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DALLO STUDIO DEI G-QUADRUPLEX INDICAZIONI UTILI PER PROGETTARE NUOVI FARMACI ONCOTERAPICI

I ricercatori delle Università Milano-Bicocca, Insubria e Padova in collaborazione con il Cnr-Ifn hanno analizzato come si evolvono le strutture secondarie del DNA presenti in alcuni promotori di protooncogeni. Gli studi pubblicati su Nucleic Acids Research.

G-quadruplex farmaci
Dallo studio dei G-quadruplex indicazioni utili per progettare nuovi farmaci oncoterapici. Foto PublicDomainPictures 

Osservare da vicino il comportamento dei G-quadruplex, strutture secondarie del Dna, per contribuire alla messa a punto di farmaci oncoterapici di nuova generazione. I risultati degli studi condotti in collaborazione dai ricercatori delle Università dell’Insubria, di Milano-Bicocca e di Padova, con il coinvolgimento dell’Istituto di Fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn), sono confluiti in due lavori pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research (DOI: 10.1093/nar/gkab079 – 10.1093/nar/gkab674).

Quando pensiamo al Dna, la struttura che subito ci affiora alla mente è la doppia elica. Da anni, tuttavia, è noto come il Dna possa assumere localmente strutture non canoniche. Un aspetto particolarmente rilevante è che questi sistemi rappresentano degli interessanti punti di intervento terapeutico per trattare molte patologie tra cui tumori, malattie neurodegenerative, infezioni, e così via. Per la loro particolare importanza funzionale, le strutture secondarie non canoniche denominate G-quartets (G4s) occupano un posto di rilievo in questo contesto. Finora la ricerca di nuovi farmaci indirizzati verso questi bersagli non ha prodotto i risultati sperati e questo deriva in larga parte dal fatto che la struttura del Dna varia sensibilmente nel tempo e nello spazio.

I ricercatori hanno analizzato le proprietà conformazionali e nanomeccaniche dei G4s presenti nel promotore di un particolare protooncogene responsabile di diverse forme tumorali, abbinando tecniche di ensemble a misure di singola molecola per capire come queste strutture evolvono nel tempo, come la loro evoluzione è influenzata dalla matrice di Dna a doppia elica che le circonda e come interagiscono quando si formano una vicina all’altra. Inoltre, è stato osservato come la presenza di sequenze in grado di formare G4s in un tratto di Dna favorisca la denaturazione nanomeccanica della doppia elica in questo tratto, quindi l’inizio dell’espressione genica. Poiché le proteine deputate alla trascrizione del Dna, evento che dà inizio alla sintesi proteica, funzionano esercitando forze e torsioni sui promotori al fine di indurne la denaturazione locale, le informazioni raccolte costituiscono una “fotografia” ad alta risoluzione del bersaglio di elezione. Infine, è stato possibile seguire come si ripiegano queste sequenze e con quale velocità. Queste informazioni aiuteranno a progettare farmaci di nuova generazione che siano in grado di controllare la produzione di oncoproteine in pazienti neoplastici.

«Si tratta di una collaborazione fra soggetti lontani geograficamente, ma coinvolti in una sorta di laboratorio delocalizzato, che sono in grado di realizzare strumentazioni innovative non commerciali e di applicarle alla caratterizzazione di campioni biologici progettati ad hoc. Tutto questo è possibile, grazie anche al supporto delle nostre Istituzioni Universitarie che permettono e facilitano questo networking» dichiara il dottor Luca Nardo del Dipartimento di Scienza e alta tecnologia dell’Università dell’Insubria.

«La ricerca è stata condotta in modo interdisciplinare, con il coinvolgimento paritetico di Biofisici e Chimici Farmaceutici. Infatti, soltanto attraverso una stretta collaborazione tra ricercatori appartenenti a comunità scientifiche che tradizionalmente interagiscono solo marginalmente, disposti a compartecipare competenze complementari, è possibile dare risposte a domande che apparentemente sembrano insolubili. In particolare è stato necessario realizzare misure di singola molecola su filamenti di Dna studiati letteralmente uno per uno, al fine di caratterizzare aspetti che vengono generalmente nascosti da misure di insieme» afferma il professor Francesco Mantegazza, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano-Bicocca».

«Il contributo fondamentale dei nostri risultati è quello di aver sottolineato in modo forte alla comunità scientifica come sia necessario capire l’evoluzione nel tempo e nello spazio dei bersagli che vogliamo colpire per intervenire in modo efficace e mirato. Il nostro network, coinvolgendo scienziati con visioni apparentemente diverse, ci ha consentito di rispondere a questa necessità mettendo a punto approcci innovativi e versatili che potranno quindi ora essere utilizzati a più ampio respiro» è quanto riassume la professoressa Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova.

«In qualità di responsabile del Laboratorio di Fotofisica e Biomolecole a Como, compartecipato da Cnr e Insubria, sono estremamente soddisfatta degli importanti risultati ottenuti negli ultimi anni e di questo in particolare. Ringrazio tutti i giovani ricercatori che nel tempo si sono alternati in laboratorio, senza la cui dedizione e competenza la ricerca sarebbe stata impossibile», conclude la professoressa Maria Bondani del Cnr-Ifn.

 

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

Fabiana ramulosa: una pianta contro l’antibiotico-resistenza 

Un team multidisciplinare della Sapienza ha individuato in una molecola dell’arbusto originario delle pendici montuose del Cile e dell’Argentina un alleato naturale contro la resistenza agli antibiotici. L’azione antimicrobica della pianta è stata scoperta utilizzando approcci bioinformatici e screening biologici. I risultati del lavoro sono pubblicati sulla rivista Journal of Antimicrobial Chemotherapy

Fabiana densa ramulosa antibiotico-resistenza
Il composto BBN149, estratto da Fabiana ramulosa, inibisce la crescita batterica di batteri resistenti alla colistina. A destra la pianta utilizzata per l’estrazione del BBN149 la cui struttura è riportata al centro. Il grafico a sinistra riporta l’inibizione della crescita (Growth %) di un ceppo di P. aeruginosa resistente alla colistina in presenza di dosi crescenti di BBN149 e colistina (+ colistin). Si può notare che in presenza di colistina il BBN149 inibisce completamente la crescita del ceppo resistente alle concentrazioni comprese tra 125 e 31 mM, mentre non ha alcun effetto in assenza di colistina.

La resistenza agli antibiotici, o antibiotico-resistenza, è un meccanismo che deriva dal naturale sistema di difesa dei batteri nei confronti degli agenti esterni. A livello molecolare si tratta di un processo che normalmente avviene in pochi microrganismi di una popolazione batterica. Tuttavia, quando la popolazione è esposta agli antibiotici, i batteri resistenti per continuare a sopravvivere e a proliferare diffondono velocemente questa capacità a batteri diversi presenti nello stesso ecosistema.

L’antibiotico-resistenza sta compromettendo la possibilità di trattare le più comuni infezioni batteriche, mettendo a rischio anche procedure mediche ordinarie quali gli interventi chirurgici o i trattamenti chemioterapici. La situazione inoltre sta peggiorando con l’emergere di nuovi ceppi batterici capaci di sviluppare resistenza a più antibiotici (multi-resistenza) e persino pan-resistenza a tutti gli antibiotici disponibili. Basti pensare a batteri come Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Staphlylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, che sono diffusi in tutti i paesi e mostrano resistenze multiple anche agli antibiotici indicati come ultima risorsa, limitando fortemente le opzioni di cura per i pazienti.

Per il trattamento di infezioni da batteri multi- o pan-resistenti sono stati reimmessi nella terapia vecchi antibiotici che, non essendo stati più stati utilizzati da diversi anni, possono risultare efficaci. Uno di questi è la colistina, una molecola antimicrobica entrata in disuso negli anni ‘50 e recentemente riconsiderata per il trattamento di infezioni da batteri Gram-negativi come la Klebsiella.

Oggi, un nuovo studio coordinato dalla Sapienza Università di Roma, in collaborazione con altre università e enti di ricerca italiani, ha indagato i meccanismi molecolari alla base della resistenza dei batteri alla colistina, giungendo a identificare un composto naturale in grado di disattivare l’azione dei batteri contro il farmaco.

Lo studio, risultato dell’approccio multidisciplinare di un team di chimici, bioinformatici, microbiologi e biochimici, è stato pubblicato sulla rivista Journal of Antimicrobial Chemotherapy e ha visto il supporto del MUR, della Fondazione Fibrosi Cistica e dell’Istituto Pasteur Fondazione Cenci Bolognetti.

In particolare, i ricercatori hanno osservato che la colistina si lega alla parete dei batteri, nello specifico alla loro componente lipideA del lipopolisaccaride, e ne distrugge l’integrità causandone la morte. Nei batteri che sviluppano resistenza alla colistina invece si attiva l’enzima ArnT, che modifica il lipideA rendendolo inattaccabile.

La conoscenza dei meccanismi molecolari alla base della colistina-resistenza, ha permesso quindi di identificare BBN149, un composto di origine naturale estratto dalla pianta Fabiana densa var. ramulosa, un genere di piante originario delle pendici montuose del Cile e dell’Argentina.

“Poiché in alcuni casi la colistina rappresenta l’ultima opportunità terapeutica disponibile è molto importante preservarne l’attività il più a lungo possibile” – spiega Fiorentina Ascenzioni del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza. “Il nostro obiettivo è stato quello di trovare un composto capace di inattivare ArnT e lo abbiamo fatto attraverso lo screening di una vasta libreria di composti naturali appartenente al gruppo di Bruno Botta del Dipartimento di Chimica e tecnologia del farmaco del nostro Ateneo”.

Successivamente i ricercatori hanno confermato la funzione di BBN149 con dati microbiologici e biochimici e poi attraverso l’utilizzo di tecniche di molecular modeling, utili a simulare il comportamento della molecola.

I dati sperimentali presentati nel lavoro, da una parte confermano ArnT come target anti-colistina-resistenza, dall’altra aprono la strada allo sviluppo di adiuvanti della colistina nel trattamento di infezioni batteriche da Gram-negativi colistina-resistenti, le quali sono rapidamente aumentate da quando è stato ripristinato l’utilizzo della molecola negli antibiotici.

Fabiana ramulosa antibiotico-resistenza
Fabiana ramulosa, dalla quale è possibile estrarre una molecola, alleato naturale contro l’antibiotico-resistenza. Foto di Penarc, CC BY 3.0

Riferimenti:

A novel colistin adjuvant identified by virtual screening for ArnT inhibitors – Francesca Ghirga, Roberta Stefanelli, Luca Cavinato, Alessandra Lo Sciuto, Silvia Corradi, Deborah Quaglio, Andrea Calcaterra, Bruno Casciaro, Maria Rosa Loffredo, Floriana Cappiello, Patrizia Morelli, Alberto Antonelli, Gian Maria Rossolini, Marialuisa Mangoni, Carmine Mancone, Bruno Botta, Mattia Mori, Fiorentina Ascenzioni, Francesco Imperi – Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2020), dkaa200, https://doi.org/10.1093/jac/dkaa200

Le piante del genere Fabiana prendono il loro nome dal vescovo Francisco Fabián y Fuero. Qui in un dipinto di Juan Bautista Suñer, olio su tela (201 x 114 cm), all’Università di Valencia. Immagine UV CC BY-SA 4.0

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Sapienza Università di Roma sulla molecola dalla Fabiana densa var. ramulosa, alleato contro l’antibiotico-resistenza.

Giorni d’estate, di mare, di vacanze, la cistite è in agguato, come prevenirla e curarla: le indicazioni della professoressa Elisabetta Costantini, dell’Ateneo di Perugia

“Il caldo e la cistite possono essere collegati, ma per contrastare l’infezione ci sono buone pratiche e comportamenti attenti da seguire”. Lo evidenzia la professoressa Elisabetta Costantini, Professore Associato dell’Università degli Studi di Perugia e Direttore della Struttura complessa interaziendale di Clinica Urologica ad indirizzo Andrologico ed Uroginecologico Azienda Ospedaliera di Terni e Perugia.

 “Il caldo facilita le cistiti, prima di tutto perché è più facile la disidratazione – spiega la professoressa Costantini -. Bere aiuta molto perché urinando più spesso eliminiamo più rapidamente i batteri eventualmente entrati in vescica; l’umidità inoltre, a contatto con i genitali, facilita le vaginiti che a loro volta predispongono alle cistiti. Perciò ricordiamo sempre al mare, a contatto della sabbia, o in piscina o in palestra, di fare attenzione perché l’ambiente umido modifica il microbiota del perineo. È bene inoltre utilizzare indumenti che facilitano la traspirazione, non molto stretti e preferibilmente di cotone o fibre naturali. Infine ricordiamo che l’alimentazione modifica il microbiota intestinale, talora predisponendo alle cistiti. Questo può accadere ad esempio in vacanza e allora il consiglio è di evitare l’alcool, l’eccesso di caffeina, le spezie, i cibi piccanti e gli zuccheri complessi”.

 La cistite è un’infezione batterica a carico delle vie urinarie e in particolare della vescica; molto frequente nelle donne, ma che non risparmia gli uomini. Dati statistici affermano che 1 donna su 2 almeno una volta nella vita ha sofferto o soffrirà di cistite e di queste un 30% andrà incontro a ricorrenze. Colpisce invece circa il 12 % degli uomini, e nel sesso maschile ha caratteristiche diverse perché spesso legata ad una patologia uretro-prostatica, quindi meno frequente rispetto alla donna ma più difficile il suo trattamento.

cistite curarla prevenirla Elisabetta Costantini

Quali sono i sintomi?

“La diagnosi di cistite è clinica, cioè sulla base di sintomi caratteristici: dolore sovrapubico, senso di peso perineale, aumento della frequenza minzionale, urgenza, necessità impellente di urinare, con talvolta incontinenza da urgenza, bruciore e/o dolore durante la minzione, senso di incompleto svuotamento, sangue nelle urine. Il tutto accompagnato dal riscontro nelle urine di batteri uropatogeni, tra cui il più frequente è l’Escherichia Coli, che ha il suo serbatoio nel nostro intestino” evidenzia la professoressa Costantini che ieri ha parlato della cistite, di come si manifesta, di come prevenirla e curarla, a Speciale Tutta Salute, su Rai3, trasmissione condotta da Michele Mirabella, Pier Luigi Spada e Carlotta Mantovan.

E la cura?

“La terapia è fondamentalmente antibiotica ma quello che oggi è diventato prioritario è riconoscere ed agire sui fattori predisponenti che sono la causa dell’alta recidività; ci sono donne che hanno anche una cistite al mese – rileva ancora -. D’altra parte l’uso indiscriminato degli antibiotici, cioè l’uso scorretto nel senso di scelta dell’antibiotico, dosaggio e durata della terapia ma anche l’autoprescrizione, tipico nella cistite è il ‘fai da te’, sono fattori che oggi hanno una estrema importanza data la ormai nota a tutti problematica dell’antibiotico-resistenza”.

Conoscere e agire sui fattori di rischio è la chiave di volta. Oltre a fattori di predisposizione genetici le infezioni urinarie possono essere legate a modificazioni anatomiche o funzionali dell’apparato urogenitale che devono essere riconosciute e trattate: l’alterato svuotamento vescicale; l’alterazione del microbiota intestinale, vaginale e perineale; igiene intima scorretta; rapporti sessuali non protetti; irregolarità intestinali (stipsi o diarrea); errori nell’alimentazione; problematiche legate alla menopausa; terapia antibiotica non adeguata.

 

Perugia, 24 giugno 2020

Testo e foto sui consigli della professoressa Costantini sulla cistite, su come prevenirla e curarla, dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Perugia