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Tumore colon-retto:  bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali

 

Lo dimostra una ricerca dell’IRCCS di Candiolo e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research, secondo cui le proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare ottimi bersagli per nuovi farmaci efficaci anche in pazienti con tumori che non rispondono ad altre terapie a target molecolare. Principi attivi mirati a proteine dei sistemi di risposta al danno del DNA sono già in sperimentazioni cliniche di fase I-III: un biomarcatore composito, che includa e valuti alcuni di questi nuovi possibili bersagli potrebbe, perciò, essere uno strumento utile per stratificare i pazienti e identificare tempestivamente chi potrebbe rispondere a tali terapie

 

In un caso su tre i tumori del colon-retto, anche quelli più aggressivi e che non rispondono alle terapie a bersaglio molecolare note, potrebbero trovare beneficio dall’impiego di farmaci mirati ai sistemi di risposta al danno del DNA che nelle cellule tumorali in parte risultano difettosi rendendo i sistemi ‘superstiti’ essenziali per la sopravvivenza del cancro. Ad aprire la strada a questa nuova strategia terapeutica è una ricerca condotta da ricercatrici e ricercatori dell’IRCCS di Candiolo (TO) e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino appena pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research dell’American Academy of Cancer Research, condotta su ben 112 linee cellulari di tumori del colon-retto differenti per il profilo genomico. I risultati, confermati su organoidi derivati da pazienti, indicano che farmaci mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare una concreta risposta per molti pazienti a oggi senza opportunità terapeutiche: principi attivi di questo tipo sono già in fase I-III di sperimentazione clinica. Anche per questo motivo, secondo gli autori sarebbe opportuno ipotizzare l’uso di un “biomarcatore composito”, che includa la valutazione di alcuni di questi possibili target terapeutici, così da stratificare più razionalmente i pazienti con tumore al colon-retto e identificare quelli che avrebbero la maggiore probabilità di trarre un beneficio clinico dall’uso dei nuovi farmaci mirati ai sistemi coinvolti nella riparazione del danno al DNA.

“Ogni giorno siamo esposti a sostanze chimiche o agenti fisici, come il benzene o i raggi UV, che possono danneggiare il DNA: queste lesioni vengono continuamente risolte senza conseguenze per le normali funzioni cellulari grazie a un complesso sistema di riparazione del DNA – spiega Sabrina Arena dell’IRCCS Candiolo  e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, autrice ed ideatrice dello studio – Questo processo è ancora più importante nei tumori, dove alcuni di questi sistemi di riparazione del DNA sono difettosi ed è perciò indispensabile che quelli ancora funzionanti possano portare avanti la loro attività per permettere al tumore di ‘sopravvivere’. Tali sistemi conferiscono ai tumori una maggiore aggressività ma si possono rivelare un ‘tallone d’Achille’ e un ottimo bersaglio molecolare, perché se vengono ‘zittiti’ le cellule tumorali soccombono ai danni al DNA”. Gli inibitori PARP sono farmaci che colpiscono questi sistemi e sono già utilizzati in clinica per tumori alla mammella e all’ovaio; oggi altri farmaci di nuova generazione inibiscono altre componenti del sistema di riparazione del DNA e potrebbero perciò diventare un’opportunità preziosa anche nel tumore al colon-retto metastatico che non risponde ad altre terapie a bersaglio molecolare. La ricerca, realizzata grazie al contributo della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro (FPRC) e dell’Associazione Italiana per Ricerca e la cura del cancro (AIRC), ha perciò avuto l’obiettivo di capire se i farmaci di nuova generazione possano essere utili in tumori per i quali a oggi non esistono opportunità terapeutiche efficaci.

Abbiamo effettuato un screening farmacologico utilizzando principi attivi mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA, alcuni già in sperimentazione clinica in fase I-III, in 112 modelli preclinici di tumore del colon-retto differenti per profilo genetico, che includevano linee cellulari e organoidi realizzati a partire da campioni tumorali di pazienti – spiega Alberto Bardelli dell’IRCCS Candiolo  e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, coautore dello studio – I dati mostrano che circa il 30% dei casi, inclusi quelli refrattari alle attuali terapie, potrebbe rispondere ad almeno uno di questi farmaci di nuova generazione in grado di inibire la funzione di diverse proteine coinvolte nella riparazione del danno del DNA. È importante sviluppare nuove metodologie diagnostiche che consentano di identificare chi potrebbe beneficiare di questo tipo di terapie, per le quali sono già in corso studi clinici per dimostrarne la reale efficacia sui pazienti: un biomarcatore che valuti i diversi bersagli possibili potrebbe aiutare a stratificare il rischio e individuare i candidati che potrebbero rispondere meglio al trattamento. La strada è ancora lunga, ma questi risultati pongono le basi scientifiche e sperimentali per nuove e più efficaci terapie da applicare in futuro anche ad altri tipi di tumore”.

Tumore del colon-retto   bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali
Foto di valelopardo

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

Terapia innovativa contro il cancro alla prostata. Via libera dell’Aifa

Il progetto TITAN, in cui la Sapienza è stata centro coordinatore per l’Italia, ha individuato un nuovo trattamento per il tumore alla prostata metastatico. Dopo gli enti regolatori europeo e americano, anche l’Aifa ne ha approvato la prescrivibilità e la rimborsabilità.

 

Il carcinoma della prostata è il tumore più frequente nell’uomo ed è difficile da diagnosticare soprattutto nelle fasi iniziali. Infatti, non è individuabile con una semplice ecografia, ma occorrono visite urologiche approfondite e il monitoraggio periodico dell’antigene prostatico specifico (PSA), un enzima che ha la funzione di mantenere la fluidità del liquido seminale e la cui quantità aumenta in caso di tumore alla prostata.

Il progetto TITAN, coordinato in Sapienza e per l’Italia da Alessandro Sciarra del Dipartimento Materno Infantile e Scienze Urologiche, ha dimostrato i vantaggi di una nuova terapia sistemica con apalutamide per il trattamento del carcinoma alla prostata metastatico. Questa ricerca multicentrica e internazionale è stata oggetto di diverse pubblicazioni sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine.

Ora anche l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la nuova terapia, dopo la validazione dell’ente statunitense Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema) prevedendo l’uso dell’apalutamide, un composto in grado di inibire gli effetti biologici degli androgeni.

“Circa il 15 % dei tumori della prostata – spiega Alessandro Sciarra, – si presenta alla prima diagnosi già in fase metastatica e il 20% progredisce più o meno lentamente con lo sviluppo di metastasi dopo i trattamenti primari. Lo studio TITAN ha introdotto una modalità di trattamento di questo carcinoma alternativa alla classica terapia con la sola castrazione farmacologica. Ciò ha prodotto un significativo vantaggio per i pazienti sia in termini di sopravvivenza globale, che riguardo alla qualità di vita”.

Oltre a rallentare la progressione del tumore, prolungando la sopravvivenza dei pazienti, questo nuovo schema terapeutico ha un’ottima tollerabilità e una gestione del clinico relativamente semplice.

“Con la recente approvazione da parte degli enti regolatori Ema ed Aifa, questo nuovo trattamento – continua Alessandro Sciarra – può essere oggi prescritto e rimborsato, accedendo alle farmacie ospedaliere degli enti che hanno in carico i pazienti”.

“I risultati ottenuti con questo progetto permettono – conclude Alessandro Sciarra – di implementare le possibilità terapeutiche del paziente con carcinoma alla prostata metastatico e ormone-sensibile, sia alla prima diagnosi che progressivo, e rappresentano quindi un’alternativa vantaggiosa alle attuali terapie”.

 

ospedale terapia cancro alla prostata
Terapia innovativa contro il cancro alla prostata. Foto di tahabaz

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma sul via libera dell’AIFA, l’Agenzia italiana del farmaco, che ha approvato la nuova terapia che prevede l’uso di apalutamide per il trattamento del cancro alla prostata, dopo la validazione dell’ente statunitense Food and Drug Administration (FDA) e dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema).

PERCHÉ MOLTI TUMORI SONO RESISTENTI ALLE TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE? LE RISPOSTE POSSONO ARRIVARE ANCHE DAI MODELLI MATEMATICI

In uno studio tutto italiano condotto da IFOM, Università di Torino, Università Statale di Milano e Candiolo Cancer Institute FPO IRCCS, un gruppo di ricercatori ha investigato la resistenza alle terapie a bersaglio molecolare con un approccio inedito che combina modelli matematici ed esperimenti di laboratorio. Sono così riusciti a caratterizzare le sottopopolazioni cellulari dei tumori con eccezionali livello di dettaglio e approfondimento. I risultati sono stato pubblicato sull’autorevole rivista scientifica Nature Genetics. Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC e da un grant ERC dell’Unione europea.

tumori resistenti modelli matematici
Molti tumori sono resistenti alle terapie a bersaglio molecolare: risposte possono arrivare dai modelli matematici. Foto di Darko Stojanovic

Una delle strategie terapeutiche più promettenti per i pazienti oncologici è costituita dalle terapie a bersaglio molecolare. Veicolando il farmaco in modo specifico alle cellule tumorali che portano in superficie un determinato bersaglio, tali terapie garantiscono una maggiore precisione e una minore tossicità rispetto alle chemioterapie tradizionali. L’efficacia di queste terapie è però purtroppo limitata dallo sviluppo di tolleranze e resistenze da parte dei tumori, che possono così dare metastasi.

Lo sviluppo di metastasi e di resistenza alle terapie sono la principale causa di ricadute nei pazienti oncologici. In alcuni casi la recidiva è rapida, ed è dovuta ad alterazioni genetiche già esistenti nella massa tumorale prima della somministrazione del trattamento. In altri casi invece il tumore riappare dopo molto tempo, anche anni dopo la diagnosi, e non sappiamo come e perché. La capacità di prolungare l’efficacia di un trattamento è a oggi limitata dalla scarsa conoscenza dei molteplici meccanismi che portano allo sviluppo della resistenza.

Capire esattamente in che modo i tumori riescono ad opporre resistenza alle terapie è pertanto un quesito cruciale a cui rispondere per riuscire a sconfiggerli, rendendo le terapie a bersaglio molecolare più efficaci e offrendo ai pazienti qualità e aspettative di vita superiori. Un significativo passo avanti in questa direzione è stato segnato dai risultati di uno studio, appena pubblicati sull’autorevole rivista scientifica Nature Genetics. Lo studio è stato condotto in collaborazione a IFOM, all’Università di Torino, all’Università degli studi di Milano e al Candiolo Cancer Institute FPO IRCCS da ricercatori guidati dai Professori Marco Cosentino Lagomarsino e Alberto Bardelli grazie al sostegno di Fondazione AIRC e di un grant ERC dell’Unione europea.

Il gruppo interdisciplinare costituito da fisici e biologi ha investigato la resistenza alle terapie a bersaglio molecolare da un punto di vista quantitativo e con un approccio inedito che combina la matematica alla biologia. Più precisamente, grazie agli strumenti matematici le cellule tumorali sono state caratterizzate nelle loro diverse sottopopolazioni, raggiungendo eccezionali livelli di dettaglio e approfondimento.

“Abbiamo adottato – illustra Marco Cosentino Lagomarsino, di IFOM e Università degli Studi di Milano – un metodo molto simile a quello originariamente utilizzato, nel 1943, da Salvador Luria e Max Delbrück per studiare lo sviluppo di resistenza nei batteri. Quell’esperimento pionieristico diede un impulso fondamentale alla moderna genetica sperimentale e si dimostrò cruciale allo sviluppo della biologia molecolare, al punto che i due scienziati ricevettero il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1969. Lo stesso approccio era però stato utilizzato finora in modo assai limitato nelle cellule umane, verosimilmente per la complessità e la durata degli esperimenti richiesti. Occorre infatti campionare e caratterizzare tantissime cellule, nel nostro caso ottenute da pazienti affetti da tumore al colon retto, sia durante il trattamento farmacologico che in condizioni normali di crescita.”

“I risultati ottenuti con gli esperimenti di laboratorio si sono arricchiti delle analisi matematiche e viceversa – spiega Alberto Bardelli, di IFOM e Università di Torino –, e la collaborazione è stata essenziale per la buona riuscita di questo progetto. Da un lato le considerazioni teoriche preliminari basate sui modelli matematici ci hanno permesso di progettare gli esperimenti in maniera ottimale per i nostri scopi. Dall’altro, i risultati degli esperimenti di genetica e biologia molecolare ci hanno permesso di applicare modelli matematici per pensare a protocolli di trattamento innovativi, che possano in prospettiva portare a una riduzione della resistenza alle terapie”.

Cosa hanno evidenziato i ricercatori in laboratorio? “Abbiamo osservato – racconta Mariangela Russo, prima autrice dell’articolo, dell’Università di Torino e Candiolo Cancer Institute – che le terapie a bersaglio molecolare inducono nelle cellule tumorali la transizione a uno stato di letargo, rendendole in grado di tollerare temporaneamente il trattamento. Queste cellule, chiamate appunto “persistenti”essendo tolleranti alla terapia, hanno potenzialmente tempo di acquisire mutazioni genetiche che le rendono in grado di replicarsi in presenza del farmaco, causando così una recidiva di malattia. I nostri studi ci hanno permesso di capire che la terapia induce un aumento significativo della capacità di mutare delle cellule persistenti: non solo le cellule tumorali persistenti hanno del tempo per sviluppare mutazioni a loro favorevoli, ma la terapia rende questo processo più veloce.

Quali risposte hanno fornito i modelli matematici? “Avvalendoci degli strumenti forniti dalla fisica teorica, siamo stati in grado di tradurre gli esperimenti eseguiti in laboratorio in un linguaggio matematico” – riferisce Simone Pompei di IFOM, che è co-primo autore dell’articolo e ha sviluppato i modelli matematici utilizzati –. “Questi strumenti hanno permesso di interpretare e predire con maggiore precisione il comportamento delle cellule tumorali durante i trattamenti. Abbiamo così potuto quantificare la capacità delle cellule tumorali di diventare persistenti e di riuscire in seguito a sviluppare mutazioni genetiche che comportano resistenza alle terapie. In questo modo abbiamo calcolato che le cellule persistenti mutano fino a 50 volte più velocemente delle cellule tumorali. Questo significa che le cellule persistenti, anche se presenti in piccolo numero, comportano un’alta probabilità di recidiva.”

“Oltre a portare una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari alla base della resistenza alle terapie – concludono Cosentino-Lagomarsino e Bardelli – i risultati ottenuti nello studio aprono a nuove possibilità per prevenire l’insorgere della resistenza e impedire lo sviluppo di metastasi. In prospettiva, dal punto di vista molecolare, si potrebbe agire sui meccanismi che portano le cellule tumorali ad aumentare il proprio tasso di mutazione, possibilmente impedendo tale incremento. I dati preliminari di esperimenti in corso sembrano promettenti. Anche dal punto di vista dei modelli matematici, il potenziale aperto dai risultati dello studio sono estremamente promettenti e nel tempo potrebbero portare a trattamenti mirati e calibrati su ciascun tumore e paziente. Guidati da modelli matematici, i medici potrebbero modulare le dosi e i tempi di somministrazione dei farmaci antitumorali in modo da minimizzare la probabilità di recidiva di malattia.” Il prossimo passo che vedrà impegnati i ricercatori sarà di trasferire il protocollo – per ora applicato solo a linee cellulari – a esperimenti preclinici più significativi, come colture cellulari in tre dimensioni derivate da campioni tissutali ottenuti da pazienti.

 

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino sull’approccio che combina modelli matematici ed esperimenti di laboratorio per i tumori resistenti alle terapie a bersaglio molecolare

TUMORE AL PANCREAS, SCIENZIATI DI UNITO IDENTIFICANO UN NUOVO MARCATORE PER INDIRIZZARE MEGLIO LE TERAPIE

Lo studio pre-clinico pubblicato dalla prestigiosa rivista internazionale Gut dimostra come PI3K-C2γ giochi un ruolo chiave nello sviluppo di uno dei tumori attualmente più aggressivi

 

Un nuovo studio preclinico, svolto al Centro di Biotecnologie Molecolari “Guido Tarone” dell’Università di Torino, ha reso possibile la scoperta di una nuova terapia focalizzata per un sottogruppo di pazienti affetti da neoplasia maligna del pancreas. Il gruppo di ricerca guidato dalla Prof.ssa Miriam Martini e dal Prof. Emilio Hirsch ha dimostrato che la proteina PI3K-C2γ gioca un ruolo chiave nello sviluppo del tumore al pancreas. L’indagine scientifica ha permesso di far luce sui meccanismi di sviluppo di questo tumore e potrebbe consentire, in futuro, di massimizzare l’efficacia delle attuali opzioni terapeutiche di uno dei tumori attualmente più aggressivi.

Emilio Hirsch cause invecchiamento
Emilio Hirsch

In Italia, ogni anno vengono diagnosticati circa 13.000 nuovi casi di tumore al pancreas e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è meno del 10%. Si prevede che, entro il 2030, il tumore al pancreas diventi la seconda causa di morte oncologica. La gravità e la mancanza di trattamenti efficaci rendono necessari studi per la ricerca di nuove terapie e marcatori che possano aiutare a scegliere il farmaco più efficace. Per poter crescere, le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e fonti d’energia.

proteina tumore del pancreas
Tumore al pancreas, un nuovo marcatore per indirizzare meglio le terapie. Anatomia del pancreas. Immagine BruceBlaus, Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. – CC BY-SA 3.0

L’aggressività del tumore al pancreas è dovuta alla capacità di adattarsi in condizioni avverse, come ad esempio la scarsità di nutrienti e fonti energetiche, che vengono sfruttate dalle cellule per sopravvivere. Recentemente, sono stati sviluppati dei farmaci che impediscono l’utilizzo di tali nutrienti, come ad esempio la glutammina.

PI3K-C2γ controlla la via di segnalazione intracellulare di mTOR, che regola il metabolismo e la crescita della cellula, e influisce sull’utilizzo della glutammina per favorire la progressione tumorale. Nel tumore al pancreas, la proteina PI3K-C2γ non è presente in circa il 30% dei pazienti, i quali sviluppano una forma maggiormente aggressiva della malattia

La Dott.ssa Maria Chiara De Santis, primo autore dello studio pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale Gut, ha dimostrato che la perdita di PI3K-C2γ accelera lo sviluppo del tumore, ma allo stesso tempo rende più sensibili a farmaci che colpiscono mTOR e all’utilizzo della glutammina.

Lo studio guidato dagli scienziati di UniTo è stato frutto di un intenso lavoro di collaborazione con gruppi nel territorio italiano ed internazionale, tra cui quelli del Prof. Francesco Novelli, Prof.ssa Paola Cappello e Prof. Paolo Ettore Porporato (Università di Torino), Prof. Andrea Morandi (Università di Firenze), Prof. Vincenzo Corbo e Prof. Aldo Scarpa (Università di Verona), Prof. Gianluca Sala e Prof. Rossano Lattanzio (Università di Chieti) e Prof.ssa Elisa Giovannetti (Università di Amsterdam e Fondazione Pisana per la Scienza).

 

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

PREMIATA L’UNIVERSITÀ DI TORINO PER UN PROGETTO DI RICERCA A SUPPORTO DI DATA MANAGER E INFERMIERI DI RICERCA 

Dal Bando “Roche per la ricerca clinica” un finanziamento per un progetto innovativo nell’ambito dell’oncologia

progetto data manager infermieri
Premiata l’Università di Torino per un progetto a supporto di data manager e infermieri di ricerca. Foto di Shameer Pk 

Proviene dall’Università degli studi di Torino uno dei 10 progetti selezionati da Fondazione GIMBE e premiati con 30 mila euro ciascuno nell’ambito del Bando “Roche per la ricerca clinica – A supporto delle figure di data manager e infermieri di ricerca”.

Si tratta di uno studio prospettico sull’accuratezza diagnostica della biopsia liquida (analisi DNA tumorale circolante) nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. Il tumore polmonare è diventato l’emblema dell’applicazione della medicina di precisione in oncologia e oggi circa il 30% dei pazienti con malattia in stadio avanzato sono trattati con farmaci a bersaglio molecolare al momento della diagnosi. Questo ha un indubbio impatto sulla qualità e quantità di vita dei pazienti, ma molto si può ancora fare per migliorare la capacità diagnostica (rendendola meno invasiva e più proficua), per rendere di precisione anche le sequenze di cura (targettando il meccanismo di resistenza) e ampliando la percentuale di pazienti trattati.

Il progetto, coordinato dalla La Prof.ssa Silvia Novello, guarda alla biopsia liquida come complementare e, a volte, alternativa alla valutazione su tessuto per quei pazienti in cui il tessuto non sia adeguato qualitativamente o quantitativamente, ma anche per ridurre l’invasività delle tecniche. Nello specifico, il progetto valuta KRAS, biomarcatore molto comune nel tumore polmonare, che fino ad ora non ha avuto alcun valore predittivo e lo sta finalmente assumendo con l’avvento di nuovi inibitori.

Silvia Novello è docente di oncologia medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, Responsabile della Struttura Semplice Dipartimentale di Oncologia Toracica all’AOU “San Luigi Gonzaga” di Orbassano e Presidente di WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe). Da sempre è impegnata nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del tumore polmonare, cosi come nelle campagne di prevenzione primaria e secondaria per questa patologia.

“La medicina di precisione non è più un’utopia per molti pazienti affetti da tumore polmonare, ma molto può ancora essere fatto e soprattutto migliorato in questo contesto, a partire dal ridurre l’invasività delle procedure diagnostiche, così come nella ottimizzazione delle sequenze terapeutiche grazie al riconoscimento dei meccanismi di resistenza ai farmaci – dichiara la Prof. Silvia Novello. Oltre ai ricercatori, il personale che si occupa di data management è indubbiamente strategico e funzionale al raggiungimento di questi risultati”.

Il data manager selezionato svolgerà per 12 mesi attività di ricerca clinica presso l’Università degli Studi di Torino, avendo modo di consolidare le proprie competenze per gestire al meglio lo studio clinico e portare così non solo un miglioramento della qualità della ricerca stessa ma anche della sicurezza dei pazienti che vi partecipano.

Il Dipartimento di Oncologia è nato con l’obiettivo di unire il personale dell’Università di Torino coinvolto nella ricerca preclinica e clinica dei tumori solidi, creando una “massa critica interdisciplinare”, che coinvolge 64 tra professori e ricercatori appartenenti alle aree di Scienze Biologiche e Scienze Mediche. Il risultato è l’attuazione di percorsi eccellenti nell’ambito della medicina molecolare e di precisione, basati sul rapido trasferimento di conoscenza dai modelli preclinici alla clinica e sulla capacità di dare risposte a problemi clinici irrisolti. Di grande rilievo è il contributo dato dai gruppi di ricerca nell’ambito dell’oncologia toracica, che coinvolge clinici, chirurghi, anatomo-patologi, biologi molecolari, radioterapisti e data manager.

Stefano Geuna, Rettore dell’Università di Torino, ha dichiarato: “Questo prestigioso riconoscimento ottenuto dalla Prof.ssa Silvia Novello è la conferma che l’Università di Torino ha saputo progettare e investire nello sviluppo di conoscenze scientifiche avanzate senza perdere di vista l’obiettivo dell’alta professionalizzazione delle competenze. Il presente e il futuro della ricerca, anche in campo medico e sanitario, risiedono nell’integrazione delle discipline, che accrescono il loro potenziale d’innovazione quando fanno sinergia al servizio della ricerca. L’eccellente risultato conseguito con questo bando, insieme alle altre grandi recenti performance, conferma ancora una volta il prestigio nazionale e internazionale del nostro Ateneo”.

L’essenzialità della figura di data manager, che pur esistendo da tempo ha iniziato ad essere riconosciuta solo negli ultimi anni, è attualmente consolidata a livello nazionale non solo per l’ordinaria gestione del dato, ma soprattutto per il coordinamento delle procedure e di tutto il personale coinvolto nei trial clinici. Gli altri 9 Enti vincitori, infatti, provengono da diverse regioni d’Italia: Friuli Venezia-Giulia (ASU Friuli Centrale di Udine e ASUGI di Trieste), Lombardia (IRCCS Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, ASST Spedali Civili di Brescia e ASST di Monza), Emilia Romagna (IRCCS di Bologna e AOU di Modena e di Parma) e Sicilia (AOU Policlinico G. Rodolico-San Marco di Catania). Oltre all’oncologia, i progetti della seconda edizione sono stati candidati per le aree ematologia oncologica, reumatologia, neuroscienze, malattie respiratorie e coagulopatie ereditarie.

Da 125 anni le attività di Ricerca e Sviluppo rappresentano per Roche un imperativo strategico, che si è tradotto in soluzioni concrete in grado di cambiare il corso naturale di diverse patologie gravi per le quali non esisteva una cura. È ormai evidente che per assicurare gli standard qualitativi ed etici richiesti nell’ambito della ricerca, il valore aggiunto sia rappresentato da figure professionali nuove, come quelle del data manager e dell’infermiere di ricerca, essenziali non solo per garantire la qualità dei dati raccolti ma soprattutto per il coordinamento degli studi clinici, delle procedure e di tutto il personale coinvolto nella sperimentazione. A supporto della formazione continua di tali figure, Roche ha confermato il suo impegno anche per il 2022, lanciando la nuova edizione del bando che finanzierà ulteriori 10 progetti nelle aree terapeutiche oncologia, ematologia oncologica, oftalmologia, neuroscienze e coagulopatie ereditarie.

 

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino per il bando che ha premiato l’Università di Torino per un progetto innovativo nell’ambito dell’oncologia, a supporto di data manager e infermieri di ricerca.

DALLA “DOPPIA VITA” DELLA VIMENTINA NUOVE TERAPIE PER LA LOTTA AL TUMORE

I risultati pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research da un gruppo di ricercatori dell’Università di Padova indicano che il legame tra la proteina vimentina e il DNA possa essere funzionale alla proteina stessa per far crescere e muovere le cellule tumorali.

L’articolo è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Nucleic Acids Research, con il titolo “Vimentin binds to G-quadruplex repeats found at telomeres and gene promoters” dal gruppo coordinato dalla professoressa Claudia Sissi, del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova. I dati sono stati ottenuti nell’ambito di una linea di ricerca in cui si tenta di utilizzare alcune peculiarità strutturali di porzioni del genoma per nuovi approcci terapeutici in campo oncologico. Nel DNA ci sono sequenze in grado di ripiegarsi in modo anomalo in strutture definite non canoniche, tra cui quelle note come G-quadruplex sono quelle a oggi più ampiamente studiate. Ma perché in alcuni segmenti del genoma queste sequenze si sistemano vicine l’una all’altra? Ci sono utili per identificare nuovi bersagli terapeutici?

«La voglia di rispondere a queste domande ci ha spinto a metterci in rete e, all’Ateneo Padova, abbiamo costituito un gruppo interdisciplinare – dice Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco –. Le competenze sullo studio e la caratterizzazione degli acidi nucleici e delle proteine, presenti nel Dipartimento di Scienze del Farmaco, si sono arricchite delle capacità bioinformatiche del gruppo del Prof. Stefano Toppo, del Dipartimento di Medicina Molecolare, e dell’esperienza in ambito cellulare del gruppo della Prof.ssa Mery Giantin, del Dipartimento di Biomedicina Comparata e Alimentazione».

proteina vimentina DNA tumori
Claudia Sissi

Questo modo di lavorare ha consentito di rivelare la “doppia vita” della vimentina. Questa proteina è nota per formare dei filamenti che creano una sorta di rete, la quale rinforza la struttura della cellula e le consente di spostarsi. La vimentina è presente anche nel nucleo delle cellule dove è conservato il DNA. Studiando alcuni frammenti di DNA, che sappiamo essere importanti per controllare la crescita di cellule tumorali, è stato dimostrato che questa proteina si lega in modo specifico a siti del genoma dove due o più strutture G-quadruplex sono vicine. La distribuzione della proteina che ne risulta non è casuale: il gruppo di ricerca padovano ha osservato che si concentra proprio su quei geni necessari a vimentina per far crescere e muovere le cellule tumorali.

«Questa visione di ricerca integrata ci ha consentito di identificare un nuovo bersaglio terapeutico che può ora essere utilizzato per mettere a punto un nuovo approccio terapeutico in campo oncologico – conclude Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco –. Impedendo il legame della proteina a questi siti del DNA si potrebbe forse inibire la formazione delle metastasi da parte delle cellule tumorali. Da un lato si eviterebbe così che la malattia si estenda a vari organi, dall’altro si limiterebbe la replicazione delle cellule tumorali. Questo rallentamento potrebbe dare più tempo per intervenire in modo mirato ed efficiente».

Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.

Link alla ricerca: https://doi.org/10.1093/nar/gkab1274

Titolo: “Vimentin binds to G-quadruplex repeats found at telomeres and gene promoters” – «Nucleic Acids Research» 2022

Autori: Silvia Ceschi, Michele Berselli, Marta Cozzaglio, Mery Giantin, Stefano Toppo, Barbara Spolaore, Claudia Sissi*

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova.

I RICERCATORI DI UNITO SCOPRONO UNA PROTEINA FONDAMENTALE PER LO SVILUPPO DEL TUMORE DEL PANCREAS

Lo studio, pubblicato dalla prestigiosa rivista Gastroenterology, è importante per comprendere a fondo la patologia e per identificare possibili marker molecolari utili sia nella diagnostica sia nella terapia

Anatomia del pancreas. Immagine BruceBlaus, Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. – CC BY-SA 3.0

Gli scienziati del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino hanno scoperto un fattore indispensabile per l’insorgenza del tumore al pancreas, identificato nel ruolo della proteina chiave p130Cas. Il loro studio è stato pubblicato dalla prestigiosa rivista Gastroenterology.

Il tumore al pancreas rimane a oggi uno dei tumori più letali e complessi da individuare: la scarsa percentuale di sopravvivenza è principalmente dovuta al fatto che la malattia, nelle sue fasi iniziali, non si manifesta con sintomi eclatanti. Inoltre, la comprensione di tali fasi è ancora limitata, così come la conoscenza di marcatori molecolari per la diagnosi precoce. I tumori pancreatici hanno origine a partire dalle cellule esocrine, responsabili della produzione degli enzimi pancreatici, che permettono la digestione: tali cellule possono andare incontro a una metaplasia acino-duttale (termine che indica la trasformazione di una tipologia cellulare in un’altra differente), che rappresenta il primo step nella progressione tumorale sostenuta dall’oncogene Kras. Gli oncogeni sono geni che, se subiscono delle mutazioni, causano lo sviluppo del tumore; in più del 90% dei tumori pancreatici sono state infatti individuate mutazioni di Kras. Tramite screening genetici ad ampio spettro, la proteina adattatrice p130Cas è emersa come un potenziale interattore di Kras e possibile candidato per predire la suscettibilità allo sviluppo del tumore pancreatico.

Coordinati dalle Prof.sse Miriam Martini e Sara Cabodi, i ricercatori di UniTo hanno analizzato campioni umani di tumore pancreatico e generato modelli murini di cancro del pancreas di crescente aggressività per studiare la relazione fra p130Cas e la tumorigenesi nel pancreas.

Il Dott. Andrea Costamagna, primo autore dello studio, utilizzando topi suscettibili al tumore al pancreas e privi della proteina p130Cas ha osservato che un’elevata espressione di p130Cas è frequente nel tumore pancreatico e ha quindi una stretta correlazione con un maggiore sviluppo del tumore e una peggior prognosi. Al contrario, i topi in cui p130Cas è stata rimossa non sviluppano il tumore nonostante l’attivazione dell’oncogene Kras. Nello studio si è dimostrato che la delezione di p130Cas sopprime la tumorigenesi, poiché blocca la metaplasia acino-duttale tramite l’inibizione della via di segnalazione PI3K-AKT, coinvolta nei meccanismi di crescita e sopravvivenza e fondamentale per la progressione tumorale.

Grazie a una stretta collaborazione con la Prof.ssa Elisa Giovannetti del VU University Medical Center di Amsterdam, è stato inoltre possibile dimostrare che l’elevata espressione di p130Cas si correla a una peggior prognosi e a una minore aspettativa di vita dei pazienti. Queste scoperte hanno dimostrato come p130Cas agisca a valle di Kras per aumentare la segnalazione di PI3K-AKT richiesta per la metaplasia acino-duttale e il successivo sviluppo del tumore, facendo inoltre luce su aspetti ancora poco chiari dello sviluppo del tumore al pancreas oltre ad aprire la strada per futuri studi volti a comprendere se la proteina p130Cas potrà essere utilizzata come marcatore molecolare per l’individuazione di questo tumore tristemente ancora troppo letale.

La scoperta di proteine chiave che regolano le fasi iniziali della tumorigenesi è fondamentale per comprendere a fondo questa patologia e identificare possibili marker molecolari utili nella diagnostica e nella terapia.

 

Testo dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino

Biomarcatori definiscono la fitness immunologica necessaria per la risposta clinica all’immunoterapia dei pazienti oncologici 

L’analisi di una specifica sottopopolazione di cellule del sistema immunitario consente di individuare meglio i pazienti che beneficeranno maggiormente dei trattamenti immunologici e di predire l’esito clinico della terapia. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Cancer Research.

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Biomarcatori definiscono la fitness immunologica necessaria per la risposta clinica all’immunoterapia dei pazienti oncologici. Foto di Konstantin Kolosov

Negli ultimi anni l’utilizzo di terapie basate sull’inibizione di molecole regolatrici di processi chiave del sistema immunitario (Immune Checkpoint) ha completamente cambiato il percorso terapeutico e la prognosi di pazienti affetti da cancro. In particolare, sono stati sviluppati anticorpi monoclonali capaci di legarsi in maniera specifica ad alcune cellule del sistema immunitario (in particolar modo ai linfociti T) e di bloccare l’interazione con le proteine presenti sulla superficie del tumore, permettendo una riattivazione e una amplificazione della risposta anti-tumorale.

L’introduzione di queste terapie (come l’immunoterapico anti-PD1), ha messo in evidenza quanto sia importante capire il livello del benessere del sistema immunitario dei pazienti che si sottopongono a tali trattamenti per predirne l’esito clinico.

Uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research e condotto dal Laboratorio di Immunologia dei tumori e terapie cellulari del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza Università di Roma, dall’Unità di Oncologia B e dal Dipartimento di Radiologia, oncologia e patologia del Policlinico Umberto I, in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia del Policlinico Universitario Agostino Gemelli, ha dimostrato che la frequenza di un sottogruppo di cellule immunitarie, i linfociti CD137+, è in grado di definire i livelli di wellness del sistema immunitario del paziente oncologico e la sua capacità di rispondere all’immunoterapia.

Il gruppo di ricerca multidisciplinare, coordinato da Chiara Napoletano e Marianna Nuti del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, ha dimostrato e validato che la frequenza dei linfociti T circolanti CD137+, analizzati prima dell’inizio del trattamento di immunoterapia, può essere considerato un marcatore di benessere del sistema immunitario, in grado di predire l’esito clinico della terapia, indipendentemente dal tipo di tumore e dal numero di terapie precedenti a cui il paziente oncologico è stato sottoposto.

“I pazienti con una elevata percentuale di linfociti T CD137+ nel sangue presentano una progressione libera da malattia e una sopravvivenza significativamente più alta rispetto ai pazienti che hanno in circolo livelli più bassi di queste cellule – spiega Chiara Napoletano. “Inoltre, associando la frequenza di questi linfociti con altri due parametri clinici, quali il sesso e lo stato clinico obiettivo (performance status) è stato possibile definire il profilo del paziente oncologico che meglio beneficerà dell’immunoterapia anti-PD1 in termini di sopravvivenza”.

L’analisi di questa sottopopolazione linfocitaria permetterà di migliorare la selezione dei pazienti che si sottoporranno ai trattamenti immunologici e di predire l’esito clinico della terapia permettendo agli oncologi di effettuare la migliore scelta terapeutica per il paziente.

Riferimenti:

Circulating CD137 + T cells correlate with improved response to anti-PD1 immunotherapy in cancer patients – Ilaria Grazia Zizzari, Alessandra Di Filippo, Andrea Botticelli, Lidia Strigari, Angelina Pernazza, Emma Rullo, Maria Gemma Pignataro, Alessio Ugolini, Fabio Scirocchi, Francesca Romana Di Pietro, Ernesto Rossi, Alain Gelibter, Giovanni Schinzari, Giulia d’Amati, Aurelia Rughetti, Paolo Marchetti, Marianna Nuti, Chiara Napoletano – Clin Can Res 2022 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2918

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma, sullo studio riguardante i biomarcatori definiscono la fitness immunologica necessaria per la risposta clinica all’immunoterapia dei pazienti oncologici.

Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma, in collaborazione con l’Istituto italiano di tecnologia (IIT), ha scoperto come l’interazione tra due specifiche molecole di RNA favorisca in laboratorio la crescita di cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e aprono nuove strade al trattamento di tumori maligni infantili.

tumori infantili RNA
Trattamento dei tumori infantili: nuove possibilità di cura grazie ai meccanismi di regolazione basati sull’RNA. Foto di RyanMcGuire

L’interesse della scienza per gli RNA circolari (circRNA) è in crescita per le caratteristiche peculiari di questa classe emergente di molecole e per il loro ruolo in diverse condizioni patologiche tra cui il cancro.

In uno studio del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università  di Roma e dell’Istituto italiano di tecnologia (IIT), i ricercatori hanno individuato un inedito meccanismo molecolare alla base della regolazione dell’espressione di diverse proteine. Si tratta dell’interazione tra molecole di RNA (in particolare tra un RNA circolare, circZNF609, e alcuni RNA messaggeri). In esperimenti di laboratorio i ricercatori hanno scoperto che, in un caso specifico, l’interazione con l’mRNA che contiene le istruzioni per la proteina CKAP5, a sua volta coinvolta nel controllo della duplicazione cellulare, regola la capacità proliferativa delle cellule di rabdomiosarcoma, un tumore maligno pediatrico.

I risultati dello studio sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell e rappresentano un ulteriore progresso nella comprensione delle diverse funzioni che l’RNA svolge nelle cellule. In particolare, è stata così chiarita una nuova rilevante funzione delle molecole di RNA circolari.

Nello specifico, i ricercatori hanno dimostrato come questo meccanismo di regolazione genica sia capace di regolare la crescita delle cellule di rabdomiosarcoma, uno dei tumori maligni più ricorrenti in età pediatrica e che fa parte dei cosiddetti sarcomi dei tessuti molli, tumori che si sviluppano nei muscoli, nel grasso e nel tessuto connettivo.

Spiega Irene Bozzoni della Sapienza, coordinatrice dello studio: “Impedendo l’interazione tra le due molecole di RNA, siamo riusciti a rendere le cellule tumorali in coltura più sensibili a diversi trattamenti chemioterapici generalmente usati nella cura del rabdomiosarcoma, ma spesso inefficaci nei casi più gravi”.

Si è inoltre evidenziato che questo meccanismo è presente anche in altri tipi di tumore, come la leucemia mieloide cronica e il neuroblastoma, rendendo questo circuito molecolare un interessante candidato per nuove terapie mediche basate sull’RNA.

Tali risultati sottolineano l’importanza dello studio delle interazioni tra RNA non codificanti e mRNA per l’identificazione di nuovi meccanismi di regolazione di importanti processi cellulari.

Riferimenti:

Circular RNA ZNF609/CKAP5 mRNA interaction regulates microtubule dynamics and tumorigenicity – Francesca Rossi, Manuel Beltran, Michela Damizia, Chiara Grelloni, Alessio Colantoni, Adriano Setti, Gaia Di Timoteo, Dario Dattilo, Alvaro Centrón-Broco, Carmine Nicoletti, Maurizio Fanciulli, Patrizia Lavia, Irene Bozzoni – Mol. Cell 2021 https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.11.032

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

PUBBLICATA SU “SCIENCE” LA SCOPERTA DI UNA DELLE CAUSE DELL’INVECCHIAMENTO

Uno studio dei ricercatori del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino, guidati dal Prof. Emilio Hirsch, svela nuovi elementi chiave dei processi di invecchiamento. La ricerca può avere ricadute imprevedibili: dalla comprensione dei meccanismi del cancro al contrasto al COVID-19.

Emilio Hirsch cause invecchiamento
Emilio Hirsch

Perché ognuno di noi invecchia? È una domanda chiave della biologia molecolare, ma una risposta precisa ancora manca. Non sappiamo se l’invecchiamento sia incontrastabile o se sia un fenomeno mitigabile. Tuttavia oggi è noto che le cellule del nostro corpo possono seguire un programma di cambiamento, chiamato senescenza, che se attivato porta all’invecchiamento prima a livello cellulare e poi dell’organismo intero. Chiarire cosa scateni questo fenomeno è una delle sfide più straordinarie del nostro tempo.

I ricercatori del Centro di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino guidati dal Prof. Emilio Hirsch hanno aggiunto un sostanziale tassello alla soluzione di questo enigma, in uno studio i cui risultati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista americana Science, una delle più autorevoli al mondo in campo scientifico. Lo studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, prende le mosse da precedenti risultati ottenuti nell’ambito della ricerca sul cancro e suggerisce per la prima volta che la senescenza può essere scatenata da specifici difetti della proliferazione cellulare.

Due proteine, chiamate PI3K-C2alpha e VPS36, sono state identificate come elementi necessari perché una cellula possa dividersi in due cellule figlie. Quando la concentrazione di queste proteine diminuisce, le cellule si duplicano con difficoltà, rallentando i tempi di separazione necessaria perché le due cellule prodotte dalla duplicazione si stacchino l’una dall’altra, tanto da diventare due entità autonome. I dottori Federico Gulluni e Lorenzo Prever, insieme al gruppo di ricerca guidato dal professor Emilio Hirsch, hanno scoperto che se il fenomeno di separazione rallenta, come quando PI3K-C2alpha e VPS36 sono meno abbondanti, si scatena il programma di senescenza e le cellule entrano in un nuovo stato, tipico dell’invecchiamento.

La lente dell’occhio, ovvero il cristallino, è risultata uno dei tessuti più sensibili alla diminuzione delle due proteine. Se ciò avviene, le cellule della lente scatenano il processo di senescenza causando un malanno comune e frequentissimo nell’anziano: la cataratta. Questa patologia consiste in una opacizzazione del cristallino, la lente che all’interno dell’occhio ci permette di mettere a fuoco le immagini del mondo circostante. Negli anziani è fortemente invalidante e, se non opportunamente trattata, è causa di grave impedimento visivo e disabilità. Nonostante la chirurgia offra delle soluzioni più che eccellenti, riuscire a prevenire questo fenomeno è un traguardo finora mai raggiunto, perché le cause dell’opacizzazione del cristallino non sono ancora chiare.

I dati pubblicati su Science aggiungono elementi volti a una più completa comprensione di questi meccanismi, indicando una strada mai precedentemente percorsa. I risultati ottenuti nascono dal connubio tra diverse esperienze di biologia cellulare e genetica e hanno coinvolto ricercatori in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti, la Germania e Israele. L’idea centrale nasce dall’osservazione di una rarissima condizione genetica in una famiglia i cui bambini, nati con una deficienza genetica di PI3K-C2alpha, mostrano segni di invecchiamento precoce, tra cui la cataratta infantile. L’osservazione è stata poi confermata in pesci zebrafish (Danio rerio) geneticamente modificati che, sviluppando la cataratta, hanno dimostrato quanto questo meccanismo descritto per la prima volta sia radicato anche in organismi evolutivamente distanti dagli esseri umani.

Al di là dell’ambito oftalmologico, la ricerca torinese chiarisce un processo fondamentale dell’invecchiamento che potrà avere ricadute potenziali molto più ampie. Coinvolgendo la duplicazione cellulare e quindi la proliferazione, lo studio potrà aiutare a capire, innanzitutto, nuovi meccanismi del cancro, malattia anch’essa tipicamente associata all’invecchiamento. Come affermato dal professor Emilio Hirsch, che è anche Direttore Scientifico della Fondazione Ricerca Molinette:

“È evidente che la ricerca sull’invecchiamento non può che essere multidisciplinare. Come questo studio dimostra pienamente, i risultati della ricerca di base hanno ricadute imprevedibili e per questo finanziare la ricerca di eccellenza in questo settore è fortemente necessario. Le malattie dell’invecchiamento – espressione che comprende varie patologie, da quelle oncologiche a quelle neurodegenerative – hanno sempre alla base i meccanismi di invecchiamento cellulare. Per questa ragione la Fondazione ha focalizzato la propria mission proprio su queste malattie, promuovendo un bando per favorire lo sviluppo di ricerca traslazionale di eccellenza a Città della Salute e della Scienza”.

Le potenziali implicazioni di questa scoperta, poi, non sono finite qui: chiarendo il ruolo delle proteine PI3K-C2alpha e VPS36 nella separazione delle membrane cellulari, infatti, si potrebbero aggiungere nuove ipotesi di lavoro nel contrasto del COVID-19, anche lui in grado di riprodursi proprio grazie alle stesse proteine in questione.

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino