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Fibrosi cistica: una terapia alternativa rivaluta il ruolo di alcune sostanze, fra cui l’estratto di curcuma 

I risultati di uno studio italiano, pubblicato su Cellular and Molecular Life Sciences e coordinato dal Dipartimento di Medicina Sperimentale della Sapienza, mostrano come alcune sostanze già conosciute per le loro proprietà inducano variazioni biochimiche e epigenetiche che potrebbero essere coinvolte nella fisiopatologia di questa malattia e utilizzate come bersaglio terapeutico.

curcuma fibrosi cistica
Foto di Steve Buissinne

La fibrosi cistica è una malattia genetica rara causata da numerose mutazioni del gene CFTR, che codifica per una proteina di membrana con funzione di canale per il cloro, detta regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, o proteina CFTR.

Un nuovo studio interamente italiano, pubblicato sulla rivista Cellular and Molecular Life Sciences, ha rivelato una possibile terapia alternativa per la fibrosi cistica che coinvolge due farmaci già in uso clinico per altre patologie, un inibitore proteico (camostat), un coenzima (S-adenosil metionina) e una sostanza alimentare, l’estratto di curcuma. Queste sostanze sono in grado di indurre variazioni biochimiche e epigenetiche – cambiamenti ereditabili nell’espressione genica che non alterano la sequenza del DNA – nel canale epiteliale del sodio (ENaC), che interagisce con la proteina CFTR nel determinare la fisiopatologia della fibrosi cistica.

La ricerca, frutto della collaborazione della Sapienza con l’Università di Foggia e l’Università di Bari, è stata coordinata da Marco Lucarelli del Dipartimento di Medicina sperimentale della Sapienza, da Fiorentina Ascenzioni del Dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza e da Massimo Conese dell’Università di Foggia.

“Sebbene la terapia di precisione per la fibrosi cistica che agisce sulla proteina CFTR sia ormai possibile (anche se solo per alcune mutazioni), l’approccio terapeutico proposto, che invece agisce sul canale ENaC, potrebbe essere eseguito – spiega Marco Lucarelli – in contemporanea alla terapia di precisione al fine di potenziarne l’effetto, oppure in alternativa ad essa nei casi in cui non si possa agire efficacemente sul difetto principale del CFTR”.

Inoltre, le sostanze terapeutiche proposte in questo studio – due farmaci già in uso clinico per altre patologie e una sostanza alimentare – risultano più facilmente utilizzabili in clinica rispetto a sostanze sperimentali con studi di sicurezza non ancora effettuati.

“Comprendere i meccanismi epigenetici coinvolti nella fibrosi cistica – conclude Marco Lucarelli – apre la strada a nuove possibilità di cura di questa patologia, nelle quali la stessa epigenetica potrà essere considerata un bersaglio terapeutico”.

 

Riferimenti:
Downregulation of epithelial sodium channel (ENaC) activity in cystic fibrosis cells by epigenetic targeting – Giovanna Blaconà, Roberto Raso, Stefano Castellani, Silvia Pierandrei, Paola Del Porto, Giampiero Ferraguti, Fiorentina Ascenzioni, Massimo Conese, Marco Lucarelli – Cellular and Molecular Life Sciences (2022) https://doi.org/10.1007/s00018-022-04190-9

 

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

NUOVI DATI SCIENTIFICI CONVALIDANO FARMACO PER LA CURA DELLE MALATTIE POLMONARI CRONICHE SVILUPPATO DA SPIN-OFF UNITO    

Lo studio di Science Translational Medicine supporta l’uso della molecola prodotta da Kither Biotech, KIT2014, nelle malattie ostruttive delle vie aeree e come potenziale terapia aggiuntiva nella cura della fibrosi cistica.

Alessandra Ghigo Emilio Hirsch farmaco malattie polmonari croniche Kither Biotech
Alessandra Ghigo ed Emilio Hirsch

Torino, 31 marzo 2022 – Kither Biotech (“Kither” di seguito riferita come “l’Azienda”), azienda biofarmaceutica che sviluppa nuove terapie per le malattie respiratorie rare, annuncia oggi la pubblicazione di uno studio in ScienceTranslational Medicine che descrive il meccanismo d’azione del suo farmaco di punta, il KIT2014, e fornisce “una proof of concept” per il suo utilizzo nel trattamento delle malattie polmonari croniche (Ghigo, Murabito et al., Sci. Transl. Med. 14, eabl6328 (2022)).

KIT2014 è un nuovo peptide permeabile alle cellule, attualmente oggetto di studio per il trattamento della fibrosi cistica (FC), che agisce modulando i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) all’interno delle cellule. L’aumento del cAMP può ridurre l’accumulo di muco, l’infiammazione e la broncocostrizione, problemi tipici dei pazienti con fibrosi cistica. Il KIT2014 è attualmente in fase di sviluppo come farmaco somministrato per inalazione direttamente nei polmoni, in addizione all’attuale terapia standard. L’Azienda prevede di iniziare una sperimentazione clinica di Fase 1/2A di KIT2014 nel 2023.

I dati riportati nello studio dimostrano che il KIT2014 (indicato come PI3Kγ MP nella pubblicazione) aumenta i livelli di cAMP nelle vie aeree, alleviando la sintomatologia di diverse malattie ostruttive, come la fibrosi cistica, l’asma e la BPCO. Questa azione si esplica attraverso un triplo meccanismo di azione che promuove la broncodilatazione, riduce l’infiammazione polmonare e potenzia l’attività del canale CFTR, la proteina disfunzionale nella FC. Di rilievo, il KIT2014 migliora fino all’80% gli effetti dei modulatori CFTR esistenti nelle cellule delle vie aeree di pazienti FC.

Vincent Metzler, CEO di Kither Biotech, commenta: “La pubblicazione di questi dati in un importante giornale scientifico come Science Translational Medicine rappresenta un passo importante nello sviluppo di KIT2014 per il trattamento della fibrosi cistica come terapia aggiuntiva ai modulatori CFTR. Ci stiamo preparando per la nostra sperimentazione clinica di fase 1/2A del KIT2014, in un contesto in cui malattie come la FC hanno ancora forte necessità di nuovi farmaci”.

Alessandra Ghigo, co-fondatrice scientifica di Kither Biotech e primo autore, dichiara: “Questi nuovi dati convalidano la capacità di KIT2014 di modulare la trasduzione del segnale cAMP nei polmoni, aumentando la funzionalità dei canali CFTR, parimenti riducendo l’infiammazione e la broncocostrizione. Queste proprietà sono potenzialmente benefiche per molte malattie polmonari croniche e pertanto siamo ansiosi di iniziare le sperimentazioni cliniche”.

Emilio Hirsch, co-fondatore scientifico di Kither Biotech e ultimo autore, aggiunge: “I nostri risultati con il KIT2014 mostrano un miglioramento dell’80% dell’effetto dei modulatori CFTR esistenti, definendo una nuova via per migliorare la condizione di molti pazienti affetti da FC o altre malattie respiratorie”.

 

  • A proposito di Kither Biotech

Kither Biotech è un’azienda biofarmaceutica fondata dalla Prof. Alessandra Ghigo, dal Prof. Emilio Hirsch, dal Prof. Alberto Bardelli dell’Università di Torino e dal Dr. Marco Kevin Malisani. L’azienda mira a identificare e sviluppare nuovi farmaci candidati per il trattamento delle malattie polmonari rare, con particolare attenzione alla fibrosi cistica e alla fibrosi polmonare idiopatica. Kither Biotech è uno spin-off dell’Università di Torino e collabora attivamente con il Centro di Biotecnologie Molecolari (Università di Torino) e altri centri di ricerca nel mondo. L’azienda ha sviluppato una pipeline di trattamenti attualmente in fase di sviluppo preclinico, con programmi in fibrosi cistica, fibrosi polmonare idiopatica e altre malattie respiratorie. www.kitherbiotech.com

 

  • Informazioni su KIT2014

Il KIT2014 è un peptide permeabile alle cellule, in grado di far salire la concentrazione di una molecola chiamata cAMP, un segnalatore intracellulare legato ad importanti modificazioni cellulari e tissutali. Il peptide KIT2014 agisce con un meccanismo di azione unico nel suo genere, interrompendo l’interazione tra due proteine, la PI3Kgamma ed il suo partner, la protein chinasi A (PKA). Questo effetto riduce l’attività di enzimi che distruggono il cAMP, quali le fosfodiesterasi di tipo 3 e 4 (PDE3/4), e porta ad un accumulo di questo segnalatore intracellulare. Quando inalato, il KIT2014 causa un aumenta locale del cAMP nelle cellule epiteliali bronchiali, promuovendo l’apertura dei canali del cloruro chiamati CFTR, proteine fondamentali nel fluidificare il muco, e che sono disfunzionali nei pazienti con fibrosi cistica (CF). Il KIT2014 è in grado, inoltre, di rilassare la muscolatura liscia dei bronchi e di ridurre l’infiltrazione polmonare di cellule infiammatorie. Grazie a queste proprietà, il KIT2014 è in studio per il trattamento della FC, come terapia inalatoria aggiuntiva all’attuale standard di cura. In combinazione con i modulatori di CFTR, il KIT2014 è atteso non solo aumentare l’apertura del CFTR ma anche dilatare i bronchi e calmierare l’infiammazione, in ultimo migliorando la funzionalità polmonare del paziente con FC (Ghigo, Murabito et al., Science Translational Medicine, 2022).

 

Testo, video e foto dall’Ufficio Stampa dell’Università degli Studi di Torino

DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI: RISULTATI POSITIVI DI UNA PICCOLA MOLECOLA TERAPEUTICA IN UN NUOVO MODELLO DI STUDIO

Il team di ricerca della Professoressa Dorianna Sandonà, dell’Università di Padova, propone su «Human Molecular Genetics» un nuovo modello murino per lo studio della malattia, più vicino alla realtà rispetto alle cellule in coltura. I risultati emersi utilizzando questo nuovo modello indicano che il correttore CFTR C17 consente un recupero completo della forza degli animali trattati, senza effetti tossici.

Distrofie muscolari dei cingoli molecola terapeutica modello di studio
Distrofie muscolari dei cingoli: risultati positivi di una molecola terapeutica in un nuovo modello di studio. La professoressa Dorianna Sandonà in prima fila al centro.

Una piccola molecola individuata per il trattamento della fibrosi cistica potrebbe essere utile anche per le sarcoglicanopatie, malattie genetiche rare appartenenti al gruppo delle distrofie muscolari dei cingoli per le quali non è al momento disponibile alcuna terapia specifica. Lo suggeriscono i risultati ottenuti in un nuovo modello animale della malattia dal gruppo di ricerca della Professoressa Dorianna Sandonà del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova appena pubblicati sulla rivista scientifica «Human Molecular Genetics»* .

«Una delle grosse difficoltà nello studio delle sarcoglicanopatie è la mancanza di modelli animali adatti, che tuttavia sono fondamentali per valutare l’effetto di potenziali nuovi farmaci – dice Dorianna Sandonà -. Una parte fondamentale di questo lavoro è stata proprio quella di sviluppare un nuovo modello di una di queste malattie, la distrofia dei cingoli indicata come LGMD3, più vicino alla realtà rispetto alle tradizionali colture di cellule. Grazie a questo nuovo modello animale – un topo geneticamente modificato – abbiamo potuto testare per la prima volta in un organismo vivente una piccola molecola già sperimentata con successo nel caso della fibrosi cistica: il correttore CFTR C17».

I risultati ottenuti sono decisamente promettenti: i ricercatori hanno infatti osservato il recupero completo della forza muscolare negli animali malati trattati con il correttore.

Il nuovo modello

Il modello è costituito da topi privi del gene corrispondente a quello che, nell’essere umano, codifica la proteina coinvolta nelle distrofie LGMDR3. In questi animali viene introdotto alla nascita il gene umano, con la mutazione responsabile della malattia. Una volta cresciuti, i topi mostrano effetti analoghi a quelli della distrofia nell’essere umano, come per esempio l’assenza dalla localizzazione sulla membrana delle cellule muscolari di una particolare proteina chiamata sarcoglicano, fondamentale per il corretto funzionamento dei muscoli e, a livello di sintomi, un’evidente riduzione della forza muscolare.

«In molti casi di LGMDR3, la proteina mutata viene prodotta, ma con una forma diversa da quella fisiologica. Per questo motivo, anche se potrebbe comunque svolgere la sua funzione, viene riconosciuta come difettosa dai sistemi di controllo di qualità della cellula ed eliminata prima ancora che possa raggiungere la sua collocazione – spiega Dorianna Sandonà –. Qualcosa di analogo succede nella fibrosi cistica, dove il correttore CFTR C17 si è mostrato in grado di recuperare le proteine dalla forma “sbagliata”, permettendo loro di arrivare al sito di destinazione e ripristinando una situazione simile a quella fisiologica. Da qui l’idea di valutare l’effetto anche nel caso delle sarcoglicanopatie. Il dato più promettente di questo studio – sottolinea Sandonà – è che il trattamento con il correttore dei topi modello di malattia che abbiamo sviluppato permette il recupero completo della forza muscolare, che torna ad essere uguale a quella degli animali sani».

Grazie alla preziosa collaborazione di altri ricercatori dell’Università di Padova, è stata misurata accuratamente la forza muscolare degli animali testati e, parallelamente, non sono stati rilevati effetti tossici causati della sostanza somministrata.

«Questi dati – conclude Dorianna Sandonà – rafforzano l’idea che i correttori CFTR C17 possano rappresentare una valida opzione terapeutica per diverse malattie genetiche, muovendo così un altro importante passo verso la sperimentazione clinica».

Il lavoro di questo piccolo ma intraprendente gruppo, formato da cinque persone coordinate da Dorianna Sandonà, che da anni si occupa di malattie genetiche rare – in particolare delle sarcoglicanopatie – è stato reso possibile grazie al supporto di AFM (Association Française contre les Myopathies), MDA (Muscular Dystrophy Association) e Fondazione Telethon. Con un nuovo finanziamento della Fondazione Telethon, la Professoressa Sandonà guida dal primo ottobre di quest’anno un nuovo progetto per lo sviluppo di piattaforme in cui creare muscoli artificiali utilizzando direttamente le cellule dei pazienti.

Proprio in questi giorni è in corso sulle reti RAI la trentaduesima edizione della Maratona televisiva di Fondazione Telethon per sostenere la ricerca sulle malattie genetiche rare. Grazie al sostegno degli italiani è possibile raggiungere anche risultati come questo. Fino al 31 dicembre sarà possibile donare chiamando da rete fissa o inviando un sms al numero solidale 45510.

*Link alla ricerca, https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab260/6367978

Titolo: “CFTR corrector C17 is effective in muscular dystrophy, in vivo proof of concept in LGMDR3” – «Human Molecular Genetics» – 2021

Autori: Martina Scano, Alberto Benetollo, Leonardo Nogara, Michela Bondì, Francesco Dalla Barba, Michela Soardi, Sandra Furlan, Eylem Emek Akyurek, Paola Caccin, Marcello Carotti, Roberta Sacchetto, Bert Blaauw and Dorianna Sandonà*.

 

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Padova