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INDIVIDUATI I SEGNALI CON CUI IL TUMORE ALTERA I NEURONI MOTORI, IN UNO STUDIO DEL VIMM E DELL’UNIVERSITÀ DI PADOVA 

I risultati della ricerca, pubblicati sulla rivista “Science Translational Medicine”, hanno mostrato che la crescita della massa neoplastica causa la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori presenti nel midollo spinale. A partire dall’identificazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, è stata avviata la sperimentazione di un farmaco già utilizzato in diversi Paesi per trattare altri tipi di patologie.

Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Roberta Sartori

La crescita di un tumore all’interno del corpo umano causa dei cambiamenti funzionali, strutturali e metabolici dei tessuti che portano al progressivo aggravarsi delle condizioni del paziente. Nella maggior parte dei casi la neoplasia altera la normale capacità contrattile e metabolica muscolare, inducendo spesso nei pazienti uno stato di affaticamento, di stanchezza e di “mancanza di fiato” che non solo limita la capacità di movimento, ma riduce anche la tolleranza ai trattamenti farmacologici.

Più specificamente, una delle cause di mortalità associata alla crescita tumorale è dovuta ad un’incontrollata perdita di peso che non può essere contrastata con un supporto nutrizionale. Più della metà dei pazienti con tumori solidi va incontro a questo processo, chiamato cachessia, che è il risultato dell’esaurimento del tessuto adiposo e muscolare.

Purtroppo i meccanismi molecolari alla base della cachessia neoplastica non sono ancora completamente definiti e, a oggi, non esistono terapie atte a contrastarne l’insorgenza. Un aiuto importante può arrivare allora dalla ricerca, e in particolare da quella rivolta a identificare bersagli per terapie farmacologiche.

Vanno in questa direzione i risultati pubblicati sulla prestigiosa rivista “Science Translational Medicine” dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Marco Sandri (e coordinato dalla Dott.ssa Roberta Sartori, prima autrice dello studio) presso il dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) di Padova e dal Professor Paul Gregorevic (con il co-primo autore Adam Hagg) presso il Centre for Muscle Research dell’University of Melbourne. Il titolo dell’articolo è: “Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia”.

tumore neuroni motori cachessia neoplastica
Individuati i segnali con cui il tumore altera i neuroni motori: Marco Sandri

La ricerca ha chiarito come la crescita della massa neoplastica causi la produzione di specifiche proteine (activina A, IL6, noggin) che alterano la struttura e la funzionalità dei neuroni motori, responsabili del rilascio di segnali attivatori dalla spina dorsale alle fibre muscolari. Questo effetto sui moto-neuroni comporta una diminuita comunicazione tra nervo e muscolo, evento che induce debolezza, affaticabilità precoce, perdita di massa muscolare e l’insorgenza, appunto, della cachessia.

Lo studio, sostenuto in Italia da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dalla Fondazione Umberto Veronesi, è stato condotto in collaborazione con un team di ricercatori dell’Università di Padova diretto dal Prof. Stefano Merigliano e con il team della Prof. Paola Costelli dell’Università di Torino.

“Questo lavoro è un esempio di come una collaborazione internazionale e multidisciplinare abbia permesso sia l’individuazione delle molecole coinvolte nella cachessia neoplastica, sia la sperimentazione, in animali di laboratorio, di un farmaco già in uso in vari Paesi per il trattamento di altre patologie.” Ha sottolineato il Prof. Marco Sandri del Dipartimento di Scienze Biomediche.

“Il trattamento farmacologico ha contrastato la degenerazione dei neuroni, preservato la massa muscolare e, inoltre, ha aumentato la sopravvivenza indipendentemente dalla crescita del tumore. Questi risultati hanno gettato le basi per lo sviluppo di una nuova serie di farmaci che potrebbero agire sia sui neuroni sia sui muscoli, per massimizzare l’azione anti-cachettica e migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti oncologici.” I risultati ottenuti in laboratorio dovranno essere confermati in sperimentazioni cliniche.

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Link al testo completo e al PDF della ricerca al seguente sito nella sezione “Key Publications”: https://www.vimm.it/scientific-board/marco-sandri/

Titolo: Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia – «Science Translational Medicine» – 2021

Autori: Roberta Sartori, Adam Hagg, Sandra Zampieri, Andrea Armani, Catherine E. Winbanks , Laís R. Viana, Mouna Haidar, Kevin I. Watt, Hongwei Qian, Camilla Pezzini, Pardis Zanganeh, Bradley J. Turner, Anna Larsson, Gianpietro Zanchettin, Elisa S. Pierobon, Lucia Moletta, Michele Valmasoni, Alberto Ponzoni, Shady Attar, Gianfranco Da Dalt, Cosimo Sperti, Monika Kustermann, Rachel E. Thomson, Lars Larsson, Kate L. Loveland, Paola Costelli, Aram Megighian, Stefano Merigliano, Fabio Penna, Paul Gregorevic, Marco Sandri 

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

Scoperta la firma molecolare della SLA

Un nuovo studio condotto dalla Sapienza in collaborazione con il laboratorio dell’Istituto Pasteur-Italia ha identificato i potenziali marcatori della progressione della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): sono piccole molecole di RNA non codificante, i microRNA. Lo studio è stato da poco pubblicato su Cell Death Discovery

Foto di Arek Socha 

Sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Nota anche come malattia dei motoneuroni perché causa una graduale perdita di queste cellule che impartiscono ai muscoli il comando del movimento. È una malattia degenerativa che porta progressivamente alla paralisi e al decesso del paziente entro pochi anni dalla comparsa dei sintomi.

Il decorso non è però uguale in tutti pazienti, e fino a oggi, le basi molecolari che potessero spiegarlo erano sconosciute: molti biomarcatori sono stati descritti per diverse patologie neurodegenerative, ma per nessuno di loro era stata riscontrata una specifica correlazione con la SLA.

Ora, il lavoro sinergico di diversi centri di ricerca clinica, coordinato da Antonio Musarò e Irene Bozzoni, della Sapienza Università di Roma e del laboratorio dell’Istituto Pasteur-Italia, ha portato a identificare i potenziali biomarcatori prognostici della SLA. Si tratta di molecole di microRNA (miRNA) che non contengono informazioni per la formazione di proteine, ma che spesso risultano alterate in alcune condizioni patologiche e che possono anche essere rilasciate nel sangue.

In questo studio, pubblicato su Cell Death Discovery, sono stati selezionati e analizzati quantitativamente, ogni tre mesi durante la progressione della malattia, cinque miRNA. I risultati hanno mostrato che queste molecole sembrano essere predittive del decorso della malattia. “Il nostro studio è il primo a quantificare i miRNA circolanti nei pazienti con SLA e a farlo durante la progressione della malattia permettendo così di dare un significato prognostico a tre delle cinque molecole studiate – spiega Antonio Musarò – e rappresenta una base da cui partire per mettere a punto dei test sierologici per la valutazione di queste molecole nelle persone affette da SLA”.

“Un’ottima integrazione di competenze tra ricerca e clinica” aggiunge Irene Bozzoni.

“Quantificare i livelli di queste molecole − continua Musarò – potrebbe essere un valido aiuto per la gestione clinica di questi pazienti. I microRNA che abbiamo analizzato sembrano essere la firma molecolare della SLA e l’uso dei loro livelli sierici per suddividere i pazienti secondo aggressività e velocità di progressione della malattia potrà servire ad arruolarli nei trial clinici in modo più preciso, proprio in relazione a una specifica firma molecolare”.

Lo studio è stato parzialmente supportato da Fondazione Roma, ASI, ARiSLA, ERC e dai progetti dei centri di ricerca coinvolti.

 

Riferimenti:

A longitudinal study defined circulating microRNAs as reliable biomarkers for disease prognosis and progression in ALS human patients – Gabriella Dobrowolnyj, Julie Martone, Elisa Lepore, Irene Casola, Antonio Petrucci, Maurizio Inghilleri, Mariangela Morlando, Alessio Colantoni, Bianca Maria Scicchitano, Andrea Calvo, Giulia Bisogni, Adriano Chiò, Mario Sabatelli, Irene Bozzoni & Antonio Musarò – Cell Death Discovery, 2021. https://www.nature.com/articles/s41420-020-00397-6

 

Testo dalla Sapienza Università di Roma sull’identificazione dei potenziali marcatori della progressione della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

RUOLO CENTRALE PER LA GLUTAMMINA NELLA RIGENERAZIONE DEL MUSCOLO E NELL’INIBIZIONE DELLE METASTASI TUMORALI

 

Due recenti ricerche internazionali guidate dal Prof. Massimiliano Mazzone, docente straordinario al Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute di UniTo e afferente al VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, rivelano l’importanza della glutammina nella risposta infiammatoria in seguito a tumore o a danno degenerativo tissutale.

glutammina muscolo tumori
Tessuto muscolare murino rigenerante

Sono due i lavori pubblicati su prestigiose riviste scientifiche internazionali, Nature il 28 ottobre e EMBO Molecular Medicine il 28 agosto, guidati dal Prof. Mazzone che con il suo team di ricerca ha dimostrato come il metabolismo della glutammina con la sua capacità di influire sulla rigenerazione delle fibre muscolari e sull’inibizione delle metastasi tumorali apre nuove prospettive per la cura dell’invecchiamento muscolare

In particolare Mazzone e il suo team, nel lavoro pubblicato su Nature (“Macrophage-derived glutamine boosts satellite cells and muscle regeneration”), dimostrano un dialogo metabolico tra un tipo di cellule infiammatorie, chiamate macrofagi, e cellule staminali muscolari, chiamate satelliti, che, se potenziato con un inibitore dell’enzima GLUD1, favorisce il rilascio di glutammina. In questo modo l’aminoacido migliora la rigenerazione muscolare stimolando la proliferazione e il differenziamento delle cellule staminali, e quindi aumentando le prestazioni fisiche in modelli sperimentali di degenerazione muscolare come traumi, ischemia ed invecchiamento.

I ricercatori hanno osservato che, in seguito a danni muscolari degenerativi, tra i quali l’invecchiamento, i normali livelli di glutammina nel muscolo diminuiscono in conseguenza della morte del tessuto muscolare. La ri-stabilizzazione dei livelli originali di glutammina stimola la rigenerazione delle fibre muscolari.

La glutammina assume quindi il ruolo di molecola sensore, garante dell’integrità tissutale, per cui i suoi livelli all’interno del tessuto muscolare controllano un programma rigenerativo. Inoltre, lo studio suggerisce l’enzima GLUD1 come bersaglio terapeutico per promuovere la rigenerazione muscolare dopo lesioni acute come traumi o ischemie, oppure in condizioni degenerative croniche come appunto l’invecchiamento.

Lo studio, oltre al suo potenziale traslazionale, fornisce spunti chiave in diversi ambiti medico-scientifici tra cui il metabolismo del sistema immunitario, la biologia delle cellule staminali, e la fisiologia del muscolo.

Gli studi sulla glutammina hanno portato Mazzone e i suoi a fornire un importante contributo anche per la ricerca sul cancro. Il lavoro pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine (“Glufosinate constrains synchronous and metachronous metastasis by promoting anti‐tumor macrophages) analizza la glutammina sintetasi (GS), cioè l’enzima che genera glutammina dal glutammato, come il crocevia che controlla il rilascio di mediatori infiammatori. L’inibizione farmacologica della GS nei macrofagi blocca le metastasi aumentando l’immunità anti-tumorali.

Su questa base è stato valutato il potenziale farmacologico di derivati del glufosinato, comunemente usato come erbicida, nel ruolo di inibitori specifici della glutammina sintetasi nella lotta alle metastasi. I ricercatori hanno scoperto che il glufosinato ricabla i macrofagi sia nel tumore primario che nella sede metastatica, contrastando l’immunosoppressione e la formazione di nuovi vasi tumorali. Questo effetto è stato osservato in modelli sperimentali murini in condizioni di malattia primaria e metastatica o dopo rimozione del tumore primaria nel trattamento di ricaduta metastaticaIl trattamento con glufosinato è stato ben tollerato, senza tossicità epatica o cerebrale, né difetti ematopoietici.

Questi risultati, in conclusione, identificano il bersagliamento farmacologico della glutammina sintetasi come prospettiva utile per ricablare le funzioni dei macrofagi. Un potenziale straordinario per il trattamento delle metastasi tumorali.

glutammina muscolo tumori
Cellule staminali proliferanti

“Questi due studi offrono conoscenza biologica sia nel campo della rigenerazione tissutale che della progressione tumorale” spiega il Prof. Mazzone “ma identificano già in questa fase due molecole sulle quali lavorare per creare nuovi farmaci. Le ricerche sono il frutto di un lavoro intenso condotto in Italia, tra le Università di Torino, ed in particolare il Centro per le Biotecnologie Molocolari (MBC) e l’Università di Bari, e in Belgio, all’Università di Lovanio e al VIB. Questo lavoro non si sarebbe potuto realizzare senza il contributo essenziale del Dottor Berardi, la Dottoressa Min Shang, il Dottor Menga, ricercatori in Belgio e a Torino, e la Professoressa Castegna, docente presso l’Università di Bari”.

La Professoressa Fiorella Altruda, direttrice del Centro per le Biotecnologie Molecolari aggiunge con orgoglio: “Siamo contenti di avere riportato un anno e mezzo fa il Professor Mazzone alla sede che lo ha formato 15 anni fa. In poco tempo dalla sua nomina a Professore Ordinario Straordinario, Massimiliano si è ben collocato all’interno del Centro, sviluppando nuove linee di ricerca ed iniziando moltissime collaborazioni con altri gruppi di ricerca nel Centro ma anche a livello nazionale ed internazionale”.

Massimiliano Mazzone

Il Professor Mazzone si è laureato con il massimo dei voti in Bioteconologie Mediche nel 2002 e ha conseguito il Dottorato di Ricerca nel Febbraio del 2007 presso Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro, sempre all’Università di Torino. Trasferitosi per i suoi studi specialistici all’Università di Lovanio nell’Ottobre del 2006, dal 2009 Mazzone dirige il Laboratorio di Infiammazione ed Angiogenesi presso l’Istituto fiammingo per le Biotecnologie VIB e dal 2016 è Professore Ordinario presso l’Università Cattolica di Lovanio. Dal 2019 Mazzone è Professore Straordinario all’Università di Torino dove dirige un secondo gruppo di ricerca presso il Centro per le Biotecnologie Molecolari. Mazzone è autore di 126 lavori in riviste mediche prestigiose che hanno già ricevute, in totale, oltre 10000 citazioni. Il Professore ad oggi è stato invitato più di 150 volte a dare interventi scientifici in tutto il mondo, presiede ad importanti commissioni di valutazione della ricerca accademica ed industriale, ed ha organizzato lui stesso diverse conferenze di importanza mondiale. Ha ricevuto più di 15 premi di prestigio nazionale ed internazionale, tra cui 3 consecutivi riconoscimenti dal Consiglio Europeo della Ricerca. Il Professor Mazzone ha contribuito all’insegnamento in diversi corsi di laurea e di Dottorato, e fino ad oggi ha contribuito alla crescita scientifica di 50 tesisti in Medicina, Farmacia, Biologia e Biotecnologie, 16 ricercatori afferenti a diversi Dottorati di Ricerca, e 14 ricercatori post-Dottorato, tutti insieme provenienti da 20 diverse nazioni. Nel 2017 ha co-fondato una prima industria farmaceutica (Oncurious) e due anni dopo, una seconda industria chiamata Montis Biosciences, e detiene 15 brevetti. Negli ultimi 5 anni, Mazzone ha co-sviluppato due farmaci anti-tumorali che hanno visto la fase sperimentale clinica in collaborazione con due altre aziende farmaceutiche, ed ha maturato l’idea per un kit diagnostico per il cancro al colon. La ricerca del suo team si focalizza da sempre sull’infiammazione in particolare nel tumore ma anche in altre condizioni patologiche come rigenerazione ed infezioni, ponendo la carenza di ossigeno (meglio conosciuta come ipossia) e il metabolismo al centro delle sue scoperte. Recentemente, il focus della sua ricerca si è centralizzato sui meccanismi di resistenza all’immunoterapia dei tumori. Mazzone ha contribuito in maniera fondamentale in questi settori della biologia ed è riconosciuto come un leader mondiale emergente nei campi dell’infiammazione e della regolazione del microambiente tumorale.

 

Testo e immagini dall’Università degli Studi di Torino

Uno studio della Sapienza in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia fornisce nuove informazioni sulla parte meno conosciuta del nostro corredo genetico mettendo sotto i riflettori il meccanismo di azione di una molecola di RNA non codificante sulla formazione dei tessuti muscolari. L’articolo è stato pubblicato sulla rivista EMBO Reports, che gli ha dedicato una creativa copertina per il numero di giugno.

Il nostro genoma può essere paragonato a un “manuale di istruzioni” che regola lo sviluppo e il funzionamento del nostro organismo. Per molti anni la comunità scientifica non ha approfondito quella parte consistente del suo contenuto che non essendo destinata alla produzione di proteine, era ritenuta meno importante. Per tale ragione, le informazioni presenti al suo interno, ovvero il ruolo funzionale di questi elementi, non codificanti”, è rimasto a lungo sconosciuto.

Nell’ambito della cosiddetta “materia oscura” del genoma, ci sono migliaia di sequenze di RNA non codificanti (ncRNA), che si sono rivelate invece centrali nel controllo di tutti quei processi che sottintendono al corretto differenziamento di cellule e tessuti del nostro organismo, e che, se alterate, possono causare numerose malattie. La loro funzione si esplica sia nel nucleo che nel citoplasma dove regolano rispettivamente la produzione degli RNA messaggeri (mRNA) e il successivo processo di traduzione in proteine.

Un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e dei centri CLNS e CHT dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), ha scoperto in un RNA non codificante, lnc-SMaRT, un interessante meccanismo d’azione attraverso il quale la molecola riesce a controllare lo sviluppo delle cellule muscolari.

Il nuovo studio ha svelato come lnc-SMaRT sia capace di regolare negativamente la traduzione di un RNA messaggero, MLX-g, che ricopre un ruolo fondamentale nella formazione dei tessuti muscolari. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Reports, che ha dedicato allo studio la copertina del numero di giugno.

“Questo RNA – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del team di ricerca – presenta al suo interno una struttura G-quadruplex, una sorta di nodo, che ha bisogno di essere sciolta da un enzima, DHX36, affinchè l’informazione contenuta al suo interno possa essere efficientemente tradotta e quindi convertita in proteina. In questo meccanismo raffinato, abbiamo visto che lnc-SMaRT va a inserirsi come antagonista rispetto a DHX36, bloccando la sequenza su cui l’enzima opera”.

I ricercatori hanno dimostrato come lnc-SMaRT, legandosi alla struttura G-quadruplex dell’RNA messaggero MLX-g, riesca ad abbassare i livelli della corrispondente proteina e a scandire in maniera precisa le tempistiche che portano al corretto differenziamento muscolare.

“I risultati – conclude Bozzoni – aggiungono un importante tassello alla comprensione dell’utilità di strutture complesse dell’RNA come le G-quadruplex e, grazie all’identificazione di un nuovo meccanismo di regolazione, contribuiscono a gettare nuova luce sul repertorio funzionale degli RNA non codificanti, la parte “oscura” dei trascritti delle nostre cellule.

Lo studio di questi meccanismi d’azione è parte integrante di progetti finanziati dal programma H2020 Synergy Grants (SyG) dell’European Research Council (ERC).

genoma muscoli

 

Riferimenti:

 

SMaRT lncRNA controls translation of a Gquadruplexcontaining mRNA antagonizing the DHX36 helicase – Julie Martone, Davide Mariani, Tiziana Santini, Adriano Setti, Sama Shamloo, Alessio Colantoni, Francesca Capparelli, Alessandro Paiardini, Dacia Dimartino, Mariangela Morlando, Irene Bozzoni – EMBO Rep (2020) https://doi.org/10.15252/embr.201949942

 

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università La Sapienza di Roma