Nella saliva due nuovi biomarcatori per la diagnosi della seconda forma di demenza più comune dopo la Malattia di Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy (DLB)
Una ricerca della Sapienza, pubblicata sul Journal of Alzheimers’ disease, ha fornito la prova dell’esistenza di alterati biomarcatori salivari nei pazienti affetti da demenza a corpi di Lewy. I risultati mostrano nuove opportunità diagnostiche per la differenziazione tra la demenza a corpi di Lewy e le altre forme di patologie neurodegenerative.
La demenza è una condizione eterogenea che comprende quadri clinici e neuropatologici diversi. Nelle fasi iniziali le diverse patologie presentano caratteristiche cliniche simili, che rendono più difficile la diagnosi specifica all’interno dell’ampio spettro di queste malattie neurodegenerative.
Dopo l’Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy (DLB) è la seconda forma più comune di demenza neurodegenerativa. Dal punto di vista clinico, i pazienti affetti dalla patologia presentano fluttuazioni cognitive, parkinsonismo, allucinazioni visive e disturbi del sonno REM. A causa della sovrapposizione clinica e neuropatologica, oltre l’80% dei casi di DLB viene inizialmente diagnosticato in modo errato e confuso con altre patologie, in particolare con le malattie di Parkinson e di Alzheimer.
Il nuovo studio, a cui hanno preso parte Giuseppe Bruno e Fabrizia D’Antonio del Dipartimento di Neuroscienze Umane della Sapienza e pubblicato sulla rivista “Journal of Alzheimers’ disease”, ha individuato due biomarcatori salivari che potrebbero facilitare la diagnosi della demenza a corpi di Lewy, rendendo più agevole la distinzione tra la DLB e altre forme di patologie neurodegenerative. Si tratta, in particolare, delle specie salivari di alfa-sinucleina e della proteina tau, altro biomarcatore di neuro degenerazione.
I ricercatori hanno esaminato i livelli di queste proteine in quattro gruppi di individui: tre dei quali composti da pazienti affetti da una patologia neurodegenerativa (DLB, malattia di Alzheimer e malattia di Parkinson) e uno composto da individui sani. I risultati hanno dimostrato che tutti i gruppi patologici presentavano una concentrazione più alta di alfa-sinucleina e di proteina tau rispetto ai soggetti sani.
In particolare, il riscontro di elevate concentrazioni di proteina tau fosforilata (ps199-tau) consente di differenziare i pazienti con malattia di Parkinson dai pazienti con demenza di Alzheimer e Demenza a corpi di Lewy. Inoltre, i pazienti con demenza a corpi di Lewy presentano concentrazioni di alfa-sinucleina oligomerica maggiori rispetto ai pazienti affetti da malattia di Alzheimer. Questi risultati, se confermati in future ricerche, potrebbero consentire di differenziare con un semplice prelievo di saliva tre delle malattie neurodegenerative più frequenti.
Il lavoro è stato sostenuto da un finanziamento d’Ateneo, nell’ambito dei bandi di ricerca per progetti piccoli del 2021.
Riferimenti bibliografici:
D’Antonio F, Vivacqua G, Serrentino M, et al. Salivary biomarkers for the molecular diagnosis of dementia with Lewy bodies, Journal of Alzheimer’s Disease, 2025;0(0), doi:10.1177/13872877251317720
Nella saliva due nuovi biomarcatori per la diagnosi della seconda forma di demenza più comune, la demenza a corpi di Lewy (DLB). Neuroni nell’immagine di Colin Behrens
Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma
PARKINSON E SCAMBIO DI INFORMAZIONI INTRACELLULARE
Ricercatori dei dipartimenti di Scienze Biomediche e di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova, pionieri nello sviluppo di sensori per studiare la comunicazione intracellulare, mostrano il tallone di Achille del morbo di Parkinson. Lo studio pubblicato su «Nature Communications»
La suddivisione in compartimenti cellulari con funzioni definite ha permesso alle cellule eucariotiche di evolversi adattandosi rapidamente alle condizioni ambientali e rappresenta uno degli aspetti più affascinanti della biologia moderna. Le funzioni distintive di ogni organello vengono mantenute attraverso l’isolamento e la concentrazione di specifici ioni, metaboliti ed enzimi evitando così la mescolanza indiscriminata dei loro contenuti.
Tuttavia, per poter assicurare il corretto svolgimento di tutte le funzioni cellulari i diversi compartimenti devono potersi “parlare” e scambiare informazioni in modo preciso e strettamente controllato al fine di garantire il coordinamento efficace delle attività cellulari.
Questo livello di regolazione si attua in specifici “siti di contatto” tra le membrane di diversi organelli, che rappresentano il collo di bottiglia attraverso il quale il flusso di sostanze viene dosato accuratamente e dinamicamente e che sfida la concezione tradizionale di compartimentalizzazione cellulare.
Tra gli organelli cellulari, i mitocondri e i lisosomi sono lo yin e yang del controllo energetico e metabolico e la loro comunicazione è critica per la sopravvivenza cellulare: difetti nel loro scambio di informazioni contribuiscono allo sviluppo di patologie di grande impatto sociale.
Ricercatori dei Dipartimenti di Scienze Biomediche e di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova hanno pubblicato lo studio “A SPLICS reporter reveals α-synuclein regulation of lysosome-mitochondria contacts which affects TFEB nuclear translocation” sulla prestigiosa rivista «Nature Communications» dove, attraverso una nuova metodologia sviluppata nei loro laboratori ed ampiamente riconosciuta a livello internazionale, hanno potuto osservare come avviene la comunicazione tra questi due organelli chiave (mitocondri e lisosomi) e come la proteina alfa-sinucleina, coinvolta nell’insorgenza di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, interferisce con questa comunicazione portando alla morte delle cellule neuronali.
«Gli strumenti molecolari che abbiamo sviluppato si sono rivelati indispensabili – spiega il Prof. Tito Calì del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova – per la comprensione del linguaggio attraverso cui i diversi compartimenti cellulari si scambiano informazioni vitali. Riuscire a decifrare questo linguaggio permetterà non solo di far luce sui meccanismi molecolari alla base del funzionamento cellulare, ma anche di capire quando questa comunicazione viene meno, e perché, nelle diverse condizioni patologiche evidenziando così il tallone di Achille di una specifica malattia ed aprendo la strada allo sviluppo di nuovi farmaci mirati.»
il Prof. Tito Calì del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova
«Nello specifico, lo studio che abbiamo condotto, ha permesso di identificare che alfa sinucleina, modificando le distanze che intercorrono tra i mitocondri, la centrale energetica delle cellule e i lisosomi, gli inceneritori cellulari, regola il trasferimento di segnali, gli ioni calcio, essenziali per il benessere delle nostre cellule – spiega la Prof.ssa Marisa Brini del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova – La perdita di questa funzione, dovuta per esempio all’ accumulo incontrollato di alfa-sinucleina nel sistema nervoso centrale, risulta in un indebolimento dei meccanismi protettivi che le nostre cellule possiedono per eliminare proteine/organelli non funzionanti, con conseguente danno cellulare e sviluppo di malattie neurodegenerative».
la Prof.ssa Marisa Brini del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova
La disponibilità per la comunità scientifica di strumenti che permettono la comprensione dei meccanismi molecolari più fini alla base della comunicazione intracellulare apre la strada all’identificazione di nuovi bersagli farmacologici finora non esplorati.
Come la proteina alfa-sinucleina, coinvolta nell’insorgenza di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer, interferisca nello scambio di informazioni intracellulare portando alla morte delle cellule neuronali. Foto di Konstantin Kolosov
Testo e foto di Marisa Brini e Tito Calì dall’Ufficio Stampa dell’Università di Padova
Capire i meccanismi molecolari dell’invecchiamento per combattere la SLA e altre malattie neurodegenerative: individuato un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 nella regolazione dell’espressione di TDP-43
Una nuova ricerca coordinata congiuntamente dall’Università degli studi di Cagliari e dalla Sapienza Università di Roma ha evidenziato una base molecolare comune dell’invecchiamento e di patologie neurodegenerative come la SLA. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Death and Discovery.
L’invecchiamento è l’insieme dei cambiamenti che avvengono nelle cellule e nei tessuti con l’avanzare dell’età aumentando il rischio di malattie e morte. Questi cambiamenti seguono una sequenza programmata comune e sono principalmente caratterizzati dal deterioramento delle funzioni cognitive e dal declino delle capacità locomotorie.
Tali manifestazioni coincidono con i sintomi delle malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l’Alzheimer e il Parkinson, suggerendo che questo tipo di patologie condividono una base molecolare comune con il processo di invecchiamento.
I risultati di uno studio che ha approfondito le interconnessioni tra invecchiamento e malattie degenerative sono stati di recente pubblicati sulla rivista Cell Death and Discovery. Lo studio è stato coordinato da Fabian Feiguin del Dipartimento di Scienze della vita e dell’ambiente dell’Università di Cagliari e da Laura Ciapponi del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie Charles Darwin della Sapienza Università di Roma.
La ricerca è stata finanziata da Fondazione AriSLA,principale ente non profit che finanzia la ricerca scientifica sulla SLA in Italia, e da AFM-Telethon.
In particolare, lo studio ha analizzato le modifiche epigenetiche che si verificano con l’invecchiamento. Si tratta di cambiamenti nella struttura della cromatina, sostanza localizzata nel nucleo cellulare composta da DNA e proteine, che influenzano l’espressione genica, ovvero il processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene viene convertita in una proteina, senza cambiare la sequenza del DNA. Queste modifiche possono alterare i livelli di espressione di fattori di rischio per malattie neurodegenerative.
“Nel nostro studio – spiega Fabian Feiguindell’Università di Cagliari – abbiamo scoperto per la prima volta che la proteina TDP-43, che ha un ruolo centrale nellapatogenesidella SLA, riduce gradualmente la sua espressione man mano che invecchiano i cervelli del comune moscerino della frutta (Drosophilamelanogaster) e del modello murino”.
Lo studio ha individuato un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 che, attraverso il meccanismo di metilazione, determina la modificazione chimica di una specifica proteina istonica (componente principale della cromatina), andando a influire sulla regolazione dell’espressione genica.
“Il nostro lavoro – spiega Marta Marzullo del team della Sapienza – ha evidenziato che durante l’invecchiamento sia nel moscerino della frutta che nel modello murino la metiltransferasi Suv39 agisce sul gene TDP-43 riducendone l’espressione”.
“Sorprendentemente – sottolinea Laura Ciapponi dell’ateneo romano– quando abbiamo inattivato genicamente o chimicamente l’attività di Suv39 abbiamo osservato livelli più elevati di TDP-43, e soprattutto una significativa riduzione del declino locomotorio dipendente dall’età”.
Secondo le autrici e gli autori i risultati raggiunti dallo studio, dunque, individuano un nuovo ruolo dell’enzima Suv39 nella regolazione dell’espressione di TDP-43 e della senescenza locomotoria, e suggeriscono inoltre che la modulazione delle attività enzimatiche coinvolte in queste modifiche epigenetiche potrebbe essere un approccio promettente per comprendere e potenzialmente trattare le malattie neurodegenerative legate all’invecchiamento, come la SLA.
“Siamo soddisfatti di aver sostenuto questo filone di ricerca che ha contribuito ad aggiungere conoscenza sui meccanismi molecolari legati all’insorgenza della SLA – commenta Mario Melazzini, presidente di Fondazione AriSLA, ente co-finanziatore dello studio – L’importanza di svolgere studi sul ruolo della TDP-43 è stata evidenziata recentemente anche dal piano strategico della ricerca sulla SLA del NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), il principale istituto degli NIH americani per la ricerca neurologica. In linea con questa visione, riteniamo strategico continuare a supportare la ricerca di base, finalizzata a fornire risposte concrete ai pazienti”.
Riferimenti bibliografici:
Marzullo, M., Romano, G., Pellacani, C. et al. Su(var)3-9 mediates age-dependent increase in H3K9 methylation on TDP-43 promoter triggering neurodegeneration. Cell Death Discov.9, 357 (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01643-3
Formazione della memoria e sviluppo di comportamenti ansiosi: alla base un meccanismo comune
Un nuovo studio coordinato dal Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia Vittorio Erspamer della Sapienza ha osservato i meccanismi con cui il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale comunicano per regolare importanti funzioni cerebrali come l’apprendimento e i comportamenti ansiosi. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, aprono nuovi scenari per la prevenzione o il trattamento di patologie come il morbo di Alzheimer, patologie psichiatriche o del neurosviluppo.
Un nuovo studio coordinato dal Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia Vittorio Erspamer della Sapienza ha indagato i meccanismi con cui il sistema immunitario e il sistema nervoso comunicano per regolare importanti funzioni cerebrali come l’apprendimento e come questa comunicazione sia importante per modulare i comportamenti ansiosi.
Utilizzando un modello sperimentale animale, il gruppo di ricerca guidato da Cristina Limatola ha scoperto che alcune popolazioni di cellule immunitarie risiedono stabilmente nelle meningi cerebrali (nello specifico sono stati caratterizzati i linfociti Natural Killer e le cellule linfoidi innate di tipo 1).
“Abbiamo visto – spiega Limatola – che l’eliminazione selettiva di queste popolazioni cellulari dalle meningi del topo, attraverso la somministrazione di specifici farmaci, modifica alcuni comportamenti legati alla formazione della memoria non spaziale e all’ansia. Abbiamo descritto i meccanismi responsabili di questi effetti, identificando due diverse vie di segnalazione: una mediata dall’interferone gamma e l’altra dall’acetilcolina. Queste due molecole mediano la comunicazione tra cellule neuronali e i livelli di alcuni neurotrasmettitori nel cervello. In particolare, l’interferone-γ è coinvolto nella formazione della memoria non spaziale, modulando la trasmissione di tipo inibitorio a livello della corteccia cerebrale, mentre l’acetilcolina regola i circuiti cerebrali coinvolti nell’ansia”.
I risultati del lavoro, pubblicati sulla rivista Nature Communications, aprono nuovi scenari nello studio delle vie di comunicazione tra sistema immunitario e sistema nervoso centrale. Ma non solo, una conoscenza approfondita dei meccanismi con cui si formano le memorie o si sviluppano comportamenti ansiosi è di fondamentale importanza per la prevenzione o il trattamento di patologie come il morbo di Alzheimer, patologie psichiatriche o del neurosviluppo.
Riferimenti:
Natural killer cells and innate lymphoid cells 1 tune anxiety and memory in mice via interferon-γ and acetylcholine – Stefano Garofalo, Germana Cocozza, Alessandro Mormino, Giovanni Bernardini, Eleonora Russo, Donald Ielpo, Diego Andolina, Rossella Ventura, Katiuscia Martinello, Massimiliano Renzi, Sergio Fucile, Mattia Laffranchi, Eva Piano Mortari, Rita Carsetti, Giuseppe Sciume, Silvano Sozzani, Angela Santoni, Marie-Ève Tremblay, Richard Ransohoff e Cristina Limatola – Nature Communications 2023
Formazione della memoria e sviluppo di comportamenti ansiosi: alla base un meccanismo comune. Foto di Sam Williams
Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma
Il segreto per sconfiggere Alzheimer e Parkinson nascosto nella laguna di Venezia? Un nuovo studio sul botrillo, pubblicato su Cells, per comprendere le malattie neurodegenerative
Padova – Milano, 20 aprile 2023 – Ad oggi, non conosciamo ancora quali siano le cause di malattie come l’Alzheimer o la Malattia di Parkinson; di conseguenza, le terapie a disposizione non sono purtroppo in grado di arrestare o rallentare la patologia. Ciò vale per tutte le cosiddette “malattie neurodegenerative”, che comprendono anche nomi noti, quali la Sclerosi Laterale Amiotrofica, e meno noti come la Demenza o Sindrome Fronto-Temporale (FTD).
Nuovo studio sul botrillo (Botryllus schlosseri) per comprendere le malattie neurodegenerative. Foto di Géry PARENT, in pubblico dominio
Ma un inatteso aiuto potrebbe arrivare da un piccolo animale marino, l’invertebrato di nome botrillo, un animaletto che cresce e si riproduce a basse profondità in mari quali il Mediterraneo e, in particolare in zone ricche in nutrienti e calde dell’Adriatico, come la Laguna di Venezia. Si tratta di un essere vivente molto semplice che presenta al suo interno anche un cervello rudimentale, costituito da poco meno di un migliaio di neuroni. Tuttavia tale organismo appartiene al gruppo di animali considerati i parenti più prossimi ai vertebrati (il gruppo a cui anche l’uomo appartiene) e, anche per tale motivo, i ricercatori lo stanno studiando da tempo.
Team internazionale di ricercatori – Università di Stanford, California (dr.ssa Chiara Anselmi) e Università Statale di Milano (proff. Alberto Priori e Tommaso Bocci) – coordinato dalla prof.ssa Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova ha pubblicato lo studio Multiple Forms of Neural Cell Death in the Cyclical Brain Degeneration of A Colonial Chordate sulla rivista scientifica «Cells» che evidenzia come questo invertebrato contenga tutti i geni coinvolti nelle malattie neurodegenerative umane e, durante il suo ciclo vitale, le sue cellule nervose invecchino esattamente come nell’uomo.
“Il botrillo, che abbiamo studiato attraverso microscopia elettronica e analisi dell’espressione genica, va incontro naturalmente a neurodegenerazione secondo modalità che potrebbero aiutare la ricerca nell’uomo a trovare strategie, o farmaci, per fermare gravi malattie neurodegenerative”, spiega la prof.ssa Lucia Manni, autore referente dello studio. “In particolare, i neuroni del botrillo mostrano diversi tipi di morte cellulare, così come avviene nelle malattie neurodegenerative umane. Inoltre, geni criticamente coinvolti in queste malattie sono espressi nelle diverse fasi del ciclo vitale del botrillo secondo tempistiche che ricordano molto il progredire delle malattie nell’uomo. Per esempio, geni tipici dei disordini conformazionali, come l’Alzheimer e il Parkinson, sono espressi nel botrillo in tempi che richiamano nell’uomo il passaggio della malattia da una fase di degenerazione pre-clinica alla comparsa di sindromi specifiche nell’uomo”.
“Questi risultati potrebbero aprire inediti scenari sia nell’identificazione di un minimo comune denominatore fra patologie umane molto dissimili fra di loro, sia nell’impiego di nuove metodiche di stimolazione elettrica cerebrale non invasiva per la prevenzione e la cura della neurodegenerazione”,dice il prof. Alberto Priori del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università Statale di Milano e co-autore della ricerca.
Scoperto un nuovo meccanismo di attivazione del nostro sistema immunitario cerebrale Le ricercatrici e i ricercatori della Sapienza e dell’IIT svelano un meccanismo fondamentale per l’attivazione della microglia, un gruppo di cellule del sistema nervoso ancora poco compreso. Queste scoperte gettano le basi per possibili nuovi trattamenti contro il dolore neuropatico, spesso riscontrato in seguito alla chemioterapia.
Scoperto un nuovo meccanismo di attivazione del nostro sistema immunitario cerebrale. Nell’immagine, una microglia. Credits: Istituto Italiano di Tecnologia
Un team di ricercatori e ricercatrici guidato da Silvia Di Angelantonio del Dipartimento di Fisiologia e farmacologia “V. Erspamer” della Sapienza e del laboratorio Nanotechnologies for neurosciences, coordinato da Giancarlo Ruocco dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), in collaborazione con la Columbia University, ha pubblicato un articolo sulla rivista Cell Reports dove ha messo in luce un nuovo meccanismo di attivazione della microglia, una tipologia di cellule che costituisce la prima linea di difesa nel cervello. Questa scoperta potrebbe costituire la base di nuovi approcci da impiegare contro il dolore neuropatico, spesso riscontrato in seguito ai trattamenti chemioterapici, in cui la microglia è coinvolta.
La microglia è una tipo di cellula presente nel cervello, dove svolge funzione immunitaria, ossia difende il sistema nervoso da ciò che potrebbe danneggiarlo, come patogeni, cellule tumorali o infiammazione. Quando non sono presenti minacce, le cellule della microglia sono presenti nel cosiddetto “stato non attivato” o “di sorveglianza” caratterizzato da un gran numero di ramificazioni che vengono sfruttate proprio per sorvegliare l’ambiente del cervello alla ricerca di segnali di pericolo che, una volta trovati, faranno acquisire alla microglia il suo “stato attivato” passando da una forma ramificata a una forma tondeggiante, conformazione con il quale può svolgere la sua funzione di difesa.
Il gruppo ha scoperto il ruolo fondamentale che hanno i microtubuli, elementi fondamentali per dare la forma alle cellule, in questa conversione da stato non attivato a stato attivato.
Nella microglia non attivata i microtubuli si allineano parallelamente, mentre in quella attivata si dispongono a raggiera, simile a una ruota di bicicletta. Questa riorganizzazione dei microtubuli è fondamentale per l’attivazione della microglia, infatti, bloccando questo processo nel corso dei loro esperimenti, il team ha notato che la microglia non riusciva più ad attivarsi.
Mentre la microglia ramificata non attivata e quella tondeggiante attivata sono entrambe essenziali per la salute del cervello, la microglia che rimane bloccata nello stato attivato contribuisce all’infiammazione cerebrale e alla progressione di malattie neurodegenerative come Parkinson e Alzheimer.
Inoltre, la microglia è implicata nello sviluppo del dolore neuropatico, spesso riscontrato in pazienti trattati con la terapia chemioterapica. Ciò è dovuto al fatto che alcuni farmaci chemioterapici vanno ad attaccare i microtubuli per distruggere le cellule cancerogene. Il problema è che spesso questi farmaci colpiscono non solo le cellule tumorali, ma anche quelle sane, generando quindi il dolore.
“Il futuro sarà lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici mirati a modulare in maniera specifica i cambiamenti dei microtubuli della microglia, senza andare a intaccare le altre cellule – conclude Silvia Di Angelantonio, coordinatrice dello studio – Questo nell’ottica di prevenire o contrastare l’attivazione patologica della microglia. Siamo solo all’inizio di questo percorso, ma ci stiamo muovendo in questo senso”.
Riferimenti:
Microglia reactivity entails microtubule remodeling from acentrosomal to centrosomal arrays – Rosito M, Sanchini C, Gosti G, Moreno M, De Panfilis S, Giubettini M, Debellis D, Catalano F, Peruzzi G, Marotta R, Indrieri A, De Leonibus E, De Stefano ME, Ragozzino D, Ruocco G, Di Angelantonio S, Bartolini F. – Cell Reports 2023 Feb 28 42(2): 112104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112104
Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma
DIMOSTRATO PER LA PRIMA VOLTA IL LEGAME DIRETTO TRA SONNO E MALATTIA DI ALZHEIMER
UNA SCARSA QUALITÀ DEL SONNO SCATENA LA PATOLOGIA
La ricerca è stata condotta da medici del Centro di Medicina del sonno dell’ospedale Molinette della Città della Salute e ricercatori dell’Università di Torino.
È stata appena pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale “Acta Neuropathologica Communications” (https://doi.org/10.1186/s40478-022-01498-2) la scoperta che per la prima volta dimostra direttamente il legame tra sonno e malattia di Alzheimer. Il lavoro, frutto della collaborazione tra il Centro di Medicina del sonno dell’ospedale Molinette della Città della Salute di Torino (diretto dal professorAlessandro Cicolin) ed il Neuroscience Institute of Cavalieri Ottolenghi (NICO) (professoressa Michela Guglielmotto) entrambi afferenti al Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino, ha esaminato l’effetto di un sonno disturbato in topi geneticamente predisposti alla deposizione di beta-amiloide.
Nota redazionale al comunicato: trattandosi di un unico studio, per ora solo su un modello animale, ci pare che comunque la cautela sia d’obbligo.
La sola frammentazione del sonno ottenuta inducendo brevi risvegli senza modificare il tempo totale del sonno, per un periodo di 1 mese (approssimativamente corrispondente a 3 anni di vita dell’uomo), compromette il funzionamento del sistema glinfatico, fa aumentare il deposito della proteina beta-amiloide e compromette irreversibilmente le funzioni cognitive dell’animale anche se giovane.
Il riposo notturno nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer è spesso disturbato fino ad arrivare ad una vera e propria inversione del ritmo sonno-veglia, ma è stato anche osservato che i disturbi del sonno stessi (ad es. deprivazione di sonno, insonnia ed apnee) possono influenzare negativamente il decorso della malattia. Nei pazienti con sonno disturbato, sia in termini di quantità che di qualità, si riscontra un aumento del deposito cerebrale di una proteina (beta-amiloide) implicata nella genesi della malattia di Alzheimer. Lo studio ha dimostrato che tale aumento dipende da una sua ridotta eliminazione da parte del sistema glinfatico (il “sistema di pulizia” del cervello, particolarmente attivo proprio durante il sonno profondo).
La ricerca, oltre a dimostrare il forte legame presente tra disturbi del sonno e malattia di Alzheimer e dimostrarne il meccanismo, porta anche ad ulteriori considerazioni:
in soggetti predisposti alla malattia di Alzheimer, fin dall’età giovanile, un sonno disturbato può favorire l’instaurarsi di processi neurodegenerativi;
i processi neurodegenerativi stessi, caratteristici della malattia, possono a loro volta compromettere la regolazione del sonno, instaurando un vero e proprio circolo vizioso che accelera irrimediabilmente la progressione della malattia;
non è solo la quantità del sonno ad essere rilevante, ma anche la sua “qualità”: infatti è solo nel sonno profondo che il sistema glinfatico può svolgere efficientemente il compito di “pulizia” ed eliminazione delle sostanze neurotossiche che si accumulano in veglia;
anche in assenza di altri fattori (riduzione del tempo di sonno o condizioni ipossiche), la sola frammentazione del sonno a livello cerebrale, ostacolando il mantenimento del sonno profondo, è in grado di innescare e mantenere il processo.
Sempre di più il sonno svela i suoi misteri: da un iniziale concetto di semplice interruzione della veglia (“tempo perso”), si sta sempre più comprendendo come il sonno sia un fenomeno attivo, durante il quale vengono eliminate le sostanze neurotossiche che si accumulano in veglia e regola il nostro metabolismo, il sistema immunitario e circolatorio. È comprensibile quindi come i disturbi del sonno, quali insonnie, apnee nel sonno e sindrome delle gambe senza riposo, per citare solo i più frequenti, costituiscano un significativo fattore di rischio per obesità, ipertensione, diabete, infarto, ictus, cancro e demenze ed in tal senso da includere nelle politiche di prevenzione sanitaria.
Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino
DA UN PICCOLO INVERTEBRATO MARINO, IL BOTRILLO, UN AIUTO PER CAPIRE MEGLIO ALZHEIMER E PARKINSON
Con l’avanzare dell’età nel Botryllus schlosseri si osserva una riduzione del numero di neuroni e delle abilità comportamentali, come nell’uomo.
Inoltre il suo cervello manifesta geni la cui espressione caratterizza malattie neurodegenerative umane quali l’Alzheimer e il Parkinson. Pubblicato su PNAS lo studio delle Università di Stanford, Padova e Cham Zuckerberg Biohub
I tunicati, invertebrati marini molto comuni nei nostri mari, sono i parenti più stretti dei vertebrati, di cui fa parte anche l’uomo. Tra i tunicati il botrillo, Botryllus schlosseri, forma piccole colonie in cui gli individui adulti si dispongono come i petali di un fiore. Nella colonia, che può essere formata anche da centinaia di fiori, ciascun individuo adulto presenta ai lati del corpo uno o più piccoli individui in crescita (le sue gemme), derivate per riproduzione asessuata. Gli adulti vengono settimanalmente riassorbiti e sostituiti dalle loro gemme nel frattempo maturate. Questo processo di sostituzione è ciclico e siccome ogni “genitore” produce più di una gemma, la colonia cresce di dimensioni in maniera veloce e continua. Tuttavia, se gli adulti hanno vita breve e sono continuamente sostituiti da nuovi individui, la colonia non vive in eterno: nella Laguna veneta muoiono tipicamente dopo 1-2 anni, ma in laboratorio si possono mantenere in vita anche per periodi molto più lunghi.
Dal botrillo un aiuto per capire meglio Alzheimer e Parkinson. In foto, un botrillo (Botryllus schlosseri)
Questi animali semplici, i botrilli, sono al centro dell’articolo dal titolo “Two distinct evolutionary conserved neural degeneration pathways characterized in a colonial chordate” pubblicato da un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova e dell’Università di Stanford, in collaborazione con il Cham Zuckerberg Biohub di San Francisco, sulla rivista scientifica «PNAS» perché presentano una degenerazione del cervello simile a quella umana. Capire quindi quali siano i processi che portano al decadimento del loro sistema nervoso, anche da un punto di vista evolutivo, può esser d’aiuto nel comprendere neuropatologie, spesso invalidanti, che coinvolgono un numero crescente di persone.
Lo studio
Il botrillo, come detto, ci offre la straordinaria possibilità di studiare la degenerazione del cervello sia nel breve periodo, ovvero nel processo ciclico (settimanale) di riassorbimento degli individui adulti che comporta di fatto un loro rapido invecchiamento, sia nel lungo periodo, ovvero nel processo di invecchiamento dell’intera colonia, che vede nel tempo diminuire la sua capacità di produrre nuovi individui ed espandersi.
La ricerca – coordinata da Chiara Anselmi, dottorata all’Ateneo patavino e ora post-doc all’Università di Stanford, Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, Ayelet Voskoboynik e Irv Weissman dell’Università di Stanford – ha utilizzato colonie prelevate nella Laguna Veneta e allevate alla Stazione Idrobiologica di Chioggia e al Dipartimento di Biologia dell’Ateneo patavino oltre a quelle prese dalla Hopkins Marine Station, nella baia di Monterey in California.
Dalle analisi fatte emerge che la degenerazione del cervello del botrillo ha fortissime analogie con il decadimento del cervello umano: sia nella neurodegenerazione breve (settimanale) che in quella lunga (relativo all’invecchiamento della colonia). In entrambi i processi, nell’animale si osserva una riduzione del numero di neuroni e una diminuzione delle abilità comportamentali.
Lucia Manni
«È stato davvero sorprendente per noi vedere che nella degenerazione breve degli individui adulti il cervello cominciava a diminuire di volume qualche giorno prima del loro riassorbimento completo ovvero della loro morte. Dopo tre giorni di vita – dice la professoressa Lucia Manni del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova – il numero di neuroni nel cervello cominciava a diminuire, così come la loro capacità di rispondere a stimoli come il tocco della loro bocca, il sifone, attraverso cui l’acqua entra per la nutrizione e la respirazione. Questi stessi segni di invecchiamento erano poi presenti anche in individui di colonie neoformate rispetto a quelli presenti in colonie di soli 6 mesi. Eravamo quindi in presenza di due processi di neurodegenerazione la cui presenza non era mai stata sospettata, uno veloce e uno lento, nello stesso organismo».
Ma ciò che è ancor più interessante è che durante entrambi i processi degenerativi il cervello dell’animale manifesta geni la cui esressione caratterizza malattie neurodegenerative umane come l’Alzheimer e il Parkinson.
Chiara Anselmi
«Ancor più incredibile è stato poi verificare che entrambi i processi di neurodegenerazione erano associati all’aumento di espressione di geni che caratterizzano le malattie neurodegenerative nell’uomo come l’Alzheimer, il Parkinson, la malattia di Huntington, la demenza frontotemporale e altre ancora – sottolinea Chiara Anselmi dell’Università di Stanford –. Molti di questi geni erano espressi in entrambi i processi neurodegenerativi, mentre una piccola parte li differenziava. Questi geni, pertanto, svolgono un ruolo anche in questi semplici animali e questo piccolo invertebrato può rappresentare una risorsa per comprendere come l’evoluzione abbia forgiato i processi neurodegenerativi e quali siano le relazioni tra invecchiamento e perdita della funzionalità neuronale».
«Approfondire ora lo studio dell’invecchiamento e della neurodegenerazione in questo animale ci porterà a capire come il botrillo riesca a controllare e coordinare la neurodegenerazione ciclica rispetto a quella associata all’invecchiamento – concludono gli autori –. Questo potrebbe svelarci qualcosa di inaspettato rispetto alla nostra possibilità di governare i processi neurodegenerativi nell’uomo».
Il progetto di ricerca è stato finanziato dall’Università di Padova (Progetti di Ricerca di Ateneo, Dottorato di Ricerca, Iniziative di Cooperazione Universitaria), Fondazione “Aldo Gini”, Università di Stanford (School of Medecine Deans’s Postdoctoral Fellowship), l’NIH, il Chan Zuckerberg investigator program, e le Fondazioni “Stinehart-Reed” e “Larry L. Hillblom”.
Titolo: Two distinct evolutionary conserved neural degeneration pathways characterized in a colonial chordate – “PNAS” – 2022
Autori: Chiara Anselmi, Mark Kowarsky, Fabio Gasparini, Federico Caicci, Katherine J. Ishizuka, Karla J. Palmeri, Tal Raveh, Rahul Sinha, Norma Neff, Steve R. Quake, Irving L. Weissman, Ayelet Voskoboynik, Lucia Manni
Testo e foto dall’Università degli Studi di Padova
DIMOSTRATA L’INEFFICACIA DEL FARMACO ANTI-ALZHEIMER CON LA TECNICA STATISTICA DI ALAN TURING
La ricerca di due docenti UniTo che prova come il prodotto sviluppato dalla multinazionale Biogen sia inefficace contro la patologia neurodegenerativa
Dimostrata l’inefficacia del farmaco contro l’Alzheimer. Nell’immagine, neuroni.
È stata pubblicata martedì 31 maggio, sulla rivista Journal of Alzheimer’s Disease, la ricerca intitolata “A Bayesian Reanalysis of the Phase III Aducanumab (ADU) Trial”, realizzata dai Proff. Tommaso Costa e Franco Cauda del Dipartimento di Psicologia dell’Università di Torino. Lo studio analizza l’efficacia dell’aducanumab (ADU), un farmaco prodotto dall’azienda farmaceutica Biogen per curare il morbo di Alzheimer. Grazie all’applicazione della statistica bayesiana, una tecnica già usata da Alan Turing per decifrare la macchina Enigma, i docenti UniTo hanno dimostrato che l’efficacia di ADU nel trattamento della patologia era molto bassa.
Tutto ha inizio nel 1999, quando alcuni ricercatori dimostrano che l’immunizzazione contro la produzione di placche di proteina beta-amiloide aveva invertito i deficit neurologici nei topi transgenici. Questa scoperta dà l’avvio a ricerche nel mondo accademico e nelle industrie farmaceutiche per sviluppare terapie di immunizzazione per il morbo di Alzheimer. A partire dal 2019, nonostante i risultati promettenti ottenuti nelle prime fasi dei trial clinici, i farmaci anti-immunizzazione falliscono nella fase III dei test e le principali sperimentazioni si interrompono. A causa del fallimento dei loro trial anche Biogen, la multinazionale americana di biotecnologie, annuncia l’interruzione della sua sperimentazione di fase III del farmaco ADU. Alcuni mesi dopo però, dicembre 2019, a seguito di un ulteriore trial clinico, torna sui propri passi e dichiara la potenziale efficacia del farmaco ad alti valori di dosaggio.
I risultati vengono presentati in un incontro internazionale a San Diego (California) e la Biogen, basandosi su queste nuove evidenze, presenta nel luglio 2020 alla Food and Drug Administration (FDA) una nuova domanda per proseguire nello sviluppo del farmaco. Tuttavia, molti dubbi sull’efficacia di questo farmaco vengono sollevati nel mondo scientifico e della ricerca, in particolare dai ricercatori dell’Office of Biostatistics (OBS) della FDA, secondo i quali non erano state fornite prove sostanziali di efficacia del farmaco. I dubbi derivano dal fatto che i valori di significatività statistica sull’efficacia del farmaco sono al confine tra significativo e non significativo. Cioè i risultati statistici erano molto ambigui. Nonostante le osservazioni e raccomandazioni espresse dall’OBS, la FDA approva comunque il proseguimento dei trial clinici sul farmaco.
Il lavoro di Costa e Cauda si è proposto di rianalizzare i dati resi pubblici dalla Biogen per verificare se fosse possibile, utilizzando altre tecniche statistiche, ottenere evidenze scientifiche più forti sulla effettiva efficacia del farmaco. Gli unici dati e risultati disponibili della fase III purtroppo, non essendo stati rilasciati pubblicamente i dati grezzi, sono state le statistiche sommarie dei risultati dei trial clinici svolti presentati a San Diego. Per analizzare questo tipo di dati i docenti UniTo hanno applicato delle tecniche di statistica bayesiana, un tipo di statistica in cui l’evidenza su uno stato vero del mondo è espressa in termini di gradi di credibilità o più specificamente di probabilità. Si tratta di una tecnica già usata da Alan Turing negli anni ‘40 per decifrare la macchina Enigma, chiamata Fattore di Bayes (BF).Questo tipo di statistica costituisce un approccio diverso dalla statistica frequentista tradizionale, usata solitamente nell’accademia e anche nei trial clinici.
“Adottando questa tecnica – dichiara il Prof. Tommaso Costa – abbiamo potuto dimostrare che l’evidenza dell’efficacia del farmaco ADU, cioè la probabilità che funzioni come trattamento per la malattia di Alzheimer, è molto bassa. I risultati hanno mostrato che, contrariamente a ciò che ha affermato la Biogen, anche nella condizione ad alto dosaggio del farmaco, l’efficacia infatti è sempre bassa. Questo lavoro, insieme ad altri, ha dimostrato che la statistica bayesiana consente di superare difficoltà computazionali, fornire risultati in modo rapido e semplice e una puntuale interpretazione e valutazione dei risultati degli studi clinici che la rende molto promettente per lo sviluppo e la ricerca nel campo dei trial clinici”.
Testo e foto dall’Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino
“INFORMA”, UNA APP PER CONTRASTARE L’ALZHEIMER A CASA PROPRIA
Permette alle persone affette da questi disturbi di eseguire da casa e in autonomia una serie di attività basate sul protocollo di terapia cognitivo-comunicativa “Cognitive Activation Therapy”
Grazie a un finanziamento della Fondazione Cassa di Risparmio di Padova, il Centro regionale per l’invecchiamento cerebrale (Cric) dell’Azienda Ospedaliera dell’Università di Padova, con la collaborazione del Dipartimento di Ingegneria dell’informazione (Dei) ha realizzato “Informa”, una piattaforma telematica multi-tecnologica per la stimolazione e la riabilitazione cognitiva di persone con disturbo neurocognitivo, come, ad esempio, l’Alzheimer. L’obiettivo del progetto è permettere alle persone affette da questi disturbi di eseguire da casa e in autonomia una serie di attività basate sul protocollo di terapia cognitivo-comunicativa “Cognitive Activation Therapy” (Cat), sviluppato a partire dal 2001 da Cric, la cui efficacia è stata dimostrata su un campione di più di 240 pazienti e i cui risultato sono stati oggetto di pubblicazione.
Informa consiste in due moduli principali, denominati planning e training. Il modulo di planning offre al terapista un’interfaccia web per realizzare percorsi di stimolazione cognitiva personalizzati, combinando a piacere le diverse attività e gli esercizi del protocollo Cat trasportati nel mondo digitale. Il modulo di training, invece, consiste in una app per tablet che, tramite interfacce intuitive e funzionali, rende fruibile alla persona con disturbo neurocognitivo le attività riabilitative definite dal terapista. Diversamente dai vari “serious game” che si trovano in commercio, Informa permette al terapista non solo di decidere la tipologia, numerosità e grado di difficoltà degli esercizi del percorso di stimolazione neurocognitiva, ma anche di adattarne temi e contenuti sulla base dei gusti e preferenze dell’utente finale, anche facendo uso di materiale multimediale (immagini, brani musicali, audio) personale, al fine di massimizzare l’accettazione e l’efficacia riabilitativa della terapia. L’applicazione inoltre consente di raccogliere informazioni statistiche sull’esecuzione delle attività proposte, offrendo al terapista elementi utili per valutare le condizioni neurocognitive dell’utente e adattare da remoto il programma di training.
Andrea Zanella
A valle di una prima fase di test su circa 20 volontari, che ha dato risultati molto positivi, il sistema Informa ha ora ottenuto il parere favorevole del Comitato etico per la pratica clinica ed è ora in corso una valutazione per un uso più ampio sul territorio. Lo sviluppo del progetto ha visto la collaborazione attiva di un team di lavoro interdisciplinare costituito dal Carlo Gabelli, direttore del Cric e responsabile scientifico del progetto, da Andrea Zanella, professore di ingegneria delle telecomunicazione al Dei, prorettore Unipd con delega alle Tecnologie dell’informazione e della comunicazione (ICT) e responsabile tecnologico del progetto, da Donata Gollin, logopedista del Cric, da Marco Simoni, logopedista con borsa di ricerca al Cric, da Cristina Ruaro, psicologa del Cric, e da Carlo Fantozzi, ricercatore in ingegneria informatica presso il Dei.
Testo e foto dall’Università degli Studi di Padova su Informa, la app per la stimolazione e la riabilitazione cognitiva di persone con disturbo neurocognitivo, come, ad esempio, l’Alzheimer.
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