccoli frammenti di RNA, i cosiddetti microRNA. Nonostante però queste molecole possiedano un elevato potenziale per il trattamento del cancro, per garantirne l’efficacia è necessario indirizzarli selettivamente alle cellule neoplastiche.

In uno studio tutto italiano, i ricercatori dei dipartimenti di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli, di Scienze anatomiche istologiche medico legali e dell’apparato locomotore e di Chimica e tecnologia del farmaco della Sapienza hanno creato in laboratorio un nuovo sistema per il rilascio mirato di farmaci chemioterapici che utilizza specifiche molecole, i dendrimeri aminici, che agiscono come una sorta di spugna per i piccoli RNA.

Questi polimeri sono ampiamente studiati in proprio per la capacità “magnetica” che gli permette di legare gli acidi nucleici. Tuttavia, la loro intrinseca tossicità e l’assenza di selettività per specifici tipi cellulari ne ha sempre limitato l’utilizzo.

Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Nanobiotechnlogy, i ricercatori hanno incapsulato i dendrimeri in una nanoparticella di ferritina batterica, ingegnerizzata per riconoscere il recettore umano della transferrina, che risulta essere particolarmente abbondante sulla superficie di molte cellule tumorali come le cellule di leucemia promielocitica acuta, utilizzate per ottenere i risultati di questo lavoro.

“Considerate tali caratteristiche – spiega il Alberto Boffi del Dipartimento di Scienze biochimiche e coordinatore dello studio – la nanoparticella ibrida ha consentito di trasferire con successo, e quindi in maniera mirata ed efficace, un microRNA all’interno delle cellule malate”.

Il vantaggio del nuovo nano-trasportatore risiede nella sua capacità unica di autoassemblarsi e di poter bersagliare selettivamente diversi tipi di cellule tumorali, rilasciando a livello citoplasmatico il microRNA.

“Queste nanoparticelle – conclude Boffi – sono altamente versatili e potranno essere utilizzate in futuro per veicolare piccoli RNA e altre molecole terapeutiche, anche in maniera combinata”.

Riferimenti:

Self-Assembling Ferritin-Dendrimer Nanoparticles for Targeted Delivery of Nucleic Acids to Myeloid Leukemia Cells – Federica Palombarini, Silvia Masciarelli, Alessio Incocciati, Francesca Liccardo, Elisa Di Fabio, Antonia Iazzetti, Giancarlo Fabrizi, Francesco Fazi, Alberto Macone, Alessandra Bonamore, Alberto Boffi – Journal of Nanobiotechnology DOI:10.21203/rs.3.rs-426535/v1

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

SVOLTA NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA A BATTERI, PARASSITI E VIRUS: IDENTIFICATA LA MOLECOLA MIR-210

La ricerca, condotta da un team di scienziati dell’Università di Torino (MBC) e del VIB-KU Leuven, può aprire nuove strade nella gestione delle infezioni

miR-210 macrofagi
Macrofago. Foto Flickr dal NIAID, CC BY 2.0

Venerdì 7 maggio 2021, sulla rivista Science Advances, è stata pubblicata la ricerca Macrophage miR-210 induction and metabolic reprogramming in response to pathogen interaction boost life-threatening inflammation, condotta dal team del Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven e Università di Torino) in collaborazione con la Prof.ssa Daniela Taverna (Università di Torino) e il Dr. Federico Virga (Università di Torino e VIB-KU Leuven).

Lo studio ha analizzato i macrofagi, un tipo specifico di globuli bianchi che forma la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. In particolare, il team ha identificato la molecola miR-210 come un regolatore chiave della risposta infiammatoria dei macrofagi a batteri, parassiti e proteine virali. Più nel dettaglio i ricercatori hanno dimostrato che, durante la sepsi e nel corso di diverse infezioni, il miR-210 favorisce uno stato infiammatorio dannoso per l’organismo.

I macrofagi sono tra i principali attori nella lotta contro gli agenti patogeni come batteri, parassiti e virus. Da un lato, l’attivazione dei macrofagi è essenziale per avviare e coordinare la risposta immunitaria per proteggere l’individuo dall’attacco microbico. Dall’altro lato però, possono contribuire ad uno stato infiammatorio esacerbato portando al danneggiamento e alla disfunzione di diversi organi.

Nei laboratori del Prof. Massimiliano Mazzone e della Prof.ssa Daniela Taverna, il Dr. Federico Virga, mettendo a contatto macrofagi sia murini che umani con agenti patogeni, ha studiato il ruolo del miR-210. “L’interazione tra macrofagi e agenti patogeni come batteri, parassiti e la proteina spike della SARS-CoV-2 induce l’espressione del miR-210 nei macrofagi, scatenando una risposta pro infiammatoria”, ha dichiarato il Dr. Virga.

Oltre a queste nuove scoperte, il team ha studiato i monociti, cellule precursori dei macrofagi, isolati da pazienti settici. Questi monociti hanno mostrato livelli più elevati di miR-210 rispetto agli individui sani o ai pazienti con una malattia diversa come il cancro. In una collezione storica di campioni di plasma di pazienti settici, livelli più elevati di miR-210 circolanti sono stati correlati a una ridotta sopravvivenza. Anche se ulteriori studi prospettici sono necessari, questi risultati incoraggiano a indagare il miR-210 come biomarcatore nella sepsi.

Il potenziale traslazionale di questi risultati è stato sottolineato dal Prof. Massimiliano Mazzone“Più di 10 milioni di persone sono morte a causa della sepsi nel 2017. Nonostante l’alta mortalità e morbilità di questa sindrome, l’identificazione e il monitoraggio della sepsi rimangono impegnativi e le opzioni terapeutiche sono limitate. I nostri dati suggeriscono che gli approcci basati sul miR-210 potrebbero aprire nuove strade per una migliore gestione della sepsi”.

La Prof.ssa Daniela Taverna ha aggiunto: “Questo studio sottolinea ulteriormente la rilevanza della ricerca sull’RNA. Infatti, in questo lavoro, siamo riusciti ad evidenziare il ruolo di un piccolo RNA non codificante, il miR-210, nel controllo delle infezioni e il suo possibile collegamento con la clinica. In contemporanea, la pandemia da SARS-CoV-2 ha dimostrato come i vaccini a RNA, sviluppati peraltro molto rapidamente, siano altamente efficaci contro l’infezione. Sicuramente gli sforzi degli ultimi 20 anni, volti a capire meglio il ruolo delle diverse molecole di RNA presenti nelle nostre cellule, ci permetteranno di intervenire in maniera più mirata a livello clinico, in tempi rapidi”.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento da parte di diversi enti e associazioni. Massimiliano Mazzone è stato supportato da un ERC Consolidator Grant, dal Flanders Research Foundation e dal programma di ricerca e innovazione dell’Unione Europea Horizon 2020. Daniela Taverna è stata sostenuta da AIRCFondazione Cassa di Risparmio Torino e dal Ministero della Salute. Federico Virga ha usufruito di una borsa di dottorato in Medicina Molecolare presso l’Università di Torino.
Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Piccoli RNA, grandi speranze: scoperta una nuova molecola per rallentare la crescita tumorale dei linfomi aggressivi

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research, risultato della collaborazione tra il Dipartimento di Medicina Sperimentale e la Harvard Medical School, ha individuato una molecola in grado di rallentare la crescita tumorale dei linfomi. Il test clinico del farmaco, sviluppato con la casa farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, sta entrando nella seconda fase della sperimentazione

Foto di PublicDomainPictures

Un team di ricerca internazionale ha dimostrato che l’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 rallenta in modo importante la crescita tumorale sia in vitro che in vivo nei linfomi più aggressivi. Lo studio è il risultato della collaborazione tra il gruppo del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza (Eleni Anastasiadou, primo autore dello studio, Cinzia Marchese e Pankaj Trivedi) e la Harvard Medical School ed è stato appena pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research.

Alla base della scoperta c’è la possibilità per i ricercatori di spegnere a scelta un gene specifico, come un oncogene oppure un oncomiRna, il motore responsabile della proliferazione delle cellule tumorali. I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA che, sebbene non codifichino per nessuna proteina, hanno un ruolo fondamentale nella regolazione di processi biologici fondamentali come sviluppo, differenziazione, proliferazione e morte cellulare. Di queste molecole ne esiste un tipo, i miRna oncogenici, in grado di spegnere i geni che ci proteggono dal cancro. Altamente espressi nelle cellule tumorali, questi miRna sono un bersaglio importante delle nuove terapie contro il cancro.

L’effetto antitumorale della nuova molecola è stato studiato in collaborazione con l’azienda farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, e il suo profilo di efficacia e sicurezza sarà ulteriormente studiato nella fase due della sperimentazione clinica. Gli autori dello studio sono fiduciosi dei risultati ottenuti. “È stato osservato che la riduzione dell’espressione del miR-155 fa sì che la cellula tumorale risponda meglio anche alle chemioterapie tradizionali – dichiara Eleni Anastasiadou − la nostra ricerca rappresenta quindi un punto di partenza per individuare nuovi approcci terapeutici basati su molecole anti-miRna per il trattamento di pazienti con linfomi e leucemie particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali.”

Riferimenti:

Cobomarsen, an oligonucleotide inhibitor of miR-155, slows DLBCL tumor cell growth in vitro and in vivo – Eleni Anastasiadou, Anita Seto, Xuan Beatty, Melanie Hermreck, Maud-Emmanuelle Gilles, Dina Stroopinsky, Lauren C. Pinter-Brown, Linda Pestano, Cinzia Marchese, David Avigan, Pankaj Trivedi, Diana Escolar, Aimee Jackson and Frank J. Slack – Clinical Cancer Research, 2020. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-3139

 

Testo dalla Sapienza Università di Roma sull’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 per rallentare la crescita tumorale dei linfomi più aggressivi (miRNA = micro RNA).

Un team di ricercatori della Sapienza ha identificato uno degli orologi molecolari che regolano la maturazione degli organi nelle piante. Lo studio, pubblicato sulla rivista Current Biology, getta nuova luce sui meccanismi utili a migliorare l’adattamento delle piante alle variazioni ambientali

orologio molecolare piante orologi
Foto Sapienza Università di Roma

La maturazione degli organi presuppone, sia negli animali che nelle piante, cambiamenti nelle loro forme e nella loro anatomia. Tali cambiamenti avvengono nel corso del tempo, motivo per cui esistono dei veri e propri orologi molecolari che mediano e scandiscono l’interazione di specifici geni, in determinati momenti, affinché sia assunta la corretta morfologia.

Un nuovo studio del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, ha identificato nella pianta modello Arabidopsis thaliana l’orologio molecolare coinvolto nella regolazione della formazione della radice. Nello specifico, il team di ricercatori coordinato da Raffaele Dello Ioio ha indagato nella pianta il funzionamento di uno dei meccanismi che regola la divisione asimmetrica del tessuto, a cui consegue l’incremento del numero di strati da uno a due.

“Questo lavoro, appena pubblicato sulla rivista Current Biology, ha permesso di identificare uno di questi orologi, necessario alle piante per adattarsi all’ambiente esterno e alle sue variazioni – spiega Raffaele Dello Ioio. “Otto giorni dopo la germinazione, il momento in cui l’embrione che è nel seme inizia a uscire dalla fase di quiescenza, si verifica una riduzione dell’espressione di alcune piccole molecole di Rna, i microRNA 165 e 166. La divisione asimmetrica della cortex, una componente della struttura della radice, risulta dipendere proprio dalla minore espressione dei microRNA, che esercitano un controllo positivo sui livelli del fitormone gibberellina e uno negativo su quelli del fattore di trascrizione PHABULOSA”.

Conclude poi Raffaele dello Ioio, insignito nel 2019 dall’Accademia dei Lincei del premio “Antonio Feltrinelli giovani” per i suoi studi sui circuiti genetico-molecolari che regolano il corretto sviluppo degli organi delle piante, che “identificare questi meccanismi non solo permette di comprendere come avviene la maturazione degli organi, ma potrà essere di aiuto agli scienziati per capire come manipolare tali meccanismi per migliorare l’adattamento delle piante alle variazioni ambientali”.

Riferimenti:

A PHABULOSA-Controlled Genetic Pathway Regulates Ground Tissue Patterning in the Arabidopsis Root – Gaia Bertolotti, Simon Josef Unterholzner, Daria Scintu, Elena Salvi, Noemi Svolacchia, Riccardo Di Mambro, Veronica Ruta, Francisco Linhares Scaglia, Paola Vittorioso, Sabrina Sabatini, Paolo Costantino, Raffaele Dello Ioio – Current Biology, 2020.https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.10.038

 

Testo e foto dalla Sapienza Università di Roma

DMD: cellule muscolari e regolazione della formazione adiposa

Su “Cell Reports”, un lavoro delle Università di Leuven e Statale di Milano fa luce sui meccanismi di rigenerazione dei muscoli distrofici.
DMD cellule dei muscoli muscolari
Un ricercatore al lavoro
Uno studio di un gruppo di ricercatori dell’Università di Leuven, guidati dal professore Maurilio Sampolesi, e Università degli Studi di Milano e Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, con il team di Yvan Torrente, docente e direttore del Laboratorio di Cellule Staminali del Centro Dino Ferrari, ha evidenziato una popolazione cellulare del muscolo scheletrico sano in grado di inibire la formazione di grasso e la sua quasi totale assenza in muscoli distrofici. Lo studio, recentemente pubblicato su Cell Reports  offre un importante contributo per chiarire i meccanismi e il ruolo delle cellule staminali muscolari, le cui proprietà rigenerative sono note, nella sostituzione adiposa dei muscoli distrofici.

La fibrosi e la sostituzione del grasso nel muscolo scheletrico sono, infatti, tra le principali cause della perdita di mobilità dei pazienti affetti da distrofia muscolare. La distrofia muscolare di Duchenne, o DMD, è la più grave tra le distrofie muscolari causata da mutazioni del gene della distrofina ed è caratterizzata da una degenerazione progressiva ed irreversibile del tessuto muscolare scheletrico, compresi i muscoli respiratori ed il cuore, per la quale non esiste ancora alcuna cura. Il tessuto muscolare degenerato viene sostituito da tessuto fibrotico e adiposo con conseguente debolezza muscolare che porta a problemi prima nella deambulazione che progrediscono fino alla perdita dell’autonomia. Diversi studi hanno messo in evidenza le proprietà rigenerative delle cellule staminali muscolari. Tuttavia, il ruolo di queste cellule nella sostituzione adiposa dei muscoli distrofici rimane ancora da chiarire; aspetto su cui ha indagato lo studio pubblicato su Cell Reports.

“In questo lavoro – spiega Yvan Torrente –, è stato sequenziato l’RNA delle singole cellule al fine di dirimere eventuali differenze tra le popolazioni di cellule interstiziali isolate da muscoli sani e distrofici. I risultati ottenuti hanno permesso di identificare delle cellule in grado di regolare la formazione di grasso nel muscolo scheletrico, migliorando la nostra conoscenza dell’eziopatogenesi della sostituzione adiposa presente nei muscoli distrofici ed aprendo la strada a nuovi trattamenti in grado di contrastare la degenerazione in pazienti con distrofia muscolare”.

Foto e testo sulle cellule dei muscoli e regolazione della formazione adiposa nella DMD dall’Università Statale di Milano

Uno studio della Sapienza in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia fornisce nuove informazioni sulla parte meno conosciuta del nostro corredo genetico mettendo sotto i riflettori il meccanismo di azione di una molecola di RNA non codificante sulla formazione dei tessuti muscolari. L’articolo è stato pubblicato sulla rivista EMBO Reports, che gli ha dedicato una creativa copertina per il numero di giugno.

Il nostro genoma può essere paragonato a un “manuale di istruzioni” che regola lo sviluppo e il funzionamento del nostro organismo. Per molti anni la comunità scientifica non ha approfondito quella parte consistente del suo contenuto che non essendo destinata alla produzione di proteine, era ritenuta meno importante. Per tale ragione, le informazioni presenti al suo interno, ovvero il ruolo funzionale di questi elementi, non codificanti”, è rimasto a lungo sconosciuto.

Nell’ambito della cosiddetta “materia oscura” del genoma, ci sono migliaia di sequenze di RNA non codificanti (ncRNA), che si sono rivelate invece centrali nel controllo di tutti quei processi che sottintendono al corretto differenziamento di cellule e tessuti del nostro organismo, e che, se alterate, possono causare numerose malattie. La loro funzione si esplica sia nel nucleo che nel citoplasma dove regolano rispettivamente la produzione degli RNA messaggeri (mRNA) e il successivo processo di traduzione in proteine.

Un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e dei centri CLNS e CHT dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), ha scoperto in un RNA non codificante, lnc-SMaRT, un interessante meccanismo d’azione attraverso il quale la molecola riesce a controllare lo sviluppo delle cellule muscolari.

Il nuovo studio ha svelato come lnc-SMaRT sia capace di regolare negativamente la traduzione di un RNA messaggero, MLX-g, che ricopre un ruolo fondamentale nella formazione dei tessuti muscolari. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Reports, che ha dedicato allo studio la copertina del numero di giugno.

“Questo RNA – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del team di ricerca – presenta al suo interno una struttura G-quadruplex, una sorta di nodo, che ha bisogno di essere sciolta da un enzima, DHX36, affinchè l’informazione contenuta al suo interno possa essere efficientemente tradotta e quindi convertita in proteina. In questo meccanismo raffinato, abbiamo visto che lnc-SMaRT va a inserirsi come antagonista rispetto a DHX36, bloccando la sequenza su cui l’enzima opera”.

I ricercatori hanno dimostrato come lnc-SMaRT, legandosi alla struttura G-quadruplex dell’RNA messaggero MLX-g, riesca ad abbassare i livelli della corrispondente proteina e a scandire in maniera precisa le tempistiche che portano al corretto differenziamento muscolare.

“I risultati – conclude Bozzoni – aggiungono un importante tassello alla comprensione dell’utilità di strutture complesse dell’RNA come le G-quadruplex e, grazie all’identificazione di un nuovo meccanismo di regolazione, contribuiscono a gettare nuova luce sul repertorio funzionale degli RNA non codificanti, la parte “oscura” dei trascritti delle nostre cellule.

Lo studio di questi meccanismi d’azione è parte integrante di progetti finanziati dal programma H2020 Synergy Grants (SyG) dell’European Research Council (ERC).

genoma muscoli

 

Riferimenti:

 

SMaRT lncRNA controls translation of a Gquadruplexcontaining mRNA antagonizing the DHX36 helicase – Julie Martone, Davide Mariani, Tiziana Santini, Adriano Setti, Sama Shamloo, Alessio Colantoni, Francesca Capparelli, Alessandro Paiardini, Dacia Dimartino, Mariangela Morlando, Irene Bozzoni – EMBO Rep (2020) https://doi.org/10.15252/embr.201949942

 

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università La Sapienza di Roma