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PARKINSON E SCAMBIO DI INFORMAZIONI INTRACELLULARE

Ricercatori dei dipartimenti di Scienze Biomediche e di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova, pionieri nello sviluppo di sensori per studiare la comunicazione intracellulare, mostrano il tallone di Achille del morbo di ParkinsonLo studio pubblicato su «Nature Communications»

La suddivisione in compartimenti cellulari con funzioni definite ha permesso alle cellule eucariotiche di evolversi adattandosi rapidamente alle condizioni ambientali e rappresenta uno degli aspetti più affascinanti della biologia moderna. Le funzioni distintive di ogni organello vengono mantenute attraverso l’isolamento e la concentrazione di specifici ioni, metaboliti ed enzimi evitando così la mescolanza indiscriminata dei loro contenuti.

Tuttavia, per poter assicurare il corretto svolgimento di tutte le funzioni cellulari i diversi compartimenti devono potersi “parlare” e scambiare informazioni in modo preciso e strettamente controllato al fine di garantire il coordinamento efficace delle attività cellulari.

Questo livello di regolazione si attua in specifici “siti di contatto” tra le membrane di diversi organelli, che rappresentano il collo di bottiglia attraverso il quale il flusso di sostanze viene dosato accuratamente e dinamicamente e che sfida la concezione tradizionale di compartimentalizzazione cellulare.

Tra gli organelli cellulari, i mitocondri e i lisosomi sono lo yin e yang del controllo energetico e metabolico e la loro comunicazione è critica per la sopravvivenza cellulare: difetti nel loro scambio di informazioni contribuiscono allo sviluppo di patologie di grande impatto sociale.

Ricercatori dei Dipartimenti di Scienze Biomediche e di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova hanno pubblicato lo studio “A SPLICS reporter reveals α-synuclein regulation of lysosome-mitochondria contacts which affects TFEB nuclear translocation” sulla prestigiosa rivista «Nature Communications» dove, attraverso una nuova metodologia sviluppata nei loro laboratori ed ampiamente riconosciuta a livello internazionale, hanno potuto osservare come avviene la comunicazione tra questi due organelli chiave (mitocondri e lisosomi) e come la proteina alfa-sinucleina, coinvolta nell’insorgenza di  malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, interferisce con questa comunicazione portando alla morte delle cellule neuronali.

«Gli strumenti molecolari che abbiamo sviluppato si sono rivelati indispensabili – spiega il Prof. Tito Calì del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova – per la comprensione del linguaggio attraverso cui i diversi compartimenti cellulari si scambiano informazioni vitali. Riuscire a decifrare questo linguaggio permetterà non solo di far luce sui meccanismi molecolari alla base del funzionamento cellulare, ma anche di capire quando questa comunicazione viene meno, e perché, nelle diverse condizioni patologiche evidenziando così il tallone di Achille di una specifica malattia ed aprendo la strada allo sviluppo di nuovi farmaci mirati.»

Tito Calì
il Prof. Tito Calì del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova

«Nello specifico, lo studio che abbiamo condotto, ha permesso di identificare che alfa sinucleina, modificando le distanze che intercorrono tra i mitocondri, la centrale energetica delle cellule e i lisosomi, gli inceneritori cellulari, regola il trasferimento di segnali, gli ioni calcio, essenziali per il benessere delle nostre cellule – spiega la Prof.ssa Marisa Brini del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova – La perdita di questa funzione, dovuta per esempio all’ accumulo incontrollato di alfa-sinucleina nel sistema nervoso centrale, risulta in un indebolimento dei meccanismi protettivi che le nostre cellule possiedono per eliminare proteine/organelli  non funzionanti, con conseguente danno cellulare e sviluppo di malattie neurodegenerative».

Marisa Brini
la Prof.ssa Marisa Brini del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova

La disponibilità per la comunità scientifica di strumenti che permettono la comprensione dei meccanismi molecolari più fini alla base della comunicazione intracellulare apre la strada all’identificazione di nuovi bersagli farmacologici finora non esplorati.

Link alla ricerca: https://www.nature.com/articles/s41467-024-46007-2

Titolo: “A SPLICS reporter reveals α-synuclein regulation of lysosome-mitochondria contacts which affects TFEB nuclear translocation” – «Nature Communications» 2024

Autori: Flavia Giamogante, Lucia Barazzuol, Francesca Maiorca, Elena Poggio, Alessandra Esposito, Anna Masato, Gennaro Napolitano, Alessio Vagnoni, Tito Calì & Marisa Brini.

Come la proteina  alfa-sinucleina, coinvolta nell’insorgenza di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, interferisca nello scambio di informazioni intracellulare portando alla morte delle cellule neuronali. Foto di Konstantin Kolosov

Testo e foto di Marisa Brini e Tito Calì dall’Ufficio Stampa dell’Università di Padova

Capire i meccanismi molecolari dell’invecchiamento per combattere la SLA e altre malattie neurodegenerative: individuato un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 nella regolazione dell’espressione di TDP-43

Una nuova ricerca coordinata congiuntamente dall’Università degli studi di Cagliari e dalla Sapienza Università di Roma ha evidenziato una base molecolare comune dell’invecchiamento e di patologie neurodegenerative come la SLA. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Death and Discovery.

L’invecchiamento è l’insieme dei cambiamenti che avvengono nelle cellule e nei tessuti con l’avanzare dell’età aumentando il rischio di malattie e morte. Questi cambiamenti seguono una sequenza programmata comune e sono principalmente caratterizzati dal deterioramento delle funzioni cognitive e dal declino delle capacità locomotorie.

Tali manifestazioni coincidono con i sintomi delle malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l’Alzheimer e il Parkinson, suggerendo che questo tipo di patologie condividono una base molecolare comune con il processo di invecchiamento.

I risultati di uno studio che ha approfondito le interconnessioni tra invecchiamento e malattie degenerative sono stati di recente pubblicati sulla rivista Cell Death and Discovery. Lo studio è stato coordinato da Fabian Feiguin del Dipartimento di Scienze della vita e dell’ambiente dell’Università di Cagliari e da Laura Ciapponi del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università di Roma.

La ricerca è stata finanziata da Fondazione AriSLA, principale ente non profit che finanzia la ricerca scientifica sulla SLA in Italia, e da AFM-Telethon.

In particolare, lo studio ha analizzato le modifiche epigenetiche che si verificano con l’invecchiamento. Si tratta di cambiamenti nella struttura della cromatina, sostanza localizzata nel nucleo cellulare composta da DNA e proteine, che influenzano l’espressione genica, ovvero il processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene viene convertita in una proteina, senza cambiare la sequenza del DNA. Queste modifiche possono alterare i livelli di espressione di fattori di rischio per malattie neurodegenerative.

“Nel nostro studio – spiega Fabian Feiguin dell’Università di Cagliari – abbiamo scoperto per la prima volta che la proteina TDP-43, che ha un ruolo centrale nella patogenesi della SLA, riduce gradualmente la sua espressione man mano che invecchiano i cervelli del comune moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) e del modello murino”.

Lo studio ha individuato un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 che, attraverso il meccanismo di metilazione, determina la modificazione chimica di una specifica proteina istonica (componente principale della cromatina), andando a influire sulla regolazione dell’espressione genica.

“Il nostro lavoro – spiega Marta Marzullo del team della Sapienza – ha evidenziato che durante l’invecchiamento sia nel moscerino della frutta che nel modello murino la metiltransferasi Suv39 agisce sul gene TDP-43 riducendone l’espressione”.

“Sorprendentemente – sottolinea Laura Ciapponi dell’ateneo romano– quando abbiamo inattivato genicamente o chimicamente l’attività di Suv39 abbiamo osservato livelli più elevati di TDP-43, e soprattutto una significativa riduzione del declino locomotorio dipendente dall’età”.

Secondo le autrici e gli autori i risultati raggiunti dallo studio, dunque, individuano un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 nella regolazione dell’espressione di TDP-43 e della senescenza locomotoria, e suggeriscono inoltre che la modulazione delle attività enzimatiche coinvolte in queste modifiche epigenetiche potrebbe essere un approccio promettente per comprendere e potenzialmente trattare le malattie neurodegenerative legate all’invecchiamento, come la SLA.

“Siamo soddisfatti di aver sostenuto questo filone di ricerca che ha contribuito ad aggiungere conoscenza sui meccanismi molecolari legati all’insorgenza della SLA – commenta Mario Melazzini, presidente di Fondazione AriSLA, ente co-finanziatore dello studio – L’importanza di svolgere studi sul ruolo della TDP-43 è stata evidenziata recentemente anche dal piano strategico della ricerca sulla SLA del NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), il principale istituto degli NIH americani per la ricerca neurologica. In linea con questa visione, riteniamo strategico continuare a supportare la ricerca di base, finalizzata a fornire risposte concrete ai pazienti”.

Riferimenti bibliografici: 

Marzullo, M., Romano, G., Pellacani, C. et al. Su(var)3-9 mediates age-dependent increase in H3K9 methylation on TDP-43 promoter triggering neurodegeneration. Cell Death Discov. 9, 357 (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01643-3

microscopio cellule invecchiamento
Foto PublicDomainPictures 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Scoperto un nuovo tipo di astrociti, definiti astrociti glutammatergici: si tratta di cellule cerebrali essenziali per la memoria, l’apprendimento e il controllo del movimento

Uno studio pubblicato da Nature che ha tra i suoi protagonisti l’Università di Roma Tor Vergata e la Fondazione Santa Lucia IRCCS di Roma evidenzia l’esistenza di un terzo tipo di cellule cerebrali essenziali, finora sconosciute, che si pongono a metà tra i neuroni e la glia.

Ada Ledonne
Ada Ledonne. Crediti Foto: Fondazione Santa Lucia IRCCS

Roma, 12 settembre 2023 – Uno studio, svolto presso l’Università di Losanna (UNIL) in Svizzera e presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS di Roma con il contributo in tutte le sue fasi della ricercatrice Ada Ledonne – seconda autrice del lavoro – ha scoperto una terza tipologia di cellule cerebrali essenziali che agiscono sui circuiti cerebrali legati alla memoria, all’attenzione e al controllo del movimento.

Lo studio, pubblicato da Nature, ha individuato una particolare tipologia di astrociti, cellule tra i componenti della “glia” ossia la parte non-neuronale del cervello che fornisce struttura, nutrimento e regola l’ambiente all’interno dell’encefalo. Gli astrociti scoperti dal gruppo di ricerca sono però differenti perché presentano caratteristiche neuronali e sono in grado di mettere in circolo il glutammato, un neurotrasmettitore. Questa caratteristica, mai osservata prima di questo studio, pone questi astrociti a metà tra le cellule gliali e le cellule neuronali ed evidenzia l’esistenza di una terza categoria di cellule, finora sconosciuta, necessaria al buon funzionamento del cervello.

Ada Ledonne e Nicola Biagio Mercuri
Ada Ledonne e Nicola Biagio Mercuri. Crediti Foto: Fondazione Santa Lucia IRCCS

Lo studio è stato diretto dal prof. Andrea Volterra, professore emerito presso l’Università di Losanna e visiting faculty presso il Wyss Center for Bio and Neuroengineering di Ginevra, in passato anche visiting scientist presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS di Roma. Lo studio è stato condotto da un team internazionale di ricercatori che ha avuto tra i suoi protagonisti, sia in Italia sia in Svizzera, la farmacologa e neuroscienziata Ada Ledonne, attualmente ricercatrice presso l’Università di Roma Tor Vergata e anche presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS, nel laboratorio di Neurologia Sperimentale diretto dal neurologo prof. Nicola Biagio Mercuri, professore di Neurologia presso l’Università di Roma Tor Vergata, il quale ha contribuito a questo studio.

“I risultati ottenuti” spiega la dott.ssa Ledonne “dimostrano che gli astrociti glutammatergici influenzano l’attività neuronale, la neurotrasmissione e la plasticità sinaptica in importanti circuiti cerebrali, quali il circuito cortico-ippocampale e il sistema dopaminergico nigrostriatale, con implicazioni nella regolazione di processi di apprendimento e memoria, controllo del movimento, e insorgenza di crisi epilettiche”.

Le cellule scoperte sono coinvolte anche nei meccanismi di plasticità sinaptica neuronale, ossia nei meccanismi che regolano la forza della comunicazione tra i neuroni. In particolare lo studio pubblicato su Nature dimostra che gli astrociti glutammatergici sono essenziali per una forma di plasticità (chiamata potenziamento a lungo termine) che è alla base dei processi di apprendimento. Infatti, interferendo con la funzione di questo nuovo tipo di astrociti nei modelli sperimentali si ha un danneggiamento della memoria.

L’identificazione di questa nuova tipologia di cellule cerebrali con caratteristiche intermedie tra astrociti e neuroni risolve le precedenti controversie sulla capacità degli astrociti di effettuare rilascio vescicolare di trasmettitori. In questo modo costituisce un notevole avanzamento della conoscenza dei meccanismi di funzionamento del cervello.

“Nello studio pubblicato su Nature è stato anche evidenziato un ruolo importante degli astrociti glutammatergici nel controllo del circuito cerebrale che regola il movimento – il sistema dopaminergico nigrostriatale – la cui alterazione funzionale è alla base della malattia di Parkinson” commenta la dott.ssa Ada Ledonne.

I risultati ottenuti sono pertanto estremamente utili alla comprensione dei meccanismi che portano allo sviluppo di diverse patologie neurologiche e la creazione di nuove terapie che, agendo su questo meccanismo appena scoperto, possano influenzare il decorso di varie malattie cerebrali.

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Una nuova cellula “ibrida” per consolidare la memoria e regolare i circuiti cerebrali

Un nuovo studio internazionale, realizzato in collaborazione con la Sapienza Università di Roma, ha scoperto una sottopopolazione di cellule neuronali, fondamentali nel controllo delle attività cerebrali. I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Nature, aprono nuove strade per il trattamento di malattie neurologiche come l’epilessia o il Parkinson.

Il cervello funziona grazie ai neuroni e alla loro capacità di elaborare e trasmettere informazioni. Per supportarli in questo compito le cellule gliali svolgono una serie di funzioni strutturali, energetiche e immunitarie. Alcune di queste, conosciute come astrociti, circondano le sinapsi, ovvero i punti di contatto in cui i neurotrasmettitori vengono rilasciati per diffondere le informazioni tra i neuroni.

Per questo motivo, i neuroscienziati suggeriscono da tempo che gli astrociti potrebbero avere un ruolo attivo nella trasmissione sinaptica e partecipare alla elaborazione delle informazioni.

Una ricerca internazionale, coordinata da Andrea Volterra dell’Università di Losanna  in collaborazione con un gruppo di neuroscienziati della Sapienza e del Wyss Center di Ginevra, ha portato alla scoperta di una nuova sottopopolazione di astrociti, un ibrido per composizione e funzione tra i due tipi di cellule cerebrali finora conosciute, i neuroni e le cellule gliali, che sono in grado di controllare il livello di comunicazione e di eccitazione dei neuroni.

“Lo studio – afferma Maria Amalia Di Castro del Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia della Sapienza – dimostra che il sottogruppo risponde a stimolazioni selettive con rapido rilascio di glutammato in aree spazialmente delimitate che ricordano le sinapsi. Il rilascio di glutammato da parte di queste cellule specializzate esercita un’influenza sulla trasmissione sinaptica e regola i circuiti neuronali”.

I ricercatori hanno osservato a livello sperimentale che, senza questo meccanismo funzionale, il  processo neurale coinvolto nella memorizzazione a lungo termine, risulta compromesso.

Le implicazioni di questa scoperta si estendono anche ai disturbi cerebrali come l’epilessia o il Parkinson. Interrompendo specificamente gli astrociti glutammatergici, il gruppo di ricerca ha dimostrato che risulta compromesso sia il consolidamento della memoria, che gli effetti negativi di alcune patologie come l’epilessia, con un aumento delle crisi da parte dei pazienti.

Infine, lo studio dimostra che gli astrociti glutamatergici hanno anche un ruolo nella regolazione dei circuiti cerebrali coinvolti nel controllo del movimento e potrebbero offrire bersagli terapeutici per la malattia di Parkinson.

 

 

Riferimenti bibliografici:

Specialized astrocytes mediate glutamatergic gliotransmission in the CNS – Roberta de Ceglia, Ada Ledonne, David Gregory Litvin, Barbara Lykke Lind, Giovanni Carriero, Emanuele Claudio Latagliata, Erika Bindocci, Maria Amalia Di Castro, Iaroslav Savtchouk, Ilaria Vitali, Anurag Ranjak, Mauro Congiu, Tara Canonica, William Wisden, Kenneth Harris, Manuel Mameli, Nicola Mercuri, Ludovic Telley & Andrea Volterra – Nature 2023. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06502-w

 

Crediti Foto: Fondazione Santa Lucia IRCCS. Testi e immagini dall’Ufficio Stampa di Ateneo Università di Roma Tor Vergata e dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma. Aggiornato il 28 Settembre 2023.

Il segreto per sconfiggere Alzheimer e Parkinson nascosto nella laguna di Venezia? Un nuovo studio sul botrillo, pubblicato su Cells, per comprendere le malattie neurodegenerative

Padova – Milano, 20 aprile 2023 – Ad oggi, non conosciamo ancora quali siano le cause di malattie come l’Alzheimer o la Malattia di Parkinson; di conseguenza, le terapie a disposizione non sono purtroppo in grado di arrestare o rallentare la patologia. Ciò vale per tutte le cosiddette “malattie neurodegenerative”, che comprendono anche nomi noti, quali la Sclerosi Laterale Amiotrofica, e meno noti come la Demenza o Sindrome Fronto-Temporale (FTD).

botrillo (Botryllus schlosseri) per comprendere le malattie neurodegenerative
Nuovo studio sul botrillo (Botryllus schlosseri) per comprendere le malattie neurodegenerative. Foto di Géry PARENT, in pubblico dominio

Ma un inatteso aiuto potrebbe arrivare da un piccolo animale marino, l’invertebrato di nome botrilloun animaletto che cresce e si riproduce a basse profondità in mari quali il Mediterraneo e, in particolare in zone ricche in nutrienti e calde dell’Adriatico, come la Laguna di Venezia. Si tratta di un essere vivente molto semplice che presenta al suo interno anche un cervello rudimentale, costituito da poco meno di un migliaio di neuroni. Tuttavia tale organismo appartiene al gruppo di animali considerati i parenti più prossimi ai vertebrati (il gruppo a cui anche l’uomo appartiene) e, anche per tale motivo, i ricercatori lo stanno studiando da tempo.

Team internazionale di ricercatori  – Università di Stanford, California (dr.ssa Chiara Anselmi) e Università Statale di Milano (proff. Alberto Priori e Tommaso Bocci) – coordinato dalla prof.ssa Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova ha pubblicato lo studio Multiple Forms of Neural Cell Death in the Cyclical Brain Degeneration of A Colonial Chordate sulla rivista scientifica «Cells» che evidenzia come questo invertebrato contenga tutti i geni coinvolti nelle malattie neurodegenerative umane e, durante il suo ciclo vitale, le sue cellule nervose invecchino esattamente come nell’uomo.

“Il botrillo, che abbiamo studiato attraverso microscopia elettronica e analisi dell’espressione genica, va incontro naturalmente a neurodegenerazione secondo modalità che potrebbero aiutare la ricerca nell’uomo a trovare strategie, o farmaci, per fermare gravi malattie neurodegenerative”, spiega la prof.ssa Lucia Manni, autore referente dello studio. “In particolare, i neuroni del botrillo mostrano diversi tipi di morte cellulare, così come avviene nelle malattie neurodegenerative umane. Inoltre, geni criticamente coinvolti in queste malattie sono espressi nelle diverse fasi del ciclo vitale del botrillo secondo tempistiche che ricordano molto il progredire delle malattie nell’uomo. Per esempio, geni tipici dei disordini conformazionali, come l’Alzheimer e il Parkinson, sono espressi nel botrillo in tempi che richiamano nell’uomo il passaggio della malattia da una fase di degenerazione pre-clinica alla comparsa di sindromi specifiche nell’uomo”.

“Questi risultati potrebbero aprire inediti scenari sia nell’identificazione di un minimo comune denominatore fra patologie umane molto dissimili fra di loro, sia nell’impiego di nuove metodiche di stimolazione elettrica cerebrale non invasiva per la prevenzione e la cura della neurodegenerazione”, dice il prof. Alberto Priori del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università Statale di Milano e co-autore della ricerca.

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Dal botrillo un aiuto per capire meglio Alzheimer e Parkinson

Testo dall’Ufficio Stampa Direzione Comunicazione ed Eventi istituzionali Università Statale di Milano.

Scoperto un nuovo meccanismo di attivazione del nostro sistema immunitario cerebrale
Le ricercatrici e i ricercatori della Sapienza e dell’IIT svelano un meccanismo fondamentale per l’attivazione della microglia, un gruppo di cellule del sistema nervoso ancora poco compreso. Queste scoperte gettano le basi per possibili nuovi trattamenti contro il dolore neuropatico, spesso riscontrato in seguito alla chemioterapia.

sistema immunitario cerebrale microglia
Scoperto un nuovo meccanismo di attivazione del nostro sistema immunitario cerebrale. Nell’immagine, una microglia. Credits: Istituto Italiano di Tecnologia

Un team di ricercatori e ricercatrici guidato da Silvia Di Angelantonio del Dipartimento di Fisiologia e farmacologia “V. Erspamer” della Sapienza e del laboratorio Nanotechnologies for neurosciences, coordinato da Giancarlo Ruocco dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), in collaborazione con la Columbia University, ha pubblicato un articolo sulla rivista Cell Reports dove ha messo in luce un nuovo meccanismo di attivazione della microglia, una tipologia di cellule che costituisce la prima linea di difesa nel cervello. Questa scoperta potrebbe costituire la base di nuovi approcci da impiegare contro il dolore neuropatico, spesso riscontrato in seguito ai trattamenti chemioterapici, in cui la microglia è coinvolta.

La microglia è una tipo di cellula presente nel cervello, dove svolge funzione immunitaria, ossia difende il sistema nervoso da ciò che potrebbe danneggiarlo, come patogeni, cellule tumorali o infiammazione. Quando non sono presenti minacce, le cellule della microglia sono presenti nel cosiddetto “stato non attivato” o “di sorveglianza” caratterizzato da un gran numero di ramificazioni che vengono sfruttate proprio per sorvegliare l’ambiente del cervello alla ricerca di segnali di pericolo che, una volta trovati, faranno acquisire alla microglia il suo “stato attivato” passando da una forma ramificata a una forma tondeggiante, conformazione con il quale può svolgere la sua funzione di difesa.

Il gruppo ha scoperto il ruolo fondamentale che hanno i microtubuli, elementi fondamentali per dare la forma alle cellule, in questa conversione da stato non attivato a stato attivato.

Nella microglia non attivata i microtubuli si allineano parallelamente, mentre in quella attivata si dispongono a raggiera, simile a una ruota di bicicletta. Questa riorganizzazione dei microtubuli è fondamentale per l’attivazione della microglia, infatti, bloccando questo processo nel corso dei loro esperimenti, il team ha notato che la microglia non riusciva più ad attivarsi.

Mentre la microglia ramificata non attivata e quella tondeggiante attivata sono entrambe essenziali per la salute del cervello, la microglia che rimane bloccata nello stato attivato contribuisce all’infiammazione cerebrale e alla progressione di malattie neurodegenerative come Parkinson e Alzheimer.

Inoltre, la microglia è implicata nello sviluppo del dolore neuropatico, spesso riscontrato in pazienti trattati con la terapia chemioterapica. Ciò è dovuto al fatto che alcuni farmaci chemioterapici vanno ad attaccare i microtubuli per distruggere le cellule cancerogene. Il problema è che spesso questi farmaci colpiscono non solo le cellule tumorali, ma anche quelle sane, generando quindi il dolore.

“Il futuro sarà lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici mirati a modulare in maniera specifica i cambiamenti dei microtubuli della microglia, senza andare a intaccare le altre cellule – conclude Silvia Di Angelantonio, coordinatrice dello studio – Questo nell’ottica di prevenire o contrastare l’attivazione patologica della microglia. Siamo solo all’inizio di questo percorso, ma ci stiamo muovendo in questo senso”.

Riferimenti:

Microglia reactivity entails microtubule remodeling from acentrosomal to centrosomal arrays – Rosito M, Sanchini C, Gosti G, Moreno M, De Panfilis S, Giubettini M, Debellis D, Catalano F, Peruzzi G, Marotta R, Indrieri A, De Leonibus E, De Stefano ME, Ragozzino D, Ruocco G, Di Angelantonio S, Bartolini F. – Cell Reports 2023 Feb 28 42(2): 112104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112104

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

DA UN PICCOLO INVERTEBRATO MARINO, IL BOTRILLO, UN AIUTO PER CAPIRE MEGLIO ALZHEIMER E PARKINSON

Con l’avanzare dell’età nel Botryllus schlosseri si osserva una riduzione del numero di neuroni e delle abilità comportamentali, come nell’uomo.

Inoltre il suo cervello manifesta geni la cui espressione caratterizza malattie neurodegenerative umane quali l’Alzheimer e il ParkinsonPubblicato su PNAS lo studio delle Università di Stanford, Padova e Cham Zuckerberg Biohub

I tunicati, invertebrati marini molto comuni nei nostri mari, sono i parenti più stretti dei vertebrati, di cui fa parte anche l’uomo. Tra i tunicati il botrillo, Botryllus schlosseri, forma piccole colonie in cui gli individui adulti si dispongono come i petali di un fiore. Nella colonia, che può essere formata anche da centinaia di fiori, ciascun individuo adulto presenta ai lati del corpo uno o più piccoli individui in crescita (le sue gemme), derivate per riproduzione asessuata. Gli adulti vengono settimanalmente riassorbiti e sostituiti dalle loro gemme nel frattempo maturate. Questo processo di sostituzione è ciclico e siccome ogni “genitore” produce più di una gemma, la colonia cresce di dimensioni in maniera veloce e continua. Tuttavia, se gli adulti hanno vita breve e sono continuamente sostituiti da nuovi individui, la colonia non vive in eterno: nella Laguna veneta muoiono tipicamente dopo 1-2 anni, ma in laboratorio si possono mantenere in vita anche per periodi molto più lunghi.

Dal botrillo un aiuto per capire meglio Alzheimer e Parkinson. In foto, un botrillo (Botryllus schlosseri)

Questi animali semplici, i botrilli, sono al centro dell’articolo dal titolo “Two distinct evolutionary conserved neural degeneration pathways characterized in a colonial chordate” pubblicato da un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova e dell’Università di Stanford, in collaborazione con il Cham Zuckerberg Biohub di San Francisco, sulla rivista scientifica «PNAS» perché presentano una degenerazione del cervello simile a quella umana. Capire quindi quali siano i processi che portano al decadimento del loro sistema nervoso, anche da un punto di vista evolutivo, può esser d’aiuto nel comprendere neuropatologie, spesso invalidanti, che coinvolgono un numero crescente di persone.

Lo studio

Il botrillo, come detto, ci offre la straordinaria possibilità di studiare la degenerazione del cervello sia nel breve periodo, ovvero nel processo ciclico (settimanale) di riassorbimento degli individui adulti che comporta di fatto un loro rapido invecchiamento, sia nel lungo periodo, ovvero nel processo di invecchiamento dell’intera colonia, che vede nel tempo diminuire la sua capacità di produrre nuovi individui ed espandersi.

La ricerca – coordinata da Chiara Anselmi, dottorata all’Ateneo patavino e ora post-doc all’Università di Stanford, Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, Ayelet Voskoboynik Irv Weissman dell’Università di Stanford – ha utilizzato colonie prelevate nella Laguna Veneta e allevate alla Stazione Idrobiologica di Chioggia e al Dipartimento di Biologia dell’Ateneo patavino oltre a quelle prese dalla Hopkins Marine Station, nella baia di Monterey in California.

Dalle analisi fatte emerge che la degenerazione del cervello del botrillo ha fortissime analogie con il decadimento del cervello umano: sia nella neurodegenerazione breve (settimanale) che in quella lunga (relativo all’invecchiamento della colonia). In entrambi i processi, nell’animale si osserva una riduzione del numero di neuroni e una diminuzione delle abilità comportamentali.

Lucia Manni

«È stato davvero sorprendente per noi vedere che nella degenerazione breve degli individui adulti il cervello cominciava a diminuire di volume qualche giorno prima del loro riassorbimento completo ovvero della loro morte. Dopo tre giorni di vita – dice la professoressa Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova – il numero di neuroni nel cervello cominciava a diminuire, così come la loro capacità di rispondere a stimoli come il tocco della loro bocca, il sifone, attraverso cui l’acqua entra per la nutrizione e la respirazione. Questi stessi segni di invecchiamento erano poi presenti anche in individui di colonie neoformate rispetto a quelli presenti in colonie di soli 6 mesi. Eravamo quindi in presenza di due processi di neurodegenerazione la cui presenza non era mai stata sospettata, uno veloce e uno lento, nello stesso organismo».

Ma ciò che è ancor più interessante è che durante entrambi i processi degenerativi il cervello dell’animale manifesta geni la cui esressione caratterizza malattie neurodegenerative umane come l’Alzheimer e il Parkinson.

Chiara Anselmi

«Ancor più incredibile è stato poi verificare che entrambi i processi di neurodegenerazione erano associati all’aumento di espressione di geni che caratterizzano le malattie neurodegenerative nell’uomo come l’Alzheimer, il Parkinson, la malattia di Huntington, la demenza frontotemporale e altre ancora – sottolinea Chiara Anselmi dell’Università di Stanford –. Molti di questi geni erano espressi in entrambi i processi neurodegenerativi, mentre una piccola parte li differenziava. Questi geni, pertanto, svolgono un ruolo anche in questi semplici animali e questo piccolo invertebrato può rappresentare una risorsa per comprendere come l’evoluzione abbia forgiato i processi neurodegenerativi e quali siano le relazioni tra invecchiamento e perdita della funzionalità neuronale».

«Approfondire ora lo studio dell’invecchiamento e della neurodegenerazione in questo animale ci porterà a capire come il botrillo riesca a controllare e coordinare la neurodegenerazione ciclica rispetto a quella associata all’invecchiamento – concludono gli autori –. Questo potrebbe svelarci qualcosa di inaspettato rispetto alla nostra possibilità di governare i processi neurodegenerativi nell’uomo».

Il progetto di ricerca è stato finanziato dall’Università di Padova (Progetti di Ricerca di Ateneo, Dottorato di Ricerca, Iniziative di Cooperazione Universitaria), Fondazione “Aldo Gini”, Università di Stanford (School of Medecine Deans’s Postdoctoral Fellowship), l’NIH, il Chan Zuckerberg investigator program, e le Fondazioni “Stinehart-Reed” e “Larry L. Hillblom”.

Link: https://www.pnas.org/eprint/Y6SDVE94P5U58HVXSUGK/full

Titolo: Two distinct evolutionary conserved neural degeneration pathways characterized in a colonial chordate – “PNAS” – 2022

Autori: Chiara Anselmi, Mark Kowarsky, Fabio Gasparini, Federico Caicci, Katherine J. Ishizuka, Karla J. Palmeri, Tal Raveh, Rahul Sinha, Norma Neff, Steve R. Quake, Irving L. Weissman, Ayelet Voskoboynik, Lucia Manni

Testo e foto dall’Università degli Studi di Padova

Migliorare la memoria è una questione di allenamento ripetuto, ma nel tempo

Un nuovo studio firmato dalla Sapienza ha scoperto che il coinvolgimento di aree diverse del cervello nella memorizzazione, alla base del ricordo, è legato alla distribuzione nel tempo dell’apprendimento. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista PNAS.

migliorare la memoria allenamento
Migliorare la memoria è una questione di allenamento ripetuto, ma nel tempo. Foto di Dariusz Sankowski

L’apprendimento migliora se un’esperienza viene distribuita nel tempo piuttosto che essere concentrata in un’unica soluzione. Questo vale nello studio, ma anche nell’ambito della pubblicità e di tanti altri aspetti della vita quotidiana.

Un team di ricerca della Sapienza ha svelato per la prima volta che la maggiore efficienza di un apprendimento ripartito nel tempo dipende dal fatto che il cervello utilizza circuiti cerebrali diversi a seconda della modalità di apprendimento, indipendentemente da ciò che deve essere appreso. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che la stimolazione artificiale dei circuiti responsabili dell’apprendimento distribuito nel tempo si traduce in un miglioramento della memoria.

In particolare lo studio, pubblicato sulla rivista PNAS, ha messo in evidenza, che lo striato, una struttura del cervello che si pensava coinvolta principalmente in funzioni motorie (ad esempio il Parkinson), ha un ruolo anche in funzioni cognitive complesse.

“Inoltre – spiega Andrea Mele, coordinatore dello studio – abbiamo visto che la sua stimolazione esogena durante l’apprendimento, migliora la durata della memoria nei topi”.

Lo studio è molto importante sia da un punto di vista teorico, perché include tra le aree del cervello responsabili del ricordo regioni cui prima erano attribuite altre funzioni, sia da un punto di vista traslazionale perché suggerisce la possibilità di migliorare la memoria attraverso una stimolazione artificiale del cervello, aprendo nuove prospettive nel trattamento di patologie neurodegenerative come l’Alzheimer.

Riferimenti:

The neural substrate of spatial memory stabilization depends on the distribution of the training sessions – Valentina Mastrorilli, Eleonora Centofante, Federica, Arianna Rinaldi and Andrea Mele – PNAS 2022 https://doi.org/10.1073/pnas.2120717119

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

PFAS E DANNI NEURONALI POSSONO ESSERE COINVOLTI NELL’INSORGERE DELLE ANOMALIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E NEL PARKINSON 

Studio Università di Padova-VIMM pubblicato sulla prestigiosa rivista «Environment International». I PFAS si integrano con le membrane neuronali e il sistema nervoso è a rischio durante la fase dello sviluppo embrionale. I dati preliminari suggeriscono anche un coinvolgimento delle cellule implicate nel processo degenerativo del Parkinson.

Carlo Foresta PFAS danni neuronali Parkinson sistema nervoso centrlae
Il professor Carlo Foresta

Un gruppo di ricerca guidato dal professor Carlo Foresta dell’Università di Padova ha recentemente pubblicato sulla rivista «Environment International» – con il titolo “Impairment of human dopaminergic neurons at different developmental stages by perfluoro-octanoic acid (PFOA) and differential human brain areas accumulation of perfluoroalkyl chemicals” – l’ultimo studio sugli gli effetti dei PFAS sul sistema nervoso.

Lo studio, iniziato dalle relazioni tra inquinamento da PFAS e anomalie congenite del sistema nervoso o disturbi comportamentali e neurologici come l’Alzheimer, l’autismo e i disturbi dell’attenzione e iperattività, è stato sviluppato per indagare se in cellule neuronali di specifiche aree del cervello si riscontrasse un accumulo di PFAS.

In collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Padova – nell’ambito del “Programma di donazione del corpo alla scienza” coordinato dal professor Raffaele De Caro e dal professor Andrea Porzionato – sono stati effettuati prelievi di diverse aree del tessuto cerebrale. In presenza di significative concentrazioni plasmatiche di PFOA, PFOS e PFHxS sono stati riscontrati importanti segni di accumulo di queste sostanze soprattutto in aree costituite da particolari neuroni detti dopaminergici, come l’ipotalamo.

I risultati dello studio sono giunti da uno studio impegnativo e metodico, che ha coinvolto diversi Dipartimenti dell’Università di Padova e del Veneto Institute of Molecular Medicine (VIMM) per verificare gli effetti biologici di queste sostanze sui neuroni dopaminergici attraverso la coltivazione in laboratorio di cellule staminali neuronali a diversi stadi di differenziamento, fino al neurone dopaminergico maturo.

In particolare, è stato osservato che i PFAS a concentrazioni simili a quelle ritrovate nelle aree cerebrali si integrano con le membrane neuronali, modificandone la struttura e la stabilità. L’effetto dei PFAS è più evidente quanto più precoce è lo stadio di maturazione.

Sono ora in corso studi per determinare quali sono le conseguenze funzionali di queste osservazioni.

«Per la prima volta si è dimostrato che nell’uomo queste sostanze chimiche possono modificare la funzione delle cellule nervose – commenta il professor Carlo Foresta – Ulteriori studi sono necessari per quantificare le conseguenze sulla salute delle persone. Le osservazioni che dimostrano una maggior sensibilità delle cellule neuronali non ancora mature fanno pensare che gli effetti dei PFAS possano essere più evidenti durante le fasi più sensibili dello sviluppo del sistema nervoso come nell’embrione».

«I dati preliminari suggeriscono un coinvolgimento delle cellule implicate nel processo degenerativo del Parkinson – dice il Professor Angelo Antonini, Responsabile dell’Unità Parkinson e Malattie Rare Neurologiche della Clinica Neurologica dell’Università di Padova – Ancora non sappiamo se i PFAS possono poi determinare un’alterazione nei processi di degradazione della proteina alfa-sinucleina alla base di questa malattia. Tuttavia confermano una vulnerabilità di questi nuclei cerebrali e che i fattori ambientali insieme al profilo genetico giocano un ruolo importante probabilmente come fattore scatenante nel processo degenerativo».

«Si tratta di una collaborazione fra più gruppi universitari e team di ricerca, tra cui il mio gruppo al VIMM, che ha messo a punto la coltura di cellule staminali umane differenziate in neuroni dopaminergici che sono stati utilizzati nello studio per dimostrare l’effetto nocivo dei PFAS – conclude il Principal Investigator del VIMM Mario Bortolozzi-. La nostra expertise biofisica ed elettrofisiologica ci ha permesso di verificare che tali colture fossero funzionali, cioè in grado di “sparare” i cosiddetti potenziali d’azione, una sorta di firma autografa del neurone».

Link alla ricerca: https://doi.org/10.1016/j.envint.2021.106982

Autori: Andrea Di Nisio, Micaela Pannella, Stefania Vogatisi, Stefania Sut, Stefano Dall’Acqua, Maria Santa Rocca, Angelo Antonini, Andrea Porzionato, Raffaele De Caro, Mario Bortolozzi, Luca De Toni, Carlo Foresta

TitoloImpairment of human dopaminergic neurons at different developmental stages by perfluoro-octanoic acid (PFOA) and differential human brain areas accumulation of perfluoroalkyl chemicals – «Environment International» 2021 

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università di Padova, circa lo studio pubblicato su Environment International che spiega come PFAS e danni neuronali possano essere coinvolti nell’insorgere di anomalie del sistema nervoso centrale e Parkinson

Mentire o dire la verità: il ruolo della dopamina nelle scelte di persone colpite da malattia di Parkinson
Un’analisi della rassegna scientifica pubblicata da NPJ Parkinson’s Disease, parte del gruppo Nature, ha valutato il ruolo della dopamina nella modulazione delle scelte morali di pazienti colpiti da malattia di Parkinson, in particolare sul mentire o dire la verità.

Parkinson dopamina
Foto di Pete Linforth

La malattia di Parkinson è un disturbo neurodegenerativo progressivo caratterizzato dalla perdita di neuroni dopaminergici nei gangli della base e nel circuito talamo-corticale, che provocano alterazioni nel controllo motorio. Una mole crescente di evidenze indica inoltre come i gangli della base sottendano anche funzioni di alto livello, come la cognizione, l’emozione e la motivazione.

Un gruppo di ricercatori coordinati da Salvatore Maria Aglioti, e che ha visto il coinvolgimento di Sapienza Università di Roma, Istituto Italiano di Tecnologia, Fondazione Santa Lucia IRCCS, ha pubblicato una rassegna della letteratura volta ad indagare la cognizione morale, e in particolare i processi decisionali di tipo morale, come il mentire o il dire la verità, in pazienti colpiti da malattia di Parkinson.

L’analisi della letteratura scientifica ha evidenziato la presenza di due diverse tendenze comportamentali: l’iper-onestà, ossia la minor propensione a mentire rispetto ai gruppi di controllo, anche quando la menzogna comportava un guadagno economico, e l’ipo-onestà, quindi la maggior propensione a mentire rispetto ai gruppi di controllo. In particolare, la tendenza a mentire si è rivelata essere spesso associata alle ulteriori diagnosi di disturbo del controllo degli impulsi e di sindrome da dis-regolazione dopaminergica.

“I pazienti che oltre alla malattia di Parkinson presentano un disturbo del controllo degli impulsi” spiega la dott.ssa Giorgia Ponsi, psicologa,  e prima autrice dello studio, “Mostrano una ridotta quantità di trasportatore della dopamina nello striato dorsale, che è la regione del cervello coinvolta negli aspetti motori e cognitivi delle decisioni. A questo si associa un maggior rilascio presinaptico di dopamina nello striato ventrale, ossia quella regione del cervello che fa parte del circuito della ricompensa ed è coinvolta negli aspetti motivazionali della decisione in risposta a ricompense esterne. Questo implica che, ad esempio, la prospettiva di una vincita economica abbia un valore motivazionale più elevato per una persona con malattia di Parkinson e disturbo del controllo degli impulsi.”

“Lo studio di questi comportamenti in persone con malattia di Parkinson, permette di comprendere attraverso le neuroscienze quella complessa catena di eventi che ci guidano nelle nostre scelte quotidiane” ha commentato Salvatore Maria Aglioti, “L’obiettivo ultimo è quello di riuscire ad individuare strategie terapeutiche che, attraverso l’utilizzo di farmaci o la neuroriabilitazione, possano aiutare a ripristinare l’equilibrio interrotto dalla patologia”.

Secondo gli autori dello studio, la principale ipotesi derivata da questa analisi, è che le disfunzioni a carico del sistema motivazionale, in particolare lo squilibrio dopaminergico tra striato dorsale e striato ventrale, possano aumentare o diminuire la salienza delle ricompense esterne(ad esempio, denaro o cibo) e spiegare, di conseguenza, entrambe le tendenze comportamentali (iper-onestà e ipo-onestà) riportate in letteratura.

Riferimenti:

Ponsi, G., Scattolin, M., Villa, R., Aglioti, S. M. Human moral decision-making through the lens of Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 7, 18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41531-021-00167-w

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma.

Biomarcatori nel sangue e nel liquido cerebrospinale per individuare nuove terapie delle malattie del sistema nervoso centrale

Lo studio, realizzato dal gruppo coordinato dalla Professoressa Lucilla Parnetti e pubblicato su Trends in Pharmacological Sciencesriguarda la possibilità di utilizzare biomarcatori misurabili nel liquido cerebrospinale e nel sangue per la ricerca su nuove terapie delle principali malattie del sistema nervoso centrale, quali sclerosi multipla, malattia di Alzheimer e malattia di Parkinson.

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Il Team della professoressa Parnetti

Il gruppo di ricerca diretto dalla Professoressa Lucilla Parnetti, responsabile della Sezione di Neurologia, Laboratorio di Neurochimica Clinica dell’Università degli Studi di Perugia, ha realizzato un innovativo studio sull’utilizzo di biomarcatori misurabili nel liquido cerebrospinale e nel sangue per ottimizzare l’individuazione di nuove terapie per le principali malattie del sistema nervoso centrale. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista internazionale Trends in Pharmacological Sciences (Impact Factor: 12).

“Malattie neurologiche croniche e altamente disabilitanti, come la sclerosi multipla, la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson, sono sostenute dall’interazione di complessi meccanismi biologici che possono essere misurati in maniera affidabile nel liquido cerebrospinale e nel sangue – spiega la Professoressa Parnetti, docente del Dipartimento di Medicina e Chirurgia -. Nell’ultimo decennio la ricerca sui biomarcatori nelle malattie neurologiche, ambito nel quale il Laboratorio di Neurochimica Clinica dell’Università degli Studi di Perugia è particolarmente attivo e parte di una rete di collaborazione a livello europeo, ha portato a rivoluzionare il modo di porre la diagnosi di queste malattie, rendendola più precoce e accurata”.

“La ricerca pubblicata da Trends in Pharmacological Sciences analizza in dettaglio il ruolo che diversi biomarcatori misurabili su liquido cerebrospinale e su sangue possono avere nella ricerca sulle terapie per le malattie neurologiche – continua la Professoressa Parnetti -. Questi test permettono di identificare i pazienti con le caratteristiche ideali per poter avere beneficio dal trattamento con i nuovi farmaci che bloccano i meccanismi delle diverse patologie neurologiche. Ad esempio, se si vuole testare l’efficacia di un nuovo trattamento rivolto a bloccare uno specifico meccanismo alla base di una malattia neurologica, si possono utilizzare questi marcatori per identificare i soggetti in cui quel dato meccanismo è particolarmente alterato. Inoltre, la misurazione delle variazioni di questi marcatori nel tempo può aiutare a capire se quel trattamento ha raggiunto l’effetto atteso. Questa visione innovativa avrà, sperabilmente, delle ripercussioni in futuro anche nella pratica clinica, migliorando sia la nostra possibilità di porre una diagnosi precoce, che di verificare con maggiore precisione ed oggettività la risposta alle terapie”, conclude la Professoressa Parnetti.

La pubblicazione di tali concetti innovativi su Trends in Pharmacological Sciences testimonia la rilevanza degli studi condotti presso l’Università degli Studi di Perugia e sottolinea la necessità di attenzione alla ricerca su biomarcatori liquorali ed ematici nelle malattie neurologiche.

 

Gaetani L, Paolini Paoletti F, Bellomo G, Mancini A, Simoni S, Di Filippo M, Parnetti L. “CSF and Blood Biomarkers in Neuroinflammatory and Neurodegenerative Diseases: Implications for Treatment.” Trends Pharmacol Sci. 2020 Oct 27:S0165-6147(20)30218-2. doi: 10.1016/j.tips.2020.09.011. Online ahead of print. PMID: 33127098. Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614720302182?via%3Dihub

 

Testo e foto dall’Università degli Studi di Perugia