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Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

Un gruppo di ricercatori della Sapienza Università di Roma ha sviluppato una nuova nanoparticella ibrida in grado di veicolare in maniera efficace e selettiva gli agenti chemioterapici. I risultati dello studio, che potranno essere applicati per la cura di diversi tipi di tumore, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of Nanobiotechnology.

nano-trasportatori cellule tumorali
Medicina di precisione: i nuovi nano-trasportatori ingegnerizzati dalla Sapienza per colpire in modo mirato ed eliminare le cellule tumorali

I nuovi strumenti terapeutici nella lotta contro il cancro, che sfruttano le possibilità derivanti dalle nanotecnologie, sono basati sul rilascio mirato all’interno delle cellule tumorali di piccoli frammenti di RNA, i cosiddetti microRNA. Nonostante però queste molecole possiedano un elevato potenziale per il trattamento del cancro, per garantirne l’efficacia è necessario indirizzarli selettivamente alle cellule neoplastiche.

In uno studio tutto italiano, i ricercatori dei dipartimenti di Scienze biochimiche A. Rossi Fanelli, di Scienze anatomiche istologiche medico legali e dell’apparato locomotore e di Chimica e tecnologia del farmaco della Sapienza hanno creato in laboratorio un nuovo sistema per il rilascio mirato di farmaci chemioterapici che utilizza specifiche molecole, i dendrimeri aminici, che agiscono come una sorta di spugna per i piccoli RNA.

Questi polimeri sono ampiamente studiati in proprio per la capacità “magnetica” che gli permette di legare gli acidi nucleici. Tuttavia, la loro intrinseca tossicità e l’assenza di selettività per specifici tipi cellulari ne ha sempre limitato l’utilizzo.

Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Nanobiotechnlogy, i ricercatori hanno incapsulato i dendrimeri in una nanoparticella di ferritina batterica, ingegnerizzata per riconoscere il recettore umano della transferrina, che risulta essere particolarmente abbondante sulla superficie di molte cellule tumorali come le cellule di leucemia promielocitica acuta, utilizzate per ottenere i risultati di questo lavoro.

“Considerate tali caratteristiche – spiega il Alberto Boffi del Dipartimento di Scienze biochimiche e coordinatore dello studio – la nanoparticella ibrida ha consentito di trasferire con successo, e quindi in maniera mirata ed efficace, un microRNA all’interno delle cellule malate”.

Il vantaggio del nuovo nano-trasportatore risiede nella sua capacità unica di autoassemblarsi e di poter bersagliare selettivamente diversi tipi di cellule tumorali, rilasciando a livello citoplasmatico il microRNA.

“Queste nanoparticelle – conclude Boffi – sono altamente versatili e potranno essere utilizzate in futuro per veicolare piccoli RNA e altre molecole terapeutiche, anche in maniera combinata”.

Riferimenti:

Self-Assembling Ferritin-Dendrimer Nanoparticles for Targeted Delivery of Nucleic Acids to Myeloid Leukemia Cells – Federica Palombarini, Silvia Masciarelli, Alessio Incocciati, Francesca Liccardo, Elisa Di Fabio, Antonia Iazzetti, Giancarlo Fabrizi, Francesco Fazi, Alberto Macone, Alessandra Bonamore, Alberto Boffi – Journal of Nanobiotechnology DOI:10.21203/rs.3.rs-426535/v1

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

RICERCATORI UNITO SCOPRONO NUOVE POSSIBILI TERAPIE PER BLOCCARE LA CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI DI RICHTER

Due ricerche appena pubblicate su Blood, la più prestigiosa rivista internazionale di ematologia, e condotte da ricercatori del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino, dimostrano come sia possibile colpire farmacologicamente le cellule di Richter e bloccarne la crescita tumorale, con conseguente morte cellulare e riduzione, e in alcuni casi anche remissione, della malattia.

La sindrome di Richter è una complicanza che può insorgere nella leucemia linfatica cronica (nell’immagine). Foto di Mary Ann Thompson, CC BY-SA 3.0

La sindrome di Richter è un linfoma altamente aggressivo e rapidamente fatale per il quale al momento non vi sono terapie efficaci. Questa neoplasia, come le altre malattie, si può curare o per lo meno controllare se si conoscono i meccanismi biologici che la governano e se si tiene in considerazione il fatto che non tutti i pazienti presentano le stesse caratteristiche molecolari. Il 10-15% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, la più diffusa leucemia nei paesi occidentali, può andare incontro ad una evoluzione della malattia trasformando a Sindrome di Richter, con una aspettativa di vita di pochi mesi. Avere a disposizione delle terapie mirate in grado di colpire i meccanismi chiave di queste cellule tumorali è quindi una necessità clinica.

Due studi realizzati dall’Unità di Genomica Funzionale del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino appena pubblicati su Blood, la più prestigiosa rivista internazionale di ematologia, dimostrano come sia possibile colpire farmacologicamente le cellule di Richter, sfruttando sia anticorpi monoclonali che inibitori molecolari altamente selettivi. I risultati indicano che questi trattamenti sono in grado di bloccare la crescita tumorale, con conseguente morte cellulare e riduzione, e in alcuni casi anche remissione, della malattia.

I risultati di queste due ricerche indicano che il trattamento mirato delle cellule di Richter con un anticorpo anti-ROR1 coniugato con una tossina in grado di uccidere le cellule bersaglio o con farmaci selettivi già impiegati per il trattamento di altre neoplasie, Duvelisib e Venetoclax, determina un blocco della proliferazione a cui segue la regressione del tumore fino ad arrivare, in alcuni casi, alla remissione completa. Inoltre, disporre di un profilo molecolare delle cellule tumorali permette di stratificare meglio i pazienti, individuando coloro che sicuramente beneficeranno di un determinato trattamento farmacologico, rispetto a quelli che invece non sarebbero responsivi in quanto mancanti dei bersagli di questi farmaci. Questi risultati sono stati il punto di partenza per il reclutamento di pazienti affetti da sindrome di Richter in studi clinici che hanno l’obiettivo di validare nell’uomo l’efficacia di queste nuove terapie.

“Per sviluppare delle terapie anti-tumorali efficaci è necessario conoscere la malattia. Questo è possibile attraverso l’impiego di modelli sperimentali che ricapitolano le dinamiche molecolari e patologiche della neoplasia. Studiare come queste cellule si comportano è fondamentale per poter identificare i loro punti deboli e disegnare di conseguenza degli approcci farmacologici che vadano a colpire specificamente questi punti” spiega la Prof.ssa Tiziana Vaisitti, ricercatrice del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino“Il primo passo che abbiamo fatto è stato quello di sviluppare dei modelli murini detti PDX, acronimo inglese che indica gli xenotrapianti derivati da cellule di pazienti. In altre parole, si tratta di topi nei quali vengono impiantate cellule di tumori umani, mimando in questo modo la malattia umana. Questo approccio ci ha permesso di derivare il profilo molecolare delle cellule di Richter e di identificare dei possibili bersagli o perché espressi unicamente sulle cellule tumorali o perché molecole chiave nella regolazione di processi biologici attivi in queste cellule”.

Articoli completi

Vaisitti T et al., ROR1 targeting with the antibody-drug conjugate VLS-101 is effective in Richter syndrome patient–derived xenograft mouse models: https://ashpublications.org/blood/article/137/24/3365/474956/ROR1-targeting-with-the-antibody-drug-conjugate

Iannello A. et al., Synergistic efficacy of the dual PI3K-δ/γ inhibitor duvelisib with the Bcl-2 inhibitor venetoclax in Richter syndrome PDX models: https://ashpublications.org/blood/article/137/24/3378/475652/Synergistic-efficacy-of-the-dual-PI3K-inhibitor

Testo dall’Università degli Studi di Torino sullo studio per nuove possibili terapie per bloccare le cellule tumorali di Richter.

 

Piccoli RNA, grandi speranze: scoperta una nuova molecola per rallentare la crescita tumorale dei linfomi aggressivi

Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research, risultato della collaborazione tra il Dipartimento di Medicina Sperimentale e la Harvard Medical School, ha individuato una molecola in grado di rallentare la crescita tumorale dei linfomi. Il test clinico del farmaco, sviluppato con la casa farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, sta entrando nella seconda fase della sperimentazione

Foto di PublicDomainPictures

Un team di ricerca internazionale ha dimostrato che l’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 rallenta in modo importante la crescita tumorale sia in vitro che in vivo nei linfomi più aggressivi. Lo studio è il risultato della collaborazione tra il gruppo del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza (Eleni Anastasiadou, primo autore dello studio, Cinzia Marchese e Pankaj Trivedi) e la Harvard Medical School ed è stato appena pubblicato sulla rivista Clinical Cancer Research.

Alla base della scoperta c’è la possibilità per i ricercatori di spegnere a scelta un gene specifico, come un oncogene oppure un oncomiRna, il motore responsabile della proliferazione delle cellule tumorali. I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA che, sebbene non codifichino per nessuna proteina, hanno un ruolo fondamentale nella regolazione di processi biologici fondamentali come sviluppo, differenziazione, proliferazione e morte cellulare. Di queste molecole ne esiste un tipo, i miRna oncogenici, in grado di spegnere i geni che ci proteggono dal cancro. Altamente espressi nelle cellule tumorali, questi miRna sono un bersaglio importante delle nuove terapie contro il cancro.

L’effetto antitumorale della nuova molecola è stato studiato in collaborazione con l’azienda farmaceutica statunitense miRagen Therapeutics, e il suo profilo di efficacia e sicurezza sarà ulteriormente studiato nella fase due della sperimentazione clinica. Gli autori dello studio sono fiduciosi dei risultati ottenuti. “È stato osservato che la riduzione dell’espressione del miR-155 fa sì che la cellula tumorale risponda meglio anche alle chemioterapie tradizionali – dichiara Eleni Anastasiadou − la nostra ricerca rappresenta quindi un punto di partenza per individuare nuovi approcci terapeutici basati su molecole anti-miRna per il trattamento di pazienti con linfomi e leucemie particolarmente aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali.”

Riferimenti:

Cobomarsen, an oligonucleotide inhibitor of miR-155, slows DLBCL tumor cell growth in vitro and in vivo – Eleni Anastasiadou, Anita Seto, Xuan Beatty, Melanie Hermreck, Maud-Emmanuelle Gilles, Dina Stroopinsky, Lauren C. Pinter-Brown, Linda Pestano, Cinzia Marchese, David Avigan, Pankaj Trivedi, Diana Escolar, Aimee Jackson and Frank J. Slack – Clinical Cancer Research, 2020. DOI 10.1158/1078-0432.CCR-20-3139

 

Testo dalla Sapienza Università di Roma sull’uso di un farmaco ad azione anti-miRna-155 per rallentare la crescita tumorale dei linfomi più aggressivi (miRNA = micro RNA).

La passione per la ricerca supera ogni ostacolo, il COVID-19 non ha fermato la Dott.ssa Roberta Ranieri di Unipg impegnata nel progetto Horizon 2020-CORBEL 

Le è stato dedicato un video e un articolo in occasione del World Science Day

 

Un video e un articolo per raccontare la storia di grande determinazione e di coraggio nelle avversità, legate all’emergenza COVID-19, della Dott.ssa Roberta Ranieri, dottoranda all’Università degli Studi di Perugia.

Sono stati pubblicati, nel giorno dedicato alla Scienza (World Science Day), nel sito dell’European Molecular Biology Laboratory (EMBL).

Roberta Ranieri Horizon 2020-CORBEL 

Articolo: https://www.eurobioimaging.eu/news/conducting-interdisciplinary-transnational-research-in-the-covid-19-era/

Roberta Ranieri si è trovata a vivere, infatti, una prima esperienza traumatica non appena arrivata all’European Molecular Biology Laboratory (EMBL) di Heidelberg (in Germania), lo scorso marzo: la sua attività di ricerca e il suo progetto sono stati bruscamente interrotti dal lockdown in Europa per l’emergenza COVID19 e lei costretta a due periodi di quarantena consecutivi,  il primo appunto in Germania e il secondo al suo rientro in Italia.

Nonostante questo, la Dott.sa Ranieri è tornata all’EMBL in settembre per completare il suo lavoro finanziato dal progetto europeo Horizon 2020-CORBEL pur cosciente della possibilità della reintroduzione in qualsiasi momento di nuove restrizioni di spostamento.

Horizon 2020-CORBEL, consentendo l’accesso a e la collaborazione con due infrastrutture di Ricerca Europee in Germania, EU-OPENSCREEN (Berlino) ed Euro-BioImaging (EMBL), ha finanziato un progetto, coordinato dalla Prof.ssa Maria Paola Martelli, finalizzato all’identificazione, tra migliaia di composti, di piccole molecole che mirano a colpire specificamente un particolare tipo di leucemia mieloide acuta con mutazione nel gene NPM1, scoperta nel 2005 dal gruppo del Prof. Brunangelo Falini (Ematologia, Università degli Studi di Perugia).

La pandemia COVID-19 ha reso più difficile per i ricercatori viaggiare da un paese all’altro, rallentando la cooperazione internazionale, ha costretto i laboratori di tutto il mondo ad adottare rigorose misure di sicurezza e igiene e ha persino avuto un impatto sul focus di alcuni progetti di ricerca. Condurre ricerche interdisciplinari in collaborazioni internazionali nell’era COVID-19 ha bisogno di ricercatori appassionati, intraprendenti e inarrestabili, come la Dott.ssa Roberta Ranieri.

 

Testo, foto e video dall’Università degli Studi di Perugia sul lavoro di Roberta Ranieri, finanziato dal progetto europeo Horizon 2020-CORBEL.

Un gruppo di ricerca tutto italiano ha dimostrato che una combinazione di terapia mirata a bersaglio molecolare e immunoterapia può fronteggiare con successo il tipo più frequente di leucemia acuta linfoblastica degli adulti, evitando la chemioterapia e i suoi pesanti effetti collaterali. I risultati dello studio, promosso dalla Fondazione GIMEMA, sostenuto dal 5 per mille di Fondazione AIRC e con il contributo di Amgen, sono stati pubblicati sulla rivista New England Journal of Medicine il 22 ottobre scorso. L’importanza del lavoro è stata sottolineata anche dal Presidente della Repubblica Sergio Mattarella nel suo intervento durante la cerimonia dedicata a “I Giorni della Ricerca” di Fondazione AIRC al Quirinale il 26 ottobre

Foto di Elena Borisova

L’idea del progetto ha avuto inizio circa 15 anni orsono e oggi diventa realtà. I risultati della terapia “chemio-free” sperimentata in un campione di pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL) con una alterazione del cromosoma Philadelphia (Ph+), confermano il successo del protocollo clinico messo a punto da un gruppo di ricerca tutto italiano. Il 98% dei pazienti raggiunge la remissione ematologica completa, ovvero non presenta più tracce di malattia e il 60% mostra quella che gli esperti chiamano risposta molecolare. Inoltre, dopo un anno e mezzo dall’inizio del trattamento la sopravvivenza generale è pari al 95% e quella senza la malattia arriva all’88%. A tali risultati si è giunti senza ricorrere alla chemioterapia sistemica che porta con sé effetti collaterali molto pesanti, ma puntando su una combinazione di terapia mirata a bersaglio molecolare e immunoterapia.

“Questo studio è la consacrazione di un’idea e giunge alla fine di un lungo percorso nel quale abbiamo cercato di eliminare la chemioterapia nelle fasi iniziali dal trattamento di questa forma speciale di leucemia linfoblastica acuta” afferma Robin Foà, professore di Ematologia all’Università Sapienza di Roma, primo autore dell’articolo pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine grazie anche al sostegno di Fondazione AIRC e al contributo di Amgen.

Nello studio, condotto dai Centri di Ematologia che afferiscono al Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) con il coordinamento di Robin Foà, sono stati coinvolti 63 pazienti con LAL Ph+ di età superiore a 18 anni e senza limite inclusivo di età (il più anziano aveva 82 anni), sottoposti a una prima fase di trattamento (induzione) con l’inibitore tirosin chinasico dasatinib, seguito da una seconda fase (consolidamento) con l’anticorpo monoclonale bispecifico blinatumomab, quindi una terapia di induzione e consolidamento senza chemioterapia. Ebbene, già dopo la prima fase di induzione, 3 pazienti su 10 mostravano una risposta molecolare e i numeri sono raddoppiati (6 pazienti su 10) dopo i due cicli di blinatumomab previsti nello studio, fino ad arrivare a 8 su 10 se i cicli di anticorpo aumentavano. Tutti gli studi biologici sono stati condotti centralmente per garantire l’uniformità delle analisi in laboratori certificati.

“Con questo trattamento riusciamo a stimolare il sistema immunitario che si attiva contro il tumore e gli effetti collaterali del trattamento sono limitati. Inoltre molta parte della terapia si effettua a domicilio con riduzione quindi dei giorni di ricovero” aggiunge Foà, ricordando anche un altro dato molto incoraggiante legato ai pazienti successivamente sottoposti a trapianto allogenico: “La mortalità associata al trapianto è risultata molto bassa – il 4,1% – e probabilmente questo è legato al fatto che i pazienti non hanno alle spalle la tossicità del trattamento chemioterapico e riescono a sopportare meglio il trapianto”.

Questi risultati potrebbero cambiare profondamente la pratica clinica nel trattamento di quello che rappresenta il sottogruppo più frequente di LAL dell’adulto, la cui incidenza incrementa progressivamente con l’avanzare dell’età, e che prima dell’avvento degli inibitori delle tirosin chinasi aveva una prognosi decisamente nefasta.

“Va anche sottolineato – aggiunge ancora Foà – l’impatto di questa strategia terapeutica sulla qualità di vita dei pazienti dovuto ai limitati effetti collaterali e alla ridotta ospedalizzazione. Questo è stato di particolare rilievo durante il picco primaverile della pandemia di Covid-19. L’induzione e il consolidamento con dasatinib e blinatumomab durano in tutto circa 6 mesi e poter eseguire gran parte del trattamento a domicilio ha permesso di non interrompere né ritardare la terapia prevista”. Conclude Foà, che assieme ai colleghi sta già lavorando a nuove opzioni “chemio-free” per questa forma di leucemia “Questo studio è un punto di arrivo che apre ulteriori sviluppi. Abbiamo infatti anche ottenuto importanti informazioni di tipo molecolare che verranno approfondite nel prossimo protocollo clinico per una ulteriore personalizzazione della terapia dei pazienti adulti con LAL Ph+ di tutte le età”.

Riferimenti:

Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults – Robin Foà, M.D., Renato Bassan, M.D., Antonella Vitale, M.D., Loredana Elia, M.D., Alfonso Piciocchi, M.S., Maria-Cristina Puzzolo, Ph.D., Martina Canichella, M.D., Piera Viero, M.D., Felicetto Ferrara, M.D., Monia Lunghi, M.D., Francesco Fabbiano, M.D., Massimiliano Bonifacio, M.D., et al., for the GIMEMA Investigators – New England Journal of Medicine 2020; http://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2016272

Testo dalla Sapienza Università di Roma