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Medicina

Nuova correlazione tra RNA circolari e rabdomiosarcoma

By ScientifiCult 26 Aprile 2023

Dall’RNA nuovi possibili trattamenti per i tumori: con la scoperta di una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma, saranno possibili nuovi innovativi approcci terapeutici; lo studio pubblicato su Nature Communications.

Scoperta una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma. I risultati di questa ricerca aprono una nuova strada nell’identificazione di innovativi approcci terapeutici contro questa forma di cancro.

ospedale RNA circolari e rabdomiosarcoma — Foto di djedj

Un gruppo di ricercatrici e ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia – IIT e della Sapienza Università di Roma guidato da Irene Bozzoni, coordinatrice del laboratorio Non coding RNAs in Physiology and Pathology, ha scoperto una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, rappresentano un importante contributo per lo sviluppo di innovativi approcci terapeutici.

L’RNA rappresenta, insieme al DNA e alle proteine, uno dei principali componenti di cui la cellula dispone per rispondere in maniera efficace ai continui stimoli a cui è sottoposta. L’RNA ha recentemente acquisito una popolarità anche nel pubblico di non addetti ai lavori in quanto ha rappresentato la tecnologia adottata per il vaccino per il Covid-19, strumento indispensabile nella prevenzione dei contagi dovuti all’ormai noto virus SARS-CoV-2.

Esistono classi di RNA diversi per struttura e funzione. Tra queste, c’è quella degli RNA circolari (circRNA), così chiamati in quanto presentano una struttura chiusa, ad anello, che fornisce alcuni vantaggi, primo fra tutti una elevata stabilità rispetto agli RNA lineari.

Questi rappresentano una classe da poco riscoperta in quanto, fino a circa dieci anni fa, il loro studio era fortemente limitato dall’assenza di tecniche appropriate per la loro identificazione in campioni biologici.

I circRNA svolgono molteplici funzioni all’interno della cellula e per questo sono coinvolti in processi fisiologici fondamentali ma anche nello sviluppo di diverse patologie, tra cui il cancro.

Il gruppo di ricercatori e ricercatrici della Sapienza e dell’Istituto Italiano di Tecnologia ha studiato il ruolo degli RNA circolari nel rabdomiosarcoma, un tumore pediatrico ad alta diffusione, classificato tra i cosiddetti sarcomi dei tessuti molli che origina da cellule staminali da cui derivano numerosi tessuti, tra cui il muscolo scheletrico. Per questo motivo, tale tumore può presentarsi in tutte le sedi in cui sono presenti i muscoli.

Gli autori dello studio pubblicato su Nature Communications hanno caratterizzato l’espressione degli RNA circolari in questo tumore, scoprendo che alcuni di questi mostrano livelli più alti rispetto al contesto sano.

Cercando i meccanismi alla base di questo effetto, gli autori hanno scoperto che il responsabile sarebbe un gruppo di proteine che operano la deposizione e la lettura dell’N6-metiladenosina (m⁶A) sull’RNA. Tali proteine presentano livelli decisamente alti sia in biopsie che in linee di rabdomiosarcoma. Inoltre, lo studio ha dimostrato che l’aumento di m⁶A promuove la proliferazione e l’attività metastatica delle cellule tumorali di rabdomiosarcoma. Questo effetto potrebbe essere in parte riconducibile alle molecole di RNA circolare direttamente regolate da tale modifica.

Nel processo sarebbe coinvolta anche l’elicasi DDX5, una proteina nota per i molteplici ruoli nel metabolismo dell’RNA. DDX5 è in grado di stimolare la produzione di un gruppo di circRNA e interagisce con YTHDC1, una proteina che lega gli RNA che contengono m⁶A e che è stata precedentemente descritta dallo stesso gruppo di Sapienza come promotore della produzione di una classe di RNA circolari.

I risultati di questo studio, finanziato dalla Fondazione AIRC, rappresentano un prezioso contributo per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questo tumore e per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici laddove le strategie tradizionali hanno fallito.

Riferimenti:

The m6A reader YTHDC1 and the RNA helicase DDX5 control the production of rhabdomyosarcoma-enriched circRNAs – Dario Dattilo, Gaia Di Timoteo, Adriano Setti, Andrea Giuliani, Giovanna Peruzzi, Manuel Beltran Nebot, Alvaro Centrón-Broco, Davide Mariani, Chiara Mozzetta and Irene Bozzoni –

Nature Communications 2023. doi: 10.1038/s41467-023-37578-7

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37578-7

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Biologia

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore

By ScientifiCult 21 Marzo 2023

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore
Charme è un lncRNA che controlla lo sviluppo cardiaco attraverso circuiti molecolari che si instaurano nel muscolo grazie alla sua interazione con la proteina Matrin3

La molecola di RNA è in grado di costruire specifiche reti di interazione per un controllo temporale e spaziale dei processi di formazione del cuore.

È quanto dimostrato da un nuovo studio coordinato dal Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e pubblicato sulla rivista eLife.

Charme: la molecola di lncRNA che controlla lo sviluppo del cuore — Crediti per l’immagine: Taliani et al.

Per affrontare la complessità dei processi biologici, le cellule sfruttano molteplici sistemi di regolazione, spesso basati sull’attività di molecole di RNA, come nel caso dei lunghi RNA non codificanti (long non coding RNA, lncRNA) che non producono proteine. Queste molecole sono in grado di costruire specifiche reti di interazione per un controllo temporale e spaziale dei processi biologici.

È il caso di Charme, un lncRNA che controlla lo sviluppo cardiaco attraverso circuiti molecolari che si instaurano nel muscolo grazie alla sua interazione con la proteina Matrin3. Matrin3 è coinvolta in diverse miopatie e in malattie neurodegenerative, come la Sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Un nuovo studio italiano pubblicato sulla rivista internazionale eLife e coordinato dal Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia e l’European Molecular Biology Laboratory ha rivelato il ruolo chiave di Charme nell’accensione di geni necessari alla maturazione delle cellule del cuore. La presenza di Charme già durante le fasi embrionali dello sviluppo cardiaco, si è rivelata fondamentale per guidare Matrin3 sui giusti contesti genomici, promuovendo la funzionalità e lo sviluppo cardiaco.

“Tra i piani futuri del laboratorio – spiega Monica Ballarino della Sapienza – c’è l’ulteriore caratterizzazione funzionale di Charme che è abbondantemente espresso nel muscolo umano. Questo permetterà una migliore comprensione della fisiologia e dello sviluppo del cuore ed il disegno di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche per le patologie cardiache.”

Riferimenti:

The long noncoding RNA Charme supervises cardiomyocyte maturation by controlling cell differentiation programs in the developing heart – Valeria Taliani, Giulia Buonaiuto, Fabio Desideri, Adriano Setti, Tiziana Santini, Silvia Galfrè, Leonardo Schirone, Davide Mariani, Giacomo Frati, Valentina Valenti, Sebastiano Sciarretta, Emerald Perlas, Carmine Nicoletti, Antonio Musarò, Monica Ballarino – eLife 2023 https://doi.org/10.7554/eLife.81360

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Biologia

RNA in tripla elica e informazioni genetiche

By ScientifiCult 11 Gennaio 2023

RNA IN TRIPLA ELICA E INFORMAZIONI GENETICHE

Per la prima volta è stato dimostrato l’effetto delle strutture a tripla elica sia sullo spegnimento che sull’accensione dei geni.

Pubblicata su «Nucleic Acids Research» la ricerca di un team internazionale guidato dal Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione dell’Università di Padova

Le molecole che immagazzinano e trasmettono l’informazione genetica, gli acidi nucleici DNA e RNA, sono polimeri lineari che si trovano comunemente nelle cellule nella forma a singolo filamento o in duplex (doppio filamento ad elica). Nonostante tali polimeri possano assumere altre geometrie come il triplex (tre filamenti) o il quadruplex (quattro filamenti), le funzioni biologiche di queste architetture alternative rimangono tuttora poco note. In particolare i triplex “ibridi” sono strutture a tripla elica composte da un duplex di DNA o RNA e un singolo filamento di un altro acido nucleico e sembrano coinvolti in meccanismi regolatori.

Le strutture a tripla elica ibride sono oggetto di intensi studi che riguardano in particolare i “long non-coding RNA” (lncRNA), RNA a singolo filamento non codificanti proteine, e che sembrano essere coinvolti nella regolazione di geni specifici proprio con un meccanismo di inibizione o stimolo della trascrizione che coinvolge strutture a tripla elica.

Lo studio condotto da Alessandro Cecconello del team di ricerca internazionale italo-tedesco composto dall’Università di Padova e dall’Università di Monaco presenta per la prima volta un approccio generale all’analisi del meccanismo di regolazione della trascrizione genica, ovvero la conversione del DNA in RNA, mostrando come sia possibile determinarne l’inibizione o l’aumento mediante la formazione di triplex ibridi, avendo come effetto finale lo spegnimento o l’attivazione di quel gene.

La ricerca pubblicata sulla rivista «Nucleic Acids Research» dal titolo “Rational design of hybrid DNA–RNA triplex structures as modulators of transcriptional activity in vitro” descrive l’utilizzo di filamenti di RNA sintetico per il controllo dell’espressione di geni da unità trascrizionali prodotte in vitro (unità composte da una parte regolatoria e una parte trascritta) e progettate a partire da DNA batterico.

In particolare, lo studio descrive un approccio innovativo di biologia sintetica: attraverso la modifica di sequenze di regolazione genica batteriche fuse con sequenze in grado di formare complessi con sostanze fluorescenti (aptameri fluorogenici) si è monitorato l’effetto di strutture a tripla elica ibride (triplex di DNA e RNA) sulla velocità del processo di trascrizione genica. Questo nuovo metodo sperimentale ha permesso di stimare in modo preciso la velocità dell’enzima RNA polimerasi usando la misura della fluorescenza di aptameri che si accumulano in soluzione durante il processo di trascrizione.

«Lo studio, iniziato all’Università di Monaco e completato a Padova, è la sintesi di diversi anni di impegno di ricerca sull’ingegnerizzazione di sequenze genomiche, sul design e messa a punto di RNA funzionali, quali gli aptameri fluorescenti. È questo – dice Alessandro Cecconello del Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione dell’Ateneo patavino e prima firma della pubblicazione – un nuovo filone di ricerca nell’ambito della Synthetic Biology e delle tecnologie a RNA. In particolare, per la prima volta è stato dimostrato l’effetto delle strutture a tripla elica sia sullo spegnimento che sull’accensione dei geni.I prossimi obiettivi coinvolgeranno lo studio del dettaglio molecolare del meccanismo d’azione dei DNA-RNA triplex, l’identificazione di agenti che possano influire sulla formazione di tali strutture ibride e, di conseguenza, il loro effetto sulla regolazione genica in vivo e, infine, il loro potenziale terapeutico».

La ricerca è stata finanziata dalla European Molecular Biology Organization (EMBO), Unione Europea (REACT-EU ed ERC-AEDNA), Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione (BCA) dell’Università di Padova e MIUR (ECCE AQUA) ed è stata condotta da Alessandro Cecconello del gruppo di ricerca in nanobiotecnologie del Dipartimento BCA guidato dal Prof. Fabio Vianello, con il Dott. Massimiliano Magro e la collaborazione internazionale del Prof. Friedrich Simmel della Università Tecnica di Monaco (TUM).

Link alla ricerca: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac1131/6947078

Titolo: “Rational design of hybrid DNA–RNA triplex structures as modulators of transcriptional activity in vitro” – «Nucleic Acids Research» – dicembre 2022

Autori: Alessandro Cecconello, Massimiliano Magro, Fabio Vianello, Friedrich C. Simmel

Gruppo di ricerca in nanobiotecnologie

Il gruppo di ricerca in nanobiotecnologie del Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione dell’Università di Padova è guidato dal Professor Fabio Vianello e si occupa di sviluppare applicazioni biotecnologiche di nanomateriali ibridi nei settori della biomedicina, della sensoristica e valorizzazione del settore alimentare.

Alessandro Cecconello è ricercatore nel Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione dell’Università di Padova da gennaio 2021 (REACT EU-PON “Ricerca e Innovazione 2014-2020” – DM 1062/2021). Ha conseguito la laurea magistrale in Biotecnologie Industriali all’Ateneo patavino e il Dottorato di ricerca in Chimica alla Hebrew University di Gerusalemme (Israele).

Testo e foto dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Padova sul nuovo studio circa RNA in tripla elica e informazioni genetiche

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Genetica

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti

By ScientifiCult 22 Giugno 2022

Differenziamento dei motoneuroni: il ruolo degli RNA non codificanti

Un nuovo studio, frutto di una collaborazione tra il Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, rivela la sinergia tra RNA codificanti e non codificanti nel regolare la formazione dei motoneuroni e apre la strada a nuovi approcci terapeutici per la cura delle malattie neurodegenerative. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista The EMBO Journal.

Il ruolo fondamentale degli RNA non codificanti – che non sono tradotti in proteine – nella regolazione dei programmi di sviluppo e funzionamento dei tessuti, in particolare del sistema nervoso, è emerso soprattutto negli ultimi anni.

Sebbene molte funzioni specifiche siano ancora poco conosciute, gli RNA non codificanti hanno un ruolo biologico cruciale, che li rende di notevole interesse soprattutto nell’ambito della ricerca biomedica.

Un nuovo studio, coordinato da Irene Bozzoni, del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza e del Clns dell’Istituto italiano di tecnologia, in collaborazione con Pietro Laneve del Cnr, ha permesso di caratterizzare l’attività di uno specifico gene (MN2) che dirige la produzione di molteplici RNA non codificanti strutturalmente diversi, sia lunghi (lncRNA) che corti (microRNA).

In particolare, tecniche avanzate di biologia molecolare e cellulare hanno permesso ai ricercatori di chiarire il meccanismo attraverso cui il dialogo tra lncRNA e microRNA controlla l’espressione di geni codificanti per proteine fondamentali nel differenziamento dei motoneuroni, ovvero di quei neuroni che veicolano i segnali nervosi dal sistema nervoso centrale ai muscoli.

La ricerca, nata dalla collaborazione tra la Sapienza, l’Istituto italiano di tecnologia e il Cnr, è stata finanziata da ERC-2019-SyG e pubblicata sulla prestigiosa rivista internazionale The EMBO Journal.

“Il lavoro – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del gruppo di ricerca – ci aiuta a capire meglio le funzioni attribuite al genoma non codificante. In particolare, abbiamo evidenziato per la prima volta come un meccanismo basato sul sequestro di microRNA da parte di un lncRNA – detto “spugna molecolare” – contribuisca alla generazione dei motoneuroni.”

I motoneuroni, oltre a essere mediatori dei segnali nervosi responsabili della contrazione muscolare, sono anche bersagli di gravi patologie degenerative e di lesioni invalidanti.

“L’auspicio – conclude Irene Bozzoni – è che la comprensione dei processi di formazione dei motoneuroni possa consentire lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in medicina neurodegenerativa”.

Riferimenti:
A multifunctional locus controls motor neuron differentiation through short and long non coding RNAs – Andrea Carvelli, Adriano Setti, Fabio Desideri, Silvia Galfrè, Silvia Biscarini, Tiziana Santini, Alessio Colantoni, Giovanna Peruzzi, Matteo J Marzi, Davide Capauto, Silvia Di Angelantonio, Monica Ballarino, Francesco Nicassio, Pietro Laneve, Irene Bozzoni- The EMBO Journal (2022) https://doi.org/10.15252/embj.2021108918

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Biologia

Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA

By ScientifiCult 22 Dicembre 2021

Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha scoperto come l’interazione tra due specifiche molecole di RNA favorisca in laboratorio la crescita di cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e aprono nuove strade al trattamento di tumori maligni infantili.

tumori infantili RNA — Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA. Foto di RyanMcGuire

L’interesse della scienza per gli RNA circolari (circRNA) è in crescita per le caratteristiche peculiari di questa classe emergente di molecole e per il loro ruolo in diverse condizioni patologiche tra cui il cancro.

In uno studio del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università di Roma e dell’Istituto italiano di tecnologia (IIT), i ricercatori hanno individuato un inedito meccanismo molecolare alla base della regolazione dell’espressione di diverse proteine. Si tratta dell’interazione tra molecole di RNA (in particolare tra un RNA circolare, circZNF609, e alcuni RNA messaggeri). In esperimenti di laboratorio i ricercatori hanno scoperto che, in un caso specifico, l’interazione con l’mRNA che contiene le istruzioni per la proteina CKAP5, a sua volta coinvolta nel controllo della duplicazione cellulare, regola la capacità proliferativa delle cellule di rabdomiosarcoma, un tumore maligno pediatrico.

I risultati dello studio sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e rappresentano un ulteriore progresso nella comprensione delle diverse funzioni che l’RNA svolge nelle cellule. In particolare, è stata così chiarita una nuova rilevante funzione delle molecole di RNA circolari.

Nello specifico, i ricercatori hanno dimostrato come questo meccanismo di regolazione genica sia capace di regolare la crescita delle cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica e che fa parte dei cosiddetti sarcomi dei tessuti molli, tumori che si sviluppano nei muscoli, nel grasso e nel tessuto connettivo.

Spiega Irene Bozzoni della Sapienza, coordinatrice dello studio: “Impedendo l’interazione tra le due molecole di RNA, siamo riusciti a rendere le cellule tumorali in coltura più sensibili a diversi trattamenti chemioterapici generalmente usati nella cura del rabdomiosarcoma, ma spesso inefficaci nei casi più gravi”.

Si è inoltre evidenziato che questo meccanismo è presente anche in altri tipi di tumore, come la leucemia mieloide cronica e il neuroblastoma, rendendo questo circuito molecolare un interessante candidato per nuove terapie mediche basate sull’RNA.

Tali risultati sottolineano l’importanza dello studio delle interazioni tra RNA non codificanti e mRNA per l’identificazione di nuovi meccanismi di regolazione di importanti processi cellulari.

Riferimenti:

Circular RNA ZNF609/CKAP5 mRNA interaction regulates microtubule dynamics and tumorigenicity – Francesca Rossi, Manuel Beltran, Michela Damizia, Chiara Grelloni, Alessio Colantoni, Adriano Setti, Gaia Di Timoteo, Dario Dattilo, Alvaro Centrón-Broco, Carmine Nicoletti, Maurizio Fanciulli, Patrizia Lavia, Irene Bozzoni – Mol. Cell 2021 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.11.032

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia

By ScientifiCult 18 Dicembre 2021

SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia

Un gruppo di ricercatori della Sapienza e dell’Università degli Studi di Perugia, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha pubblicato sulla rivista iScience uno studio che fa luce su una nuova forma di RNA e sul suo coinvolgimento in malattie neurodegenerative come la Sclerosi laterale amiotrofica. Il lavoro è stato supportato dall’European Research Council e da Fondazione AriSLA.

SLA aggregati molecolari — SLA: aggiunto un nuovo tassello nella comprensione degli aggregati molecolari nella malattia. Foto di Arek Socha

La Sclerosi laterale amiotrofica, nota come SLA, è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule neuronali responsabili dell’innervazione muscolare, la cui degenerazione porta alla paralisi progressiva, culminando in una incapacità motoria e respiratoria.

Nella SLA si identificano due forme, quella familiare dovuta a specifiche mutazioni genetiche, e quella sporadica, la cui patogenesi non è correlata a chiara familiarità congenita e le cui cause sono ancora per lo più sconosciute. Sebbene numerosi studi abbiano permesso di caratterizzare varie proteine coinvolte nella SLA, c’è ancora molto da scoprire sulla complessità dell’insorgenza e progressione della malattia e, soprattutto, sulla sua possibile cura.

Il team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin di Sapienza Università di Roma e del Centro for Life Nano- & Neuro-Science dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) a Roma, coordinati da Irene Bozzoni e in collaborazione con Mariangela Morlando dell’Università degli studi di Perugia, ha aggiunto un nuovo tassello nella comprensione di questa patologia, individuando un nuovo componente molecolare degli aggregati patologici caratteristici della SLA, l’RNA circolare circ-Hdgfrp3.

Gli RNA circolari sono così chiamati proprio per la loro forma peculiare che li rende particolarmente resistenti alla degradazione. Essi rappresentano una nuova classe di molecole espresse in tutte le cellule e in particolar modo nel sistema nervoso, dove il loro malfunzionamento è stato associato a diversi stati patologici.

Lo studio, pubblicato sulla rivista iScience, analizza la presenza di questo specifico RNA circolare in associazione alla SLA: più esattamente, esso è stato evidenziato negli aggregati patologici prodotti da mutazioni della proteina FUS associate a una grave forma della malattia. La proteina FUS, infatti, che normalmente è localizzata nel nucleo, a seguito di specifiche mutazioni viene a trovarsi nel citoplasma, dove può aggregarsi formando grosse inclusioni, tipiche della SLA, che sequestrano molti componenti cellulari impedendone la corretta localizzazione e funzione.

Il gruppo di ricerca, impiegando avanzate tecniche di imaging e studiando motoneuroni di modelli animali analizzati in vitro, ha studiato gli effetti delle mutazioni della proteina FUS sulla localizzazione di questo RNA circolare. Mentre in motoneuroni sani esso si muove lungo i prolungamenti dei neuroni, facendo quindi pensare a una importante funzione di spola da e verso la periferia della cellula, in condizioni patologiche questo RNA circolare rimane intrappolato negli aggregati della proteina FUS; ciò indica che la formazione di tali agglomerati patologici può avere un effetto deleterio nelle normali funzioni di spola di questo RNA circolare e contribuire, così, al malfunzionamento dei motoneuroni.

“In questo studio abbiamo definito le caratteristiche di questo RNA – dichiara Irene Bozzoni a capo del gruppo della Sapienza – e descritto le alterazioni che si verificano nei motoneuroni che portano mutazioni della proteina FUS associate alla SLA”.

Questa ricerca, finanziata dall’European Research Council (ERC) e da Fondazione AriSLA, apre nuove interessanti frontiere nella comprensione delle malattie neurodegenerative, rispetto al ruolo degli aggregati patologici e degli RNA in essi contenuti.

Riferimenti:

Circ-Hdgfrp3 shuttles along neurites and is trapped in aggregates formed by ALS-associated mutant FUS – Eleonora D’Ambra, Tiziana Santini, Erika Vitiello, Sara D’Uva, Valentina Silenzi, Mariangela Morlando e Irene Bozzoni – iScience 2021 https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103504

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Nano-trasportatori per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

By ScientifiCult 9 Luglio 2021

Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma ha sviluppato una nuova nanoparticella ibrida in grado di veicolare in maniera efficace e selettiva gli agenti chemioterapici. I risultati dello studio, che potranno essere applicati per la cura di diversi tipi di tumore, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Nanobiotechnology.

nano-trasportatori cellule tumorali — Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

I nuovi strumenti terapeutici nella lotta contro il cancro, che sfruttano le possibilità derivanti dalle nanotecnologie, sono basati sul rilascio mirato all’interno delle cellule tumorali di piccoli frammenti di RNA, i cosiddetti microRNA. Nonostante però queste molecole possiedano un elevato potenziale per il trattamento del cancro, per garantirne l’efficacia è necessario indirizzarli selettivamente alle cellule neoplastiche.

In uno studio tutto italiano, i ricercatori dei dipartimenti di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli, di Scienze anatomiche istologiche medico legali e dell’apparato locomotore e di Chimica e tecnologia del farmaco della Sapienza hanno creato in laboratorio un nuovo sistema per il rilascio mirato di farmaci chemioterapici che utilizza specifiche molecole, i dendrimeri aminici, che agiscono come una sorta di spugna per i piccoli RNA.

Questi polimeri sono ampiamente studiati in proprio per la capacità “magnetica” che gli permette di legare gli acidi nucleici. Tuttavia, la loro intrinseca tossicità e l’assenza di selettività per specifici tipi cellulari ne ha sempre limitato l’utilizzo.

Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Nanobiotechnlogy, i ricercatori hanno incapsulato i dendrimeri in una nanoparticella di ferritina batterica, ingegnerizzata per riconoscere il recettore umano della transferrina, che risulta essere particolarmente abbondante sulla superficie di molte cellule tumorali come le cellule di leucemia promielocitica acuta, utilizzate per ottenere i risultati di questo lavoro.

“Considerate tali caratteristiche – spiega il Alberto Boffi del Dipartimento di Scienze biochimiche e coordinatore dello studio – la nanoparticella ibrida ha consentito di trasferire con successo, e quindi in maniera mirata ed efficace, un microRNA all’interno delle cellule malate”.

Il vantaggio del nuovo nano-trasportatore risiede nella sua capacità unica di autoassemblarsi e di poter bersagliare selettivamente diversi tipi di cellule tumorali, rilasciando a livello citoplasmatico il microRNA.

“Queste nanoparticelle – conclude Boffi – sono altamente versatili e potranno essere utilizzate in futuro per veicolare piccoli RNA e altre molecole terapeutiche, anche in maniera combinata”.

Riferimenti:

Self-Assembling Ferritin-Dendrimer Nanoparticles for Targeted Delivery of Nucleic Acids to Myeloid Leukemia Cells – Federica Palombarini, Silvia Masciarelli, Alessio Incocciati, Francesca Liccardo, Elisa Di Fabio, Antonia Iazzetti, Giancarlo Fabrizi, Francesco Fazi, Alberto Macone, Alessandra Bonamore, Alberto Boffi – Journal of Nanobiotechnology DOI:10.21203/rs.3.rs-426535/v1

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Identificata la molecola miR-210: svolta nella risposta immunitaria a batteri, parassiti e virus

By ScientifiCult 11 Maggio 2021

SVOLTA NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA A BATTERI, PARASSITI E VIRUS: IDENTIFICATA LA MOLECOLA MIR-210

La ricerca, condotta da un team di scienziati dell’Università di Torino (MBC) e del VIB-KU Leuven, può aprire nuove strade nella gestione delle infezioni

miR-210 macrofagi — Macrofago. Foto Flickr dal NIAID, CC BY 2.0

Venerdì 7 maggio 2021, sulla rivista Science Advances, è stata pubblicata la ricerca Macrophage miR-210 induction and metabolic reprogramming in response to pathogen interaction boost life-threatening inflammation, condotta dal team del Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven e Università di Torino) in collaborazione con la Prof.ssa Daniela Taverna (Università di Torino) e il Dr. Federico Virga (Università di Torino e VIB-KU Leuven).

Lo studio ha analizzato i macrofagi, un tipo specifico di globuli bianchi che forma la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. In particolare, il team ha identificato la molecola miR-210 come un regolatore chiave della risposta infiammatoria dei macrofagi a batteri, parassiti e proteine virali. Più nel dettaglio i ricercatori hanno dimostrato che, durante la sepsi e nel corso di diverse infezioni, il miR-210 favorisce uno stato infiammatorio dannoso per l’organismo.

I macrofagi sono tra i principali attori nella lotta contro gli agenti patogeni come batteri, parassiti e virus. Da un lato, l’attivazione dei macrofagi è essenziale per avviare e coordinare la risposta immunitaria per proteggere l’individuo dall’attacco microbico. Dall’altro lato però, possono contribuire ad uno stato infiammatorio esacerbato portando al danneggiamento e alla disfunzione di diversi organi.

Nei laboratori del Prof. Massimiliano Mazzone e della Prof.ssa Daniela Taverna, il Dr. Federico Virga, mettendo a contatto macrofagi sia murini che umani con agenti patogeni, ha studiato il ruolo del miR-210. “L’interazione tra macrofagi e agenti patogeni come batteri, parassiti e la proteina spike della SARS-CoV-2 induce l’espressione del miR-210 nei macrofagi, scatenando una risposta pro infiammatoria”, ha dichiarato il Dr. Virga.

Oltre a queste nuove scoperte, il team ha studiato i monociti, cellule precursori dei macrofagi, isolati da pazienti settici. Questi monociti hanno mostrato livelli più elevati di miR-210 rispetto agli individui sani o ai pazienti con una malattia diversa come il cancro. In una collezione storica di campioni di plasma di pazienti settici, livelli più elevati di miR-210 circolanti sono stati correlati a una ridotta sopravvivenza. Anche se ulteriori studi prospettici sono necessari, questi risultati incoraggiano a indagare il miR-210 come biomarcatore nella sepsi.

Il potenziale traslazionale di questi risultati è stato sottolineato dal Prof. Massimiliano Mazzone: “Più di 10 milioni di persone sono morte a causa della sepsi nel 2017. Nonostante l’alta mortalità e morbilità di questa sindrome, l’identificazione e il monitoraggio della sepsi rimangono impegnativi e le opzioni terapeutiche sono limitate. I nostri dati suggeriscono che gli approcci basati sul miR-210 potrebbero aprire nuove strade per una migliore gestione della sepsi”.

La Prof.ssa Daniela Taverna ha aggiunto: “Questo studio sottolinea ulteriormente la rilevanza della ricerca sull’RNA. Infatti, in questo lavoro, siamo riusciti ad evidenziare il ruolo di un piccolo RNA non codificante, il miR-210, nel controllo delle infezioni e il suo possibile collegamento con la clinica. In contemporanea, la pandemia da SARS-CoV-2 ha dimostrato come i vaccini a RNA, sviluppati peraltro molto rapidamente, siano altamente efficaci contro l’infezione. Sicuramente gli sforzi degli ultimi 20 anni, volti a capire meglio il ruolo delle diverse molecole di RNA presenti nelle nostre cellule, ci permetteranno di intervenire in maniera più mirata a livello clinico, in tempi rapidi”.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento da parte di diversi enti e associazioni. Massimiliano Mazzone è stato supportato da un ERC Consolidator Grant, dal Flanders Research Foundation e dal programma di ricerca e innovazione dell’Unione Europea Horizon 2020. Daniela Taverna è stata sostenuta da AIRC, Fondazione Cassa di Risparmio Torino e dal Ministero della Salute. Federico Virga ha usufruito di una borsa di dottorato in Medicina Molecolare presso l’Università di Torino.

Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

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Genetica

Piccoli RNA, grandi speranze: nuova molecola per rallentare la crescita tumorale dei linfomi aggressivi

By ScientifiCult 27 Novembre 2020

Piccoli RNA, grandi speranze: scoperta una nuova molecola per rallentare la crescita tumorale dei linfomi aggressivi

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research, risultato della collaborazione tra il Dipartimento di Medicina Sperimentale e la Harvard Medical School, ha individuato una molecola in grado di rallentare la crescita tumorale dei linfomi. Il test clinico del farmaco, sviluppato con la casa farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, sta entrando nella seconda fase della sperimentazione

Un team di ricerca internazionale ha dimostrato che l’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 rallenta in modo importante la crescita tumorale sia in vitro che in vivo nei linfomi più aggressivi. Lo studio è il risultato della collaborazione tra il gruppo del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza (Eleni Anastasiadou, primo autore dello studio, Cinzia Marchese e Pankaj Trivedi) e la Harvard Medical School ed è stato appena pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research.

Alla base della scoperta c’è la possibilità per i ricercatori di spegnere a scelta un gene specifico, come un oncogene oppure un oncomiRna, il motore responsabile della proliferazione delle cellule tumorali. I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA che, sebbene non codifichino per nessuna proteina, hanno un ruolo fondamentale nella regolazione di processi biologici fondamentali come sviluppo, differenziazione, proliferazione e morte cellulare. Di queste molecole ne esiste un tipo, i miRna oncogenici, in grado di spegnere i geni che ci proteggono dal cancro. Altamente espressi nelle cellule tumorali, questi miRna sono un bersaglio importante delle nuove terapie contro il cancro.

L’effetto antitumorale della nuova molecola è stato studiato in collaborazione con l’azienda farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, e il suo profilo di efficacia e sicurezza sarà ulteriormente studiato nella fase due della sperimentazione clinica. Gli autori dello studio sono fiduciosi dei risultati ottenuti. “È stato osservato che la riduzione dell’espressione del miR-155 fa sì che la cellula tumorale risponda meglio anche alle chemioterapie tradizionali – dichiara Eleni Anastasiadou − la nostra ricerca rappresenta quindi un punto di partenza per individuare nuovi approcci terapeutici basati su molecole anti-miRna per il trattamento di pazienti con linfomi e leucemie particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali.”

Riferimenti:

Cobomarsen, an oligonucleotide inhibitor of miR-155, slows DLBCL tumor cell growth in vitro and in vivo – Eleni Anastasiadou, Anita Seto, Xuan Beatty, Melanie Hermreck, Maud-Emmanuelle Gilles, Dina Stroopinsky, Lauren C. Pinter-Brown, Linda Pestano, Cinzia Marchese, David Avigan, Pankaj Trivedi, Diana Escolar, Aimee Jackson and Frank J. Slack – Clinical Cancer Research, 2020. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-3139

Testo dalla Sapienza Università di Roma sull’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 per rallentare la crescita tumorale dei linfomi più aggressivi (miRNA = micro RNA).

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Biologia

Individuato l’orologio molecolare che scandisce la crescita della radice della pianta

By ScientifiCult 19 Novembre 2020

Un team di ricercatori della Sapienza ha identificato uno degli orologi molecolari che regolano la maturazione degli organi nelle piante. Lo studio, pubblicato sulla rivista Current Biology, getta nuova luce sui meccanismi utili a migliorare l’adattamento delle piante alle variazioni ambientali

orologio molecolare piante orologi — Foto Sapienza Università di Roma

La maturazione degli organi presuppone, sia negli animali che nelle piante, cambiamenti nelle loro forme e nella loro anatomia. Tali cambiamenti avvengono nel corso del tempo, motivo per cui esistono dei veri e propri orologi molecolari che mediano e scandiscono l’interazione di specifici geni, in determinati momenti, affinché sia assunta la corretta morfologia.

Un nuovo studio del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza, ha identificato nella pianta modello Arabidopsis thaliana l’orologio molecolare coinvolto nella regolazione della formazione della radice. Nello specifico, il team di ricercatori coordinato da Raffaele Dello Ioio ha indagato nella pianta il funzionamento di uno dei meccanismi che regola la divisione asimmetrica del tessuto, a cui consegue l’incremento del numero di strati da uno a due.

“Questo lavoro, appena pubblicato sulla rivista Current Biology, ha permesso di identificare uno di questi orologi, necessario alle piante per adattarsi all’ambiente esterno e alle sue variazioni – spiega Raffaele Dello Ioio. “Otto giorni dopo la germinazione, il momento in cui l’embrione che è nel seme inizia a uscire dalla fase di quiescenza, si verifica una riduzione dell’espressione di alcune piccole molecole di Rna, i microRNA 165 e 166. La divisione asimmetrica della cortex, una componente della struttura della radice, risulta dipendere proprio dalla minore espressione dei microRNA, che esercitano un controllo positivo sui livelli del fitormone gibberellina e uno negativo su quelli del fattore di trascrizione PHABULOSA”.

Conclude poi Raffaele dello Ioio, insignito nel 2019 dall’Accademia dei Lincei del premio “Antonio Feltrinelli giovani” per i suoi studi sui circuiti genetico-molecolari che regolano il corretto sviluppo degli organi delle piante, che “identificare questi meccanismi non solo permette di comprendere come avviene la maturazione degli organi, ma potrà essere di aiuto agli scienziati per capire come manipolare tali meccanismi per migliorare l’adattamento delle piante alle variazioni ambientali”.

Riferimenti:

A PHABULOSA-Controlled Genetic Pathway Regulates Ground Tissue Patterning in the Arabidopsis Root – Gaia Bertolotti, Simon Josef Unterholzner, Daria Scintu, Elena Salvi, Noemi Svolacchia, Riccardo Di Mambro, Veronica Ruta, Francisco Linhares Scaglia, Paola Vittorioso, Sabrina Sabatini, Paolo Costantino, Raffaele Dello Ioio – Current Biology, 2020.https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.10.038

Testo e foto dalla Sapienza Università di Roma

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