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Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali

Un nuovo strumento per affrontare questa sfida arriva dalla matematica, in particolare dalla geometria frattale, che permette di caratterizzare le variazioni individuali di tutte le popolazioni mondiali. Questo è il risultato dello studio multicentrico realizzato dal Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Irib, Cnr-Istc, Cnr-Iasi) e dall’Università di Padova, pubblicato su International Journal of Neural Systems.

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Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali. Immagine di Charles Thonney

Il DNA umano è complesso: oltre 20.000 geni e 3 miliardi di coppie di basi nucleotidiche. Ma questi numeri rappresentano solo in parte l’eterogeneità presente nei nostri geni: infatti, gran parte delle sequenze del nostro DNA non codificano e sembrano ripetersi in maniera casuale all’interno del genoma. Inoltre, ad aumentare la complessità ci sono anche i single nucleotide polymorphisms, piccole variazioni genetiche che rappresentano la storia della nostra evoluzione, la base per lo sviluppo di patologie e anche la differenziazione tra popolazioni diverse.

Frattale di Mandelbrot. Immagine creata da Wolfgang Beyer col programma Ultra Fractal 3, CC BY-SA 3.0

Per aiutare i biologi a comprendere e ridurre questa complessità sono stati proposti numerosi modelli matematici. Il più promettente deriva dalla geometria frattale, ideata da Benoît Mandelbrot, che ha permesso di studiare tutte quelle strutture ricorrenti alle quali la geometria euclidea non era in grado di rispondere. Un frattale è un oggetto geometrico che ripete infinite volte la sua forma su scale diverse: ingrandendo una sua parte qualunque, si ottiene dunque un oggetto simile all’originale. Un team del Consiglio nazionale delle ricerche – Istituto per la ricerca e l’innovazione biomedica (Cnr-Irib) di Messina e Cosenza, Istituto di analisi dei sistemi ed informatica “Antonio Ruberti” (Cnr-Iasi) di Roma, Istituto di scienze e tecnologie della cognizione (Cnr-Istc) di Roma – e dell’Università di Padova ha applicato i concetti di dimensione frattale su 1.184 individui di 11 diverse popolazioni geograficamente diverse (es. Maasai a Kinyawa, Kenya, Giapponese, Cinese di Pechino, Toscani in Italia,  persone con origini africane negli Stati Uniti sudoccidentali) e i risultati sono stati pubblicati sulla rivista International Journal of Neural Systems.

“La ricorsività di uno stesso pattern o oggetto viene chiamata auto-similarità ed è un fenomeno estremamente ricorrente in natura basti pensare ai cristalli di ghiaccio, alla felce, al cavolo romano ma anche la struttura ramificata dei nostri bronchi e dei nostri vasi sanguigni per citarne alcuni”, spiega Camillo Porcaro, dell’Università degli Studi di Padova e Cnr-Istc. “L’idea di applicare i frattali allo studio del DNA nasce proprio dall’ipotesi che numerose sequenze sembrerebbero ripetersi casualmente ma con una modalità di auto-similarità, dall’intero cromosoma fino al singolo gene”.

I dati usati in questo studio fanno parte dello Human Genome Project (HapMap, fase 3), che rappresenta il più importante database pubblico dove è conservato il sequenziamento dell’intero DNA umano di migliaia di persone nel mondo. “Per dimostrare l’efficacia della dimensione frattale nel caratterizzare il genoma umano sono stati utilizzati due diversi algoritmi: la box-counting dimension e la Higuchi’s fractal dimension”, conclude Antonio Cerasa del Cnr-Irib.“Una volta stimato e ricostruito l’intero genoma dei 1.184 soggetti abbiamo anche usato metodi di intelligenza artificiale, confermando che la dimensione frattale è una misura capace di rappresentare le variazioni genetiche di ogni singolo individuo e sufficientemente sensibile per discriminare automaticamente il DNA di popolazioni africane dalle popolazioni europee/native americane e dell’Asia orientale per quasi tutti i cromosomi, con un’accuratezza dell’80%”.

I risultati ottenuti dal team di matematici, ingegneri, biologi e neuroscienziati aprono nuove vie nella caratterizzazione frattale delle malattie genetiche, per capire meglio come queste possono essere collegate alla degenerazione della geometria nella struttura del DNA umano.

Roma, 23 maggio 2022

La scheda

Chi: Cnr-Irib di Messina e Cosenza, Cnr-Iasi di Roma, Cnr-Istc di Roma e Università di Padova.

Che cosa: Ridurre la complessità del genoma umano mediante i frattali; Borri A, Cerasa A, Tonin P, Citrigno L, Porcaro C. Characterizing Fractal Genetic Variation in the Human Genome from the Hapmap Project. IJNS. 2022; https://www.worldscientific.com/doi/10.1142/S0129065722500289

Testo dall’Università degli Studi di Padova.

Due mutazioni genetiche alla base della straordinaria resistenza al freddo dei Fuegini, gli antichi abitanti della Terra del Fuoco 

L’analisi dei resti scheletrici e l’analisi genomica dei Fuegini, conservati presso il Museo di Antropologia Giuseppe Sergi della Sapienza, ha mostrato che l’adattamento alle basse temperature di questa popolazione era determinato da due particolari varianti genetiche che determinano una attivazione del grasso bruno. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Scientific Reports da un gruppo di ricercatori dei Dipartimenti di Medicina Sperimentale, Biologia ambientale e di Medicina molecolare dell’Ateneo romano.

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Stampa che ritrae un gruppo di Fuegini nel loro ambiente naturale

Nel 1881 Science pubblicava un articolo sulle testimonianze dei viaggi dei primi esploratori nella Terra del Fuoco, incluse quelle di Charles Darwin che nel 1871 aveva descritto gli abitanti dell’estremo sud della Patagonia nel libro The Descent of Man. Uno dei tratti distintivi degli uomini che vivevano in quella terra lontana e inospitale era una incredibile resistenza al freddo, anche a fronte di sistemi di protezione insufficienti. La peculiarità di questi uomini, detti Fuegini, di essere spesso nudi o al massimo coperti da un pezzo di pelle gettato sopra le spalle, colpì infatti i primi viaggiatori europei.

I Fuegini, decimati dalle malattie e ormai quasi estinti già dai primi decenni del Novecento, hanno lasciato molti interrogativi senza risposta, primo fra tutti come riuscissero a sopportare le basse temperature cui erano esposti, senza una adeguata protezione.

Oggi, grazie a una ricerca internazionale coordinata dai Dipartimenti di Medicina sperimentale, Biologia ambientale e Medicina molecolare della Sapienza e pubblicata sulla rivista Scientific Reports, emergono dati che potrebbero far luce sull’elevata capacità di adattamento al freddo di questi antichi abitanti della Terra del Fuoco.

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Scheletri di Fuegini conservati al Museo di Antropologia Giuseppe Sergi della Sapienza

Il team di scienziati, sotto la guida di Lucio Gnessi e Giorgio Manzi della Sapienza ha analizzato alcuni resti scheletrici dei Fuegini conservati presso il Museo di Antropologia Giuseppe Sergi dell’Ateneo. Dall’analisi dei reperti ci si sarebbe aspettati di rilevare una certa fragilità ossea, data l’esposizione di questi antichi abitanti alle basse temperature; è stata osservata invece una densità minerale ossea simile a quella di coloro che vivono in un clima temperato.

Diverse, le domande che si sono posti i ricercatori in questo studio: che cosa ha protetto, dunque, le ossa dei Fuegini dagli effetti negativi del freddo? Esiste una correlazione tra condizioni dell’osso e resistenza alle basse temperature?

Grazie alla collaborazione con esperti genetisti e bioinformatici, interrogando le banche dati che raccolgono informazioni sul patrimonio genetico di molte popolazioni, i ricercatori hanno individuato due piccole varianti genetiche mai descritte prima, presenti solo nei Fuegini e non in altri popoli esposti anch’essi al freddo estremo. Queste varianti sono collegate a uno dei meccanismi più importanti di adattamento metabolico al freddo, ovvero allo sviluppo e all’attivazione del grasso bruno, un particolare tipo di grasso la cui funzione principale è quella di produrre calore in risposta alle basse temperature, bruciando energia.

Il grasso bruno ha, inoltre, un effetto protettivo sullo scheletro. Nell’uomo, la sua quantità è proporzionale alla densità ossea; è noto, peraltro, che topi privati del grasso bruno perdono massa ossea, se esposti al freddo.

“Oggi è possibile predire gli effetti potenziali di varianti genetiche molto piccole o anche non codificanti, ricorrendo alla cosiddetta analisi in silico – spiega Lucio Gnessi della Sapienza, coordinatore della ricerca – che sfrutta simulazioni matematiche tramite l’utilizzo di software sofisticati e algoritmi complessi”.

“L’analisi in silico ha costantemente mostrato un effetto causale di alta probabilità tra le mutazioni identificate nel genoma dei Fuegini e lo sviluppo, l’accumulo e l’attivazione del grasso bruno” – conclude Giorgio Manzi della Sapienza, altro coordinatore del lavoro.

Dopo oltre un secolo dalle testimonianze degli esploratori dell‘800, questi dati possono finalmente confermare l’ipotesi che lo straordinario adattamento al freddo dei Fuegini sia stato il risultato di varianti genetiche responsabili di un eccezionale accumulo di tessuto adiposo bruno.

La ricerca è stata condotta in collaborazione con altri centri internazionali come il Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics di Cardiff, l’Unità di Medicina Nucleare dell’IRCCS Regina Elena di Roma, il Museo di Storia Naturale dell’Università di Firenze, l’Unità di Endocrinologia e Diabete dell’Università Campus Biomedico di Roma e il Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università Politecnica delle Marche di Ancona.

Riferimenti:

Bone density and genomic analysis unfold cold adaptation mechanisms of ancient inhabitants of Tierra del Fuego – Mikiko Watanabe, Renata Risi, Mary Anne Tafuri, Valentina Silvestri, Daniel D’Andrea, Domenico Raimondo, Sandra Rea, Fabio Di Vincenzo, Antonio Profico, Dario Tuccinardi, Rosa Sciuto, Sabrina Basciani, Stefania Mariani, Carla Lubrano, Saverio Cinti, Laura Ottini, Giorgio Manzi & Lucio Gnessi – Scientific Reports 2021 DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02783-1

 

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

COVID-19: dall’analisi di 59 genomi emerge la netta prevalenza in Italia di un unico ceppo

Un nuovo studio del team di ricercatori del dipartimento di Scienze biomediche della Statale evidenzia la prevalenza del ceppo virale “Europeo” B1.
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COVID-19: dall’analisi di 59 genomi emerge la netta prevalenza in Italia di un unico ceppo. Foto di Tumisu

Nuovo studio sul COVID-19 dell’equipe guidata dalla ricercatrice Alessia Lai e dai docenti dell’Università Statale di Milano, Massimo Galli, Claudia Balotta e Gianguglielmo Zehender del dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “Luigi Sacco” e del Centro di Ricerca Coordinata Epidemiologia e Sorveglianza Molecolare delle Infezioni dell’Università Statale di Milano (EpiSoMI). Dalla caratterizzazione di 59 nuovi genomi virali italiani, emerge la schiacciante prevalenza del ceppo virale “Europeo” B1 nella nostra epidemia (arrivato in Germania da Shanghai). Un solo genoma deriva invece dalla linea evolutiva di diretta importazione da Wuhan.
I nuovi dati incrementano significativamente il numero delle sequenze ottenute in Italia finora.

La nuova ricerca, frutto di un’estesa collaborazione tra il Laboratorio di Malattie Infettive dell’Università Statale di Milano e più di 10 tra Centri Clinici e Università del Centro e Nord Italia (tra cui Bergamo, Brescia, Cremona, Milano, Padova, Ancona, Siena) definisce con un numero maggiore di sequenze, su un’area geografica non limitata alla Lombardia e una temporizzazione più ampia, la dinamica evolutiva e le caratteristiche epidemiologico molecolari del virus SARS-CoV-2 in Italia.

Nel corso dello studio è stato possibile effettuare la caratterizzazione molecolare di 59 nuovi genomi virali ottenuti da pazienti Italiani dai primi giorni dalla manifestazione dell’epidemia fino alla seconda metà di aprile, quando la curva epidemica ha iniziato a declinare. I nuovi genomi virali studiati, che vengono messi a disposizione della comunità scientifica nelle banche dati pubbliche, incrementano significativamente il numero delle sequenze ottenute in Italia da infezioni autoctone disponibili ad oggi.

Dall’indagine emerge la netta prevalenza in Italia di un singolo lignaggio virale (e di suoi lignaggi discendenti) ascrivibile, secondo uno dei sistemi di classificazione più largamente impiegati, al lignaggio B.1 e correlabile al primo cluster Europeo, che ha avuto luogo in Germania attorno al 20 gennaio ed è stato causato dalla documentata importazione di un ceppo circolante a Shanghai.

Un po’ misteriosamente, un solo isolato, ottenuto da un paziente italiano residente in Veneto, che non ha riferito viaggi recenti o contatti con persone provenienti dalla Cinasi è rivelato appartenere invece al lignaggio ancestrale B, simile quindi all’isolato giunto in Italia alla fine di gennaio per diretta importazione dalla città di Wuhan con i due turisti cinesi poi assistiti allo Spallanzani.

La divergenza tra gli isolati B.1 è risultata relativamente modesta, con differenza nucleotidica media di soli 6 nucleotidi, con alcune eccezioni.

Tutti i genomi ‘italiani’ mostrano la mutazione 614G nella proteina Spike, che caratterizza ormai la gran parte dei genomi virali isolati in Europa e al mondo, non solo quelli del ceppo B1 ma anche l’unico appartenente al ceppo B. La mutazione di Spike del lignaggio B era peraltro stata rintracciata in alcuni isolati in Thailandia, Turchia, Romania, Olanda ed Israele.

L’approccio filodinamico, che attraverso l’analisi della forma dell’albero filogenetico consente di stimare il tasso di crescita esponenziale o il numero riproduttivo effettivo (Re), ha mostrato che il virus era già presente in Italia i primi di febbraio, anche se la crescita esponenziale si è verificata tra la fine di febbraio e la metà di marzo, quando l’Re è passato da un valore iniziale prossimo a 1 a più di 2.3 e il tempo di raddoppiamento dell’epidemia si è ridotto da 5 a 3 giorni.

Solo nella seconda metà di marzo, l’analisi ha potuto evidenziare una lieve flessione dei valori di Re, probabilmente in relazione alla adozione delle misure di distanziamento sociale.

Lo studio dei ricercatori della Statale estende le osservazioni preliminari attuate nelle primissime fasi dell’epidemia ad un numero di sequenze e ad un periodo più ampio e permette di ipotizzare la diffusione largamente prevalente in Italia di un ceppo di SARS-CoV-2 originato verosimilmente da un’unica fonte iniziale di contagio e la sua successiva ulteriore differenziazione in sotto-lignaggi attualmente largamente diffusi in tutto il mondo. Il ruolo, anche se probabilmente minoritario o marginale, sostenuto da ceppi diversi dal prevalente merita tuttavia una più approfondita indagine su un più ampio campione, anche al fine di comprenderne l’origine e la reale diffusione in Italia.

 

 Testo sulla prevalenza in Italia del ceppo “Europeo” di COVID-19 dall’Università Statale di Milano

Ibridazione lupo-cane in Europa: un rischio per la biodiversità

 

Un nuovo studio internazionale richiama l’attenzione dei paesi europei sul rischio di perdita dell’identità genetica delle popolazioni di lupo per effetto dell’ibridazione con il cane e promuove l’adozione di misure adeguate per la corretta gestione del fenomeno. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Biological Conservation

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Photo credits: L. Boitani – “Gli ibridi tra lupo e cane sono il prodotto dell’ibridazione antropogenica, un fenomeno che interessa anche altre specie animali e vegetali e causa rilevante della perdita di biodiversità”

Il cane è un animale domestico associato all’uomo ma in condizioni ecologiche degradate può accoppiarsi con il lupo e produrre ibridi fertili. Questo fenomeno, se diffuso e con frequenza elevata, potrebbe portare alla perdita dell’identità genetica delle popolazioni di lupo, rischiando di condizionare l’ecologia, l’aspetto esteriore e il comportamento della specie, nonché i valori socioculturali e di conservazione a essa associati.

Grazie agli sforzi di conservazione che si sono susseguiti negli ultimi decenni, come la protezione legale e la tutela degli habitat naturali, il lupo ha spontaneamente ricolonizzato molte aree in Europa da cui era scomparso all’inizio del secolo scorso. Tale espansione però sta portando il lupo a stabilirsi in aree rurali in cui le probabilità d’interazione con i cani sono più elevate. Allo stesso tempo, il bracconaggio e il controllo numerico delle popolazioni di lupo, nei paesi dove consentito, possono portare alla dissoluzione sociale dei branchi, aumentando la probabilità di accoppiamenti misti.

La ricerca, guidata da Valeria Salvatori dell’Istituto di Ecologia applicata di Roma e supervisionata da Paolo Ciucci del Dipartimento di Biologia e biotecnologie della Sapienza, ha coinvolto anche diversi esperti internazionali che hanno documentato, nei paesi di propria competenza, l’eventuale presenza di ibridi e le risposte gestionali attuate. Lo studio, pubblicato sulla rivista Biological Conservation, ha evidenziato che ibridi tra lupo e cane sono presenti in tutte le popolazioni lupine d’Europa e che molti paesi, compresa l’Italia, non stanno intervenendo per monitorare né contrastare il fenomeno, come invece prescritto da trattati legalmente vincolanti a livello internazionale, come la Direttiva Habitats e la Convenzione di Berna.

Nella maggior parte dei paesi presi in esame, gli ibridi rappresentano ancora una piccola porzione della popolazione di lupo e ciò rende possibile programmare e realizzare interventi efficaci di prevenzione e controllo. Ciò che la ricerca ha però messo in luce è la mancanza di protocolli o standard operativi di riferimento a livello internazionale, che sono invece necessari per indirizzare gli interventi.

Dallo studio sono emersi ulteriori aspetti che destano preoccupazione negli esperti. In primo luogo, la mancanza di un monitoraggio sistematico dell’ibridazione in molti paesi europei, Italia inclusa, rende difficile la rilevazione dei casi e gli eventuali interventi per evitarne la diffusione su ampia scala.

In secondo luogo, la mancanza di tecniche di analisi confrontabili tra laboratori per identificare geneticamente gli ibridi fa sì che, ad oggi, lo stesso individuo potrebbe essere riconosciuto come ibrido o come lupo a seconda del laboratorio in cui vengono svolte le analisi sui campioni biologici. Questa eterogeneità non facilita un’adeguata analisi e mitigazione del fenomeno, sia a livello nazionale che comunitario.

“Gli ibridi tra lupo e cane – spiega Paolo Ciucci – sono fertili e a loro volta possono reincrociarsi con i lupi, diffondendo, con il progredire delle generazioni di reincrocio, varianti genetiche tipiche del cane all’interno del genoma lupino. Questo pone la questione di come stabilire una soglia oltre la quale gli ibridi non sono più da considerare come tali. In questi termini, non esiste ad oggi una definizione di ibrido che sia stata accettata a livello internazionale ed è questa la cosa più urgente da cui partire per poter dare risposte concrete sul fronte gestionale”.

In conclusione, gli autori della ricerca suggeriscono di includere nei trattati internazionali indicazioni più chiare sulla gestione degli ibridi e dei cani vaganti, evidenziando che gli ibridi tra lupo e cane vanno comunque protetti per legge e la loro gestione affidata alle sole autorità competenti: il fine è di evitare che avvengano casi di bracconaggio sul lupo, camuffati da interventi gestionali sulla base dell’incerta identificazione di individui ritenuti ibridi.

Riferimenti:

 

European agreements for nature conservation need to explicitly address wolf-dog hybridization – Valeria Salvatori, Valerio Donfrancesco, Arie Trouwborst, Luigi Boitani, John D.C.Linnell, Francisco Alvares, Mikael Åkesson, Vaidas Balysh, Juan Carlos Blanco, Silviu Chiriac, Dusko Cirovic, Claudio Groff, Murielle Guinot Ghestem, Djuro Huber, Ilpo Kojola, Josip Kusak, Miroslav Kutal, Yorgos Iliopulos…Paolo Ciucci – Biological Conservation (2020) https://doi.org/10.1016/j.biocon.2020.108525

 

Testo e immagine dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

Uno studio della Sapienza in collaborazione con l’Istituto Italiano di Tecnologia fornisce nuove informazioni sulla parte meno conosciuta del nostro corredo genetico mettendo sotto i riflettori il meccanismo di azione di una molecola di RNA non codificante sulla formazione dei tessuti muscolari. L’articolo è stato pubblicato sulla rivista EMBO Reports, che gli ha dedicato una creativa copertina per il numero di giugno.

Il nostro genoma può essere paragonato a un “manuale di istruzioni” che regola lo sviluppo e il funzionamento del nostro organismo. Per molti anni la comunità scientifica non ha approfondito quella parte consistente del suo contenuto che non essendo destinata alla produzione di proteine, era ritenuta meno importante. Per tale ragione, le informazioni presenti al suo interno, ovvero il ruolo funzionale di questi elementi, non codificanti”, è rimasto a lungo sconosciuto.

Nell’ambito della cosiddetta “materia oscura” del genoma, ci sono migliaia di sequenze di RNA non codificanti (ncRNA), che si sono rivelate invece centrali nel controllo di tutti quei processi che sottintendono al corretto differenziamento di cellule e tessuti del nostro organismo, e che, se alterate, possono causare numerose malattie. La loro funzione si esplica sia nel nucleo che nel citoplasma dove regolano rispettivamente la produzione degli RNA messaggeri (mRNA) e il successivo processo di traduzione in proteine.

Un team di ricercatori del Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e dei centri CLNS e CHT dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), ha scoperto in un RNA non codificante, lnc-SMaRT, un interessante meccanismo d’azione attraverso il quale la molecola riesce a controllare lo sviluppo delle cellule muscolari.

Il nuovo studio ha svelato come lnc-SMaRT sia capace di regolare negativamente la traduzione di un RNA messaggero, MLX-g, che ricopre un ruolo fondamentale nella formazione dei tessuti muscolari. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Reports, che ha dedicato allo studio la copertina del numero di giugno.

“Questo RNA – spiega Irene Bozzoni, coordinatrice del team di ricerca – presenta al suo interno una struttura G-quadruplex, una sorta di nodo, che ha bisogno di essere sciolta da un enzima, DHX36, affinchè l’informazione contenuta al suo interno possa essere efficientemente tradotta e quindi convertita in proteina. In questo meccanismo raffinato, abbiamo visto che lnc-SMaRT va a inserirsi come antagonista rispetto a DHX36, bloccando la sequenza su cui l’enzima opera”.

I ricercatori hanno dimostrato come lnc-SMaRT, legandosi alla struttura G-quadruplex dell’RNA messaggero MLX-g, riesca ad abbassare i livelli della corrispondente proteina e a scandire in maniera precisa le tempistiche che portano al corretto differenziamento muscolare.

“I risultati – conclude Bozzoni – aggiungono un importante tassello alla comprensione dell’utilità di strutture complesse dell’RNA come le G-quadruplex e, grazie all’identificazione di un nuovo meccanismo di regolazione, contribuiscono a gettare nuova luce sul repertorio funzionale degli RNA non codificanti, la parte “oscura” dei trascritti delle nostre cellule.

Lo studio di questi meccanismi d’azione è parte integrante di progetti finanziati dal programma H2020 Synergy Grants (SyG) dell’European Research Council (ERC).

genoma muscoli

 

Riferimenti:

 

SMaRT lncRNA controls translation of a Gquadruplexcontaining mRNA antagonizing the DHX36 helicase – Julie Martone, Davide Mariani, Tiziana Santini, Adriano Setti, Sama Shamloo, Alessio Colantoni, Francesca Capparelli, Alessandro Paiardini, Dacia Dimartino, Mariangela Morlando, Irene Bozzoni – EMBO Rep (2020) https://doi.org/10.15252/embr.201949942

 

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Università La Sapienza di Roma