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Carcinoma mammario triplo negativo, scoperto un meccanismo molecolare che causa le metastasi polmonari

Lo studio dei ricercatori del CEINGE-Biotecnologie Avanzate apre la strada alla diagnosi precoce e a nuove possibili terapie mirate a ridurre il processo metastatico del tumore al seno più aggressivo

 

carcinoma triplo negativo
da destra: Veronica Ferrucci, Fatemeh Asadzadeh e Massimo Zollo

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta il 20% dei tumori al seno ed è anche il sottotipo più aggressivo, a causa delle sue caratteristiche clinico-patologiche, tra cui la giovane età all’esordio e la maggiore propensione a sviluppare metastasi. Le pazienti con il triplo negativo metastatico hanno prognosi peggiore rispetto a quelli diagnosticati con altri sottotipi di cancro alla mammella metastatico: oggi non ci sono bersagli molecolari riconosciuti per la terapia.

Lo studio sviluppato nei laboratori del centro di ricerca di Napoli CEINGE-Biotecnologie avanzate in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche (Università di Napoli Federico II) e l’Unità di Patologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori IRCS Fondazione Pascale ha dimostrato che la proteina Prune-1 è iper-espressa in circa il 50% dei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ed è correlata alla progressione del tumore, alle metastasi a distanza (polmonari) ed anche alla presenza di macrofagi M2 (presenti nel microambiente tumorale del TNBC e correlati ad un rischio più elevato di sviluppare metastasi).

carcinoma triplo negativo

I ricercatori hanno anche identificato nel modello murino una piccola molecola non tossica, che è in grado di inibire la conversione dei macrofagi verso il fenotipo M2 e di ridurre il processo metastatico al polmone.

Un traguardo importante, raggiunto da un team guidato da Massimo Zollo, genetista, professore dell’Università degli Studi di Napoli Federico II e Principal Investigator del CEINGE, del quale fanno parte, tra gli altri, due giovani ricercatrici della Federico II e del CEINGE Veronica Ferrucci e Fatemeh Asadzadeh (dottoranda SEMM).

La prima fase della ricerca ha riguardato lo studio di un modello murino geneticamente modificato di TNBC metastatico, caratterizzato dall’iper-espressione dei geni PRUNE1 e WNT1 nella ghiandola mammaria. «Il modello murino da noi studiato – spiega Veronica Ferrucci – genera non solo tumore primario di tipo triplo negativo, ma anche metastasi polmonari. Il modello murino ci ha consentito di identificare la presenza di macrofagi di tipo M2 sia nel microambiente del tumore primario che nel microambiente metastatico polmonare».

«Attraverso l’utilizzo di database di carcinoma mammario invasivo – aggiunge Fatemeh Asadzadeh –., abbiamo avuto la conferma che quando questi geni sono iper-espressi, si verificano prognosi peggiori. Il processo scoperto nel modello murino può essere lo stesso anche nella donna».

«Per noi un’ulteriore “prova” è stata l’aver riscontrato la presenza di alcune varianti genetiche identificate nel modello murino in campioni di carcinoma mammario TNBC umano presente in banche dati ma di funzione sconosciuta ora rese note grazie agli studi ottenuti nel modello murino», chiarisce Massimo Zollo.

carcinoma triplo negativo
Il gruppo di ricerca

La molecola e il kit per la diagnosi precoce

I ricercatori del CEINGE hanno valutato l’efficacia contro la progressione del carcinoma mammario triplo negativo di una piccola molecola, che ha la capacità di bloccare in vivo il processo metastatico. Per questa molecola sono state già eseguite le verifiche di tossicità nel modello murino. «Tale molecola è in grado di inibire la conversione dei macrofagi verso il fenotipo M2 e di ridurre il processo metastatico al polmone – spiega Zollo –. Ora è studio lo sviluppo di una seconda molecola più sensibile alla quale dovrà fare seguito la sperimentazione nel topo e poi sull’essere umano. È stato inoltre sviluppato un kit che è in grado di identificare all’esordio quali TNBC hanno maggiore probabilità di sviluppare metastasi con sede polmonare e/o in siti distanti. Questo kit utilizza gli studi genomici qui presentati e può aiutare l’oncologo nel determinare una terapia eventualmente più aggressiva sin dall’esordio. Occorreranno circa 1-2 anni di validazione, affinché sarà possibile dimostrare la sua efficacia nella diagnosi clinica».

Lo studio su iSCIENCE (gruppo CELL PRESS)*

La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica internazionale iSCIENCE (gruppo CELL PRESS) ed è stata finanziata dall’Unione Europea Progetto “PRIME-XS” e Tumic FP7, dall’AIRC Associazione per la Ricerca Sul Cancro, PON SATIN e dalla Fondazione Celeghin.

Tra le istituzioni coinvolte (oltre al CEINGE) il Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche DMMBM della “Federico II”, l’Unità di Patologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori IRCS Fondazione Pascale, il centro di biotecnologie mediche VIB-UGent (Belgio), il Dipartimento di Sanità pubblica e il DAI Medicina di Laboratorio e Trasfusionale AOU Federico II e la Scuola Europea di Medicina Molecolare (SEMM).

Lo studio è stato coordinato dal prof. Massimo Zollo (Università di Napoli Federico II e CEINGE) in collaborazione con il prof. Kris Gevaert (Responsabile del Centro di Proteomica di Biotecnologie Mediche VIB-UGent, Belgio), la prof. Natascia Marino (Associate Professor,  Indiana University, Indianapolis, USA)  il prof. Maurizio Di Bonito (Unità di Patologia dell’Istituto Nazionale dei Tumori IRCS Fondazione Pascale), il prof. Giovanni Paolella (Università di Napoli Federico II e CEINGE) ed il prof. Francesco D’Andrea (Dipartimento di Sanità pubblica AOU Federico II).

 

*Prune-1 drives polarization of tumor-associated macrophages (TAMs) within the lungmetastatic niche in triple-negative breast cancer

Veronica Ferrucci, Fatemeh Asadzadeh, Francesca Collina, Roberto Siciliano, Angelo Boccia, Laura Marrone, Daniela Spano, Marianeve Carotenuto, Maria Cristina Chiarolla, Daniela De Martino, Gennaro De Vita, Alessandra Macrì, Luisa Dassi, Jonathan Vandenbussche, Natascia Marino, Monica Cantile, Giovanni Paolella, Francesco D’Andrea, Maurizio di Bonito, Kris Gevaert and Massimo Zollo

 

Foto e testo dall’Ufficio Stampa Università di Napoli Federico II

ERC 2020  – LA RICERCATRICE DI UNITO CHIARA AMBROGIO SI AGGIUDICA IL CONSOLIDATOR GRANT

Alla ricercatrice Chiara Ambrogio del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino un finanziamento di 2 milioni di euro per lo studio sulle mutazioni del gene KRAS, tra le principali cause del cancro ai polmoni, al pancreas e al colon

Chiara Ambrogio gene KRAS consolidator grant ERC 2020
La ricercatrice UniTO Chiara Ambrogio, che si è aggiudicata il Consolidator Grant per lo studio del gene KRAS

Mercoledì 9 dicembre 2020, lo European Research Council (ERC), organismo dell’Unione Europea che attraverso finanziamenti competitivi sostiene l’eccellenza scientifica, ha pubblicato la lista dei progetti vincitori dei Consolidator Grant. Tra i lavori finanziati c’è quello di Chiara Ambrogio, ricercatrice del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino, che ha presentato il progetto dal titolo “KARMA – Dalla comprensione delle dinamiche della membrana KRAS-RAF alle nuove strategie terapeutiche nel cancro”. Il grant, riservato ai ricercatori che vantano tra i 7 e i 12 anni di esperienza dal completamento del dottorato di ricerca e un ricco curriculum scientifico, consiste in un finanziamento del valore di 2 milioni di euro.

Il progetto della Dott.ssa Ambrogio si concentra sullo studio delle mutazioni del gene KRAS. Tali mutazioni possono innescare una crescita cellulare anomala che, a sua volta, può causare il cancro ai polmoni, al pancreas e al colon. Sebbene le mutazioni KRAS siano state scoperte più di 30 anni fa, una comprensione dettagliata delle proprietà biologiche dei tumori causati da questo gene mutato è ancora lontana. Chiara Ambrogio utilizzerà il suo nuovo finanziamento dell’ERC per indagare i processi che innescano l’iperattivazione di KRAS sulla membrana cellulare. La conoscenza approfondita di questi meccanismi sarà fondamentale per scoprire nuove strategie per trattare i pazienti con tumori causati da mutazioni nel gene KRAS.

La carriera della Dott.ssa Ambrogio ha un interessante profilo internazionale. Dopo una laurea in biotecnologie mediche e un dottorato in immunologia e biologia cellulare all’Università di Torino, si è trasferita a Madrid nel 2009 per lavorare al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Nel 2016 si è spostata negli Stati Uniti, al Dana Farber Cancer Institute (DFCI) di Boston, per completare la sua formazione traslazionale. Nel 2019, grazie alla vittoria del grant Career Development Award della Fondazione Giovanni Armenise Harvard, che promuove la ricerca di base in campo biomedico finanziando giovani scienziati che dall’estero vogliono lavorare in Italia, ha creato un gruppo di ricerca presso il Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino (MBC), tornando a svolgere la sua attività scientifica nel nostro Paese.

“Questa è un’enorme opportunità per portare avanti progetti di ricerca di valenza internazionale nel nostro Centro – dichiara Chiara Ambrogio – oltre a essere un’occasione per dare visibilità a tutto l’Ateneo”.

“La centralità della ricerca scientifica – dichiara Stefano Geuna, Rettore dell’Università di Torino – è uno dei valori fondamentali del nostro Ateneo. Il prestigioso riconoscimento ottenuto dalla Dott.ssa Ambrogio è la conferma che stiamo lavorando nella giusta direzione, supportando i giovani scienziati e i loro progetti. Il nostro obiettivo è continuare ad attrarre talenti, nella ferma convinzione che solo così potremo contribuire allo sviluppo e al progresso in campo scientifico, in Italia e in Europa”.

Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Tumore del polmone: verso una medicina personalizzata

Un lavoro coordinato dalla Sapienza e pubblicato sulla rivista EBioMedicine del gruppo The Lancet, identifica in un autoanticorpo un possibile indicatore di resistenza ai trattamenti immunoterapici nei pazienti con carcinoma polmonare

tumore del polmone
Foto candidate EBIOM-D-20-02015R1 dalla Sapienza Università di Roma

L’ultima frontiera della lotta al cancro è rappresentata da terapie che armano il sistema immunitario del paziente in modo che sia in grado di riconoscere e annientare le cellule tumorali. Cosa accade se il sistema immunitario ha un difetto? In questo caso è molto probabile che si inneschi un meccanismo di resistenza all’immunoterapia usata contro il tumore compromettendo gravemente l’efficacia della cura.

La presenza di autoanticorpi può essere una spia di allarme di un sistema immunitario disfunzionale e l’identificazione di biomarcatori di questo sistema può essere una guida per la scelta della corretta terapia per il paziente.

Marianna Nuti del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, insieme con Paolo Marchetti e Guido Valesini, rispettivamente dell’Unità di Oncologia B e del Centro di Reumatologia del Policlinico Umberto I, hanno recentemente pubblicato un lavoro sulla rivista EBioMedicine, del gruppo The Lancet, in cui indagano, in pazienti con tumore polmonare in trattamento con immunoterapici, il ruolo di un autoanticorpo nel predire la progressione precoce di malattia. I ricercatori hanno visto che la presenza dell’autoanticorpo, chiamato IgM-FR (fattore reumatoide di classe IgM), è associata, nei pazienti con carcinoma polmonare, alla riduzione di una popolazione specifica di cellule immunitarie, i linfociti T antitumorali CD137 +. Questa popolazione linfocitaria è peraltro uno dei bersagli terapeutici della terapia con immunoterapici, per cui la sua riduzione potrebbe tradursi in una perdita di efficacia del trattamento e in una tendenza a sviluppare progressioni precoci di malattia entro 3 mesi dall’inizio dello stesso.

“I trattamenti con gli Immune Checkpoint Inhibitors, come l’immunoterapico anti-PD-1 hanno fortemente migliorato le opzioni terapeutiche e l’outcome per i pazienti oncologici affetti da Non-

Small Cells Lung Cancer (NSCLC) – spiega Marianna Nuti, coordinatrice dello studio. “Tuttavia, molti di questi mostrano resistenza alla terapia, la quale risulta meno efficace: il nostro lavoro ci permette di correlare una parte della resistenza con la presenza dell’autoanticorpo IgM-FR che sembrerebbe legarsi a due classi di linfociti T, naïve e central memory, riducendone la capacità di dirigersi verso i linfonodi deputati a drenare il tumore e di attivarsi contro le cellule cancerose”.

I risultati ottenuti con questo studio permettono quindi di compiere un altro passo nella direzione della medicina personalizzata in cui è il paziente con il suo sistema immunitario a guidare la scelta del miglior approccio terapeutico, più che il tumore e lo stadio di malattia.

Riferimenti:

IgM-Rheumatoid factor confers primary resistance to anti-PD-1 Immunotherapies in NSCLC patients by reducing CD137+ T-cells – Alessio Ugolini, Ilaria Grazia Zizzari, Fulvia Ceccarelli, Andrea Botticelli, Tania Colasanti, Lidia Strigari, Aurelia Rughetti, Hassan Rahimi, Fabrizio Conti, Guido Valesini, Paolo Marchetti, Marianna Nuti. – EBioMedicine – The Lancet, 2020. DOI https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103098

Testo e foto dalla Sapienza Università di Roma sui nuovi passi per una medicina personalizzata contro il tumore del polmone.

Obesità e COVID-19: una relazione pericolosa

Un lavoro dei ricercatori di Università Politecnica delle Marche, Statale di Milano e Università di Brescia formula un’ipotesi sull’associazione tra obesità e conseguenze dell’infezione COVID-19.

Obesità e sovrappeso colpiscono oltre il 50% della popolazione europea e circa il 70% di quella degli Stati Uniti, configurandosi come una vera e propria pandemia che l’Organizzazione Mondiale della Sanità reputa responsabile di più di 3 milioni di morti all’anno. Questo dato impressionante merita oggi di essere letto in relazione all’epidemia di COVID-19.
Proprio nelle regioni del mondo dove l’obesità è più diffusa, infatti, la malattia che consegue all’infezione è caratterizzata da un elevato indice di mortalità. Inoltre, è stato osservato che nelle persone obese, anche in giovane età, questa nuova malattia infettiva ha un decorso più grave e comporta più frequentemente il ricorso alla terapia intensiva.

Il team guidato dal professor Saverio Cinti dell’Università Politecnica delle Marche (Ancona), un gruppo di ricercatori dell’Università degli Studi di Milano, guidati da Enzo Nisoli, docente del dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale e i ricercatori dell’Università degli Studi di Brescia hanno proposto una nuova ipotesi patogenetica che può spiegare questa associazione non casuale. Il loro lavoro è stato pubblicato su International Journal of Obesity, del gruppo Nature.

L’ipotesi degli studiosi fa riferimento a decenni di studio condotti dagli stessi ricercatori sul tessuto adiposo dei soggetti obesi, studi dai quali sono scaturite interpretazioni fisiopatologiche e cliniche oggi accettate a livello internazionale. Ma soprattutto, gli studiosi hanno potuto formulare la loro nuova ipotesi grazie alle osservazioni al microscopio di campioni polmonari ottenuti da soggetti sovrappeso recentemente deceduti per COVID-19.
I campioni esaminati infatti presentavano evidenti embolie “grassose” – cioè costituite da gocce lipidiche – nel microcircolo polmonare. Questo tipo di embolia, nota anche con il termine inglese “fat embolism” è più frequentemente riscontrabile in soggetti politraumatizzati per gravi incidenti stradali, e deriva dalla fuoriuscita nel sangue di gocce lipidiche dalle ossa fratturate. Le embolie grassose possono interessare anche il microcircolo di altri organi e tessuti, oltre che i polmoni, provocando sintomi neurologici, cutanei o sistemici, fino a determinare una vera e propria “sindrome da embolia grassosa” o FES (Fat Embolism Syndrome).

Come dimostrato dal nostro gruppo nel 2005 – afferma Saverio Cinti – il tessuto adiposo dei soggetti con obesità contiene molte cellule adipose morte, così che il grasso in esse contenuto fuoriesce nella matrice extracellulare e, almeno all’inizio, viene smaltito da cellule “spazzino” denominate macrofagi. I macrofagi non sono altro che cellule infiammatorie; dunque, il tessuto adiposo del soggetto obeso è un tessuto infiammato, caratterizzato da goccioline grasse che si accumulano nello spazio intracellulare e stimolano una risposta infiammatoria che cerca di eliminare le gocce stesse e riportare il tessuto alle condizioni normali“.

Gli adipociti – aggiunge Alessandra Valerio dell’Università degli Studi di Brescia – esprimono sulla propria membrana cellulare il recettore ACE2 che favorisce l’entrata del virus SARS-CoV-2 e, per motivi ancora sconosciuti, tale recettore aumenta negli adipociti ipertrofici (giganti), tipici dei soggetti con obesità”. Tale entrata del virus favorirebbe la morte di un numero ancora maggiore di cellule adipose. Quindi, quello che sembra succedere è che oltre all’infiammazione del tessuto adiposo tipica dell’obesità, nel paziente COVID-19 si aggiungerebbe quella promossa dal virus; tale meccanismo amplificherebbe la fuoriuscita dalle cellule di residui grassi e, quindi, il rischio di embolie grassose.

Infatti, “i quadri polmonari che si trovano nei pazienti COVID-19 si manifestano spesso con lesioni bilaterali, proprio come quelle causate dalle embolie grassose che possono far seguito alle fratture multiple” commentano Antonio Giordano Laura Graciotti dell’Università politecnica delle Marche. Tale ipotesi potrebbe avere importanti ripercussioni terapeutiche, oltre che patogenetiche.

A questo proposito – aggiunge Enzo Nisoli dell’Università Statale di Milano – le nostre evidenze suggeriscono estrema cautela nell’affrontare terapeuticamente la polmonite da SARS-CoV-2 – particolarmente nei soggetti con sovrappeso e obesità”.

Gli interventi comunemente adottati nei pazienti con la sindrome da embolismo grassoso (tra cui l’ossigeno-terapia, l’eparina a basso peso molecolare, i cortisonici e altri farmaci antiinfiammatori) sono in parte sovrapponibili a quelli variamente messi in atto su base sperimentale in caso di COVID-19. In particolare, l’eparina è stata utilizzata nella FES con risultati contraddittori. Oltre all’effetto anticoagulante (arma a doppio taglio in quanto espone a rischio di emorragie, maggiormente in soggetti obesi con alterata coagulabilità del sangue) il farmaco stimola la lipasi, un enzima che favorisce il metabolismo dei grassi. Questo meccanismo potrebbe favorire lo scioglimento delle gocce lipidiche depositate nel polmone e in altri organi, ma anche liberare acidi grassi che peggiorerebbero lo stato infiammatorio. “Il quadro è molto complesso e la nostra ipotesi merita di essere ulteriormente approfondita” conclude Cinti.

Testo dall’Università Statale di Milano