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Laura Ottini

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Due mutazioni genetiche alla base della straordinaria resistenza al freddo dei Fuegini, gli antichi abitanti della Terra del Fuoco 

L’analisi dei resti scheletrici e l’analisi genomica dei Fuegini, conservati presso il Museo di Antropologia Giuseppe Sergi della Sapienza, ha mostrato che l’adattamento alle basse temperature di questa popolazione era determinato da due particolari varianti genetiche che determinano una attivazione del grasso bruno. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Scientific Reports da un gruppo di ricercatori dei Dipartimenti di Medicina Sperimentale, Biologia ambientale e di Medicina molecolare dell’Ateneo romano.

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Stampa che ritrae un gruppo di Fuegini nel loro ambiente naturale

Nel 1881 Science pubblicava un articolo sulle testimonianze dei viaggi dei primi esploratori nella Terra del Fuoco, incluse quelle di Charles Darwin che nel 1871 aveva descritto gli abitanti dell’estremo sud della Patagonia nel libro The Descent of Man. Uno dei tratti distintivi degli uomini che vivevano in quella terra lontana e inospitale era una incredibile resistenza al freddo, anche a fronte di sistemi di protezione insufficienti. La peculiarità di questi uomini, detti Fuegini, di essere spesso nudi o al massimo coperti da un pezzo di pelle gettato sopra le spalle, colpì infatti i primi viaggiatori europei.

I Fuegini, decimati dalle malattie e ormai quasi estinti già dai primi decenni del Novecento, hanno lasciato molti interrogativi senza risposta, primo fra tutti come riuscissero a sopportare le basse temperature cui erano esposti, senza una adeguata protezione.

Oggi, grazie a una ricerca internazionale coordinata dai Dipartimenti di Medicina sperimentale, Biologia ambientale e Medicina molecolare della Sapienza e pubblicata sulla rivista Scientific Reports, emergono dati che potrebbero far luce sull’elevata capacità di adattamento al freddo di questi antichi abitanti della Terra del Fuoco.

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Scheletri di Fuegini conservati al Museo di Antropologia Giuseppe Sergi della Sapienza

Il team di scienziati, sotto la guida di Lucio Gnessi e Giorgio Manzi della Sapienza ha analizzato alcuni resti scheletrici dei Fuegini conservati presso il Museo di Antropologia Giuseppe Sergi dell’Ateneo. Dall’analisi dei reperti ci si sarebbe aspettati di rilevare una certa fragilità ossea, data l’esposizione di questi antichi abitanti alle basse temperature; è stata osservata invece una densità minerale ossea simile a quella di coloro che vivono in un clima temperato.

Diverse, le domande che si sono posti i ricercatori in questo studio: che cosa ha protetto, dunque, le ossa dei Fuegini dagli effetti negativi del freddo? Esiste una correlazione tra condizioni dell’osso e resistenza alle basse temperature?

Grazie alla collaborazione con esperti genetisti e bioinformatici, interrogando le banche dati che raccolgono informazioni sul patrimonio genetico di molte popolazioni, i ricercatori hanno individuato due piccole varianti genetiche mai descritte prima, presenti solo nei Fuegini e non in altri popoli esposti anch’essi al freddo estremo. Queste varianti sono collegate a uno dei meccanismi più importanti di adattamento metabolico al freddo, ovvero allo sviluppo e all’attivazione del grasso bruno, un particolare tipo di grasso la cui funzione principale è quella di produrre calore in risposta alle basse temperature, bruciando energia.

Il grasso bruno ha, inoltre, un effetto protettivo sullo scheletro. Nell’uomo, la sua quantità è proporzionale alla densità ossea; è noto, peraltro, che topi privati del grasso bruno perdono massa ossea, se esposti al freddo.

“Oggi è possibile predire gli effetti potenziali di varianti genetiche molto piccole o anche non codificanti, ricorrendo alla cosiddetta analisi in silico – spiega Lucio Gnessi della Sapienza, coordinatore della ricerca – che sfrutta simulazioni matematiche tramite l’utilizzo di software sofisticati e algoritmi complessi”.

“L’analisi in silico ha costantemente mostrato un effetto causale di alta probabilità tra le mutazioni identificate nel genoma dei Fuegini e lo sviluppo, l’accumulo e l’attivazione del grasso bruno” – conclude Giorgio Manzi della Sapienza, altro coordinatore del lavoro.

Dopo oltre un secolo dalle testimonianze degli esploratori dell‘800, questi dati possono finalmente confermare l’ipotesi che lo straordinario adattamento al freddo dei Fuegini sia stato il risultato di varianti genetiche responsabili di un eccezionale accumulo di tessuto adiposo bruno.

La ricerca è stata condotta in collaborazione con altri centri internazionali come il Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics di Cardiff, l’Unità di Medicina Nucleare dell’IRCCS Regina Elena di Roma, il Museo di Storia Naturale dell’Università di Firenze, l’Unità di Endocrinologia e Diabete dell’Università Campus Biomedico di Roma e il Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università Politecnica delle Marche di Ancona.

Riferimenti:

Bone density and genomic analysis unfold cold adaptation mechanisms of ancient inhabitants of Tierra del Fuego – Mikiko Watanabe, Renata Risi, Mary Anne Tafuri, Valentina Silvestri, Daniel D’Andrea, Domenico Raimondo, Sandra Rea, Fabio Di Vincenzo, Antonio Profico, Dario Tuccinardi, Rosa Sciuto, Sabrina Basciani, Stefania Mariani, Carla Lubrano, Saverio Cinti, Laura Ottini, Giorgio Manzi & Lucio Gnessi – Scientific Reports 2021 DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02783-1

 

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise 

Un nuovo studio della Sapienza e dell’Università di Cambridge, sostenuto anche da Fondazione AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, ha individuato nuovi fattori genetici che modulano il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA. I risultati della ricerca, pubblicati su Journal of the National Cancer Institute, permettono di migliorare la prevenzione e di favorire una diagnosi precoce negli individui ad alto rischio.

tumori mammella prostata maschili
Tumori della mammella e della prostata in uomini con mutazione dei geni BRCA: stime di rischio sempre più precise. Foto di Lukas_Rychvalsky 

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 predispongono lo sviluppo di circa il 15% dei tumori mammari maschili e del 2% dei tumori della prostata. Occorre però precisare che non tutti gli individui che ereditano tali mutazioni hanno uguali probabilità di sviluppare un tumore nel corso della loro vita.

Il gruppo di ricerca internazionale coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza Università di Roma, ha identificato nuovi polimorfismi genetici, cioè variazioni del DNA frequenti nella popolazione, che possono modificare il rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata negli uomini portatori di mutazioni in BRCA1 e BRCA2.

I risultati della ricerca, svolta in collaborazione con l’Università di Cambridge e con numerosi gruppi di ricerca del consorzio internazionale CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) e sostenuta anche dall’AIRC – Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono stati pubblicati sulla rivista Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

Partendo dai dati ottenuti in uno studio di associazione genome-wide (Genome Wide Association Study), volto a determinare le variazioni geniche in 1.801 uomini portatori di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, i ricercatori hanno sviluppato nuovi modelli statistici di punteggi di rischio genetico (PRS – Polygenic Risk Score) allo scopo di includere tutti i nuovi fattori (genetici) recentemente scoperti e associati al tumore mammario e prostatico. Nello specifico i PRS sviluppati nello studio sono basati su 313 polimorfismi per il tumore della mammella e su 147 per quello della prostata.

Aumentare il numero di polimorfismi inclusi nel modello PRS sulla base delle più recenti evidenze scientifiche permette di perfezionare ulteriormente la stima del rischio di sviluppare il tumore della mammella e della prostata in un gruppo di uomini che è ad alto rischio per queste patologie e può già beneficiare di screening oncologici dedicati.

“Ad esempio – spiega Laura Ottini – negli uomini portatori di mutazioni in BRCA2 il rischio di sviluppare il tumore della prostata è nel complesso di circa il 60%: il nuovo modello consente di classificare questi uomini in individui a basso PRS, cioè con un rischio di circa il 34%, e in individui ad alto PRS, cioè con un rischio che va oltre l’87%”.

Nella pratica clinica questa stratificazione potrebbe permettere di sorvegliare ciascun individuo in base al proprio rischio personale, riservando controlli maggiori agli individui con PRS più alto. Migliorare l’efficacia degli screening attualmente proposti è di fondamentale importanza per la prevenzione e per la diagnosi precoce: in questo senso le implicazioni dello studio sono notevoli e rispondono alle crescenti richieste di una medicina personalizzata e genere-specifica.

Riferimenti:

Breast and Prostate Cancer Risks for Male BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers Using Polygenic Risk Scores – Daniel R Barne, Valentina Silvestri… Laura Ottini – Journal of the National Cancer Institute 2021. DOI: 10.1093/jnci/djab147.

 

Testo e immagini dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Mutazioni BRCA: un rischio anche per gli uomini. Caratterizzazione dello spettro dei tumori negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2

Foto di Ryan McGuire

Un nuovo studio internazionale coordinato dal Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza e sostenuto anche da Fondazione AIRC, ha fatto luce sullo spettro dei tumori che insorgono negli uomini con mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista JAMA Oncology

Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 rappresentano un rilevante esempio di medicina di genere, pur essendo ereditate in ugual misura dai due sessi. Il loro ruolo nella suscettibilità alle forme ereditarie di neoplasie prettamente femminili, come tumori della mammella e dell’ovaio, è ben conosciuto ed è entrato di routine nella pratica clinica; al contrario, l’impatto sul rischio oncologico delle stesse mutazioni nei soggetti di sesso maschile è meno noto.

Uno studio coordinato da Laura Ottini del Dipartimento di Medicina molecolare della Sapienza, in collaborazione con il consorzio internazionale CIMBA (Consortium for Investigators of Modifiers of BRCA1/2), ha evidenziato importanti e peculiari caratteristiche nello spettro dei tumori che insorgono negli uomini con queste mutazioni. I risultati della ricerca sostenuta anche da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista JAMA Oncology.

“Grazie alla collaborazione di oltre 50 gruppi di ricerca in tutto il mondo, abbiamo ottenuto e analizzato i dati clinici di circa 7000 uomini portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2” – spiega Valentina Silvestri del Dipartimento di Medicina molecolare, responsabile dell’analisi dei dati. “Mentre nelle donne è noto che i due geni BRCA hanno un impatto diverso sul rischio oncologico, poco si sapeva su eventuali analoghe differenze negli uomini. Lo studio ci ha permesso di confrontare le caratteristiche cliniche degli uomini con mutazioni di BRCA1 con quelle degli uomini con mutazioni di BRCA2 in un’ampia casistica, a oggi la più numerosa in letteratura, in modo da mettere in luce eventuali differenze”.

 I risultati mostrano che, a differenza di quanto accade nelle donne, dove è BRCA1 a conferire un maggior rischio, gli uomini con mutazioni di BRCA2 hanno una probabilità circa tre volte maggiore di avere un tumore rispetto a quelli con mutazioni di BRCA1. In particolare, i tumori alla mammella, alla prostata e al pancreas sono significativamente più frequenti negli uomini con mutazioni di BRCA2 rispetto a BRCA1, come pure più comuni in questo gruppo sono più neoplasie nel corso della vita e un’età più giovane di insorgenza della malattia. Di contro, lo spettro di tumori negli uomini con mutazioni di BRCA1 è risultato più eterogeneo, con una maggiore frequenza di cancro al colon.

“Per migliorare l’efficacia dei programmi di screening e sorveglianza oncologica negli uomini con mutazioni BRCA si dovranno prendere in considerazione queste differenze” – afferma Laura Ottini. “In generale, i risultati di questo studio potranno aiutare gli oncologi a sensibilizzare gli uomini con mutazioni BRCA nella percezione del loro rischio oncologico personale, e non più solo delle loro familiari di sesso femminile. Inoltre, questi dati contribuiranno a orientare i prossimi studi, su cui stiamo già lavorando, al fine di sviluppare linee guida sempre più personalizzate e specifiche per genere, in modo da garantire una migliore gestione clinica a tutti i pazienti”.

Riferimenti:
Characterization of the cancer spectrum in men with germline BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants: Results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) – Silvestri V, Leslie G, Barnes DR, … Ottini L. – JAMA Oncology (2020) DOI 10.1001/jamaoncol.2020.2134

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma