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NUOVE SCOPERTE SUI MECCANISMI MOLECOLARI ALLA BASE DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Due ricerche del laboratorio di Maria Pennuto (UNIPD-VIMM) e Manuela Basso (UNITRENTO) pubblicati su «Nature Communications»

Gli studi del team di ricerca guidato dalla Prof.ssa Maria Pennuto (Università di Padova e VIMM) e dalla Prof.ssa Manuela Basso (Università di Trento) sulla malattia di Kennedy hanno portato a nuove scoperte ed evidenze sui meccanismi molecolari alla base della malattia.

Nuovi risultati per il team di ricerca guidato dalla Prof.ssa Maria Pennuto – Principal Investigator del VIMM e Professore Associato dell’Università degli Studi di Padova – che da diversi anni sta investigando il coinvolgimento del muscolo scheletrico nella malattia neurodegenerativa nota come malattia di Kennedy.

Se è stato dimostrato e provato da molti studi internazionali che questa malattia – causata da una mutazione del recettore degli ormoni (androgeni) – parte da processi patologici che iniziano nel muscolo scheletrico e che causano la perdita dei neuroni che regolano il movimento volontario, sono emerse nuove evidenze da una prima ricerca dal titolo “Defective excitation-contraction coupling and mitochondrial respiration precede mitochondrial Ca2+ accumulation in spinobulbar muscular atrophy skeletal muscle”, pubblicata sulla rivista «Nature Communications».

Realizzata e condotta dal team della Prof.ssa Pennuto con Caterina Marchioretti, Giulia Zanetti e Marco Pirazzini, la ricerca dimostra che nella malattia di Kennedy ci sono alterazioni precoci della capacità dei muscoli di contrarsi e di produrre energia, che si traduce in una progressiva alterazione della capacità dei muscoli di produrre la forza necessaria ad effettuare un movimento senza stancarsi precocemente.

L’altro risultato, pubblicato sempre su «Nature Communications», emerge dallo studio con titolo “LSD1/PRMT6-targeting gene therapy to attenuate androgen receptor toxic gain-of-function ameliorates spinobulbar muscular atrophy phenotypes in flies and mice” – frutto del lavoro del team della Prof. Pennuto con Ramachandram Prakasam e Roberta Andreotti e di Manuela Basso con Angela Bonadiman dell’Università di Trento) – in cui si spiega che questi fenomeni sono dovuti alla presenza nel muscolo di fattori che interagiscono con la proteina mutata.

A partire da questa evidenza, il gruppo di ricerca ha generato delle piccole molecole capaci di ridurre l’espressione di quei fattori che interagiscono con la proteina mutata, dimostrando che così facendo si migliora lo stato di salute dei muscoli e dei neuroni da loro contattati.

«Le malattie neurodegenerative sono una vasta categoria di condizioni patologiche che va da disordini cognitivi a motori, e dove i sintomi clinici sono dovuti al malfunzionamento di specifiche popolazioni del sistema nervoso centrale. Ciò che è attualmente oggetto di indagine è il meccanismo, o meglio i meccanismi molecolari alla base di queste malattie – sottolinea Maria Pennuto. Un concetto che è emerso negli ultimi anni è che molto spesso le malattie neurodegenerative sono multi-sistemiche e non coinvolgono solo i neuroni, ma diversi tipi di cellule e organi oltre al sistema nervoso. Queste due ricerche ci portano un passo avanti verso la comprensione di questi meccanismi, andando a identificare nuovi target terapeutici che verranno sviluppati dai gruppi coinvolti nei prossimi anni».

«In questi anni ci siamo chieste come poter preservare la funzione fisiologica del recettore degli androgeni, eliminando quella tossica legata alla mutazione. In questo studio siamo riuscite a realizzare questo nostro obiettivo e siamo pronte a investire i prossimi anni per traslare questo nostro approccio dalla ricerca di base alla clinica» afferma Manuela Basso.

Il progetto di ricerca della prof.ssa Maria Pennuto sulla malattia di Kennedy è iniziato nel 2013, quando ha ricevuto un finanziamento di oltre 500.000 euro da parte della Provincia Autonoma di Trento, nell’ambito del programma per le carriere dell’Istituto Telethon-Dulbecco (DTI), che le ha permesso di creare un gruppo di ricerca indipendente per lo studio di questa patologia.

LINK AI PAPER SU NATURE COMMUNICATIONS:

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36185-w

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36186-9

malattie neurodegenerative malattia di Kennedy
Nuove scoperte sui meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative

MARIA PENNUTO

Maria Pennuto si è laureata con lode in Scienze Biologiche nel 1996 all’Università “La Sapienza” di Roma. Nel 2000 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in “Biologia cellulare (Cellulare e Molecolare)” (XIII ciclo) all’Università degli Studi di Milano. Dal 2001 al 2004, ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Lawrence Wrabetz (San Raffaele, Milano), dove ha investigato i meccanismi molecolari alla base della malattia della mielina periferica Charcot-Marie-Tooth tipo 1B. Nel 2005 si è recata al National Institute of Neurological Disorders and Stroke (National Institutes of Health, NIH, Bethesda, MD) negli USA, dove ha svolto attività di ricerca come visiting post-dottorato nel laboratorio del Dr Kenneth Fischbeck, investigando i meccanismi molecolari alla base delle malattie del motoneurone. Nel 2008 ha ottenuto la posizione di Staff Scientist al Dipartimento di Neurologia della University of Pennsylvania (UPenn, Philadelphia, PA USA), dove ha continuato la propria attività di ricerca sulle malattie neurodegenerative.

Nel 2009 la Professoressa Pennuto è rientrata in Italia con una posizione di ricercatore indipendente al Dipartimento di “Neuroscience and Brain Technologies” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova. Qui ha diretto l’unità di ricerca sulle basi molecolari delle malattie neuromuscolari degenerative quali SBMA e SLA. Nel 2013 ha vinto il premio alla carriera Dulbecco Telethon (DTI) e ha ottenuto una posizione di Ricercatore di tipo B al Centro di Biologia Integrata dell’Università di Trento. Nel 2017 Maria ha ottenuto una posizione di Professore Associato all’Università degli Studi di Padova. A partire dal 2018 è capo unità nell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), Padova.

Maria Pennuto
Maria Pennuto

MANUELA BASSO

Manuela Basso si è laureata con lode e dignità di Stampa in Biotecnologie Mediche presso l’Università degli Studi di Torino nel 2002 con una tesi realizzata presso il Bioindustry Park del Canavese. Nel 2008 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in Life Science presso l’università inglese The Open University e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri lavorando sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2008 al 2012 ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Rajiv Ratan, presso il Burke Neurological Institute e il Weill Medical College, Cornell University, New York. Dal 2012 al 2013 è stata promossa alla posizione di Instructor alla Cornell University dove ha studiato i meccanismi molecolari coinvolti nella morte neuronale.

Nel novembre 2013 è rientrata in Italia con chiamata diretta dall’Università di Trento e ha iniziato a dirigere il suo gruppo di ricerca. Ad oggi Manuela Basso è professore Associato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (Dipartimento CIBIO).

Manuela Basso. Foto © UniTrento, di Federico Nardelli

Testo e foto dagli Uffici Stampa dell’Università degli Studi di Padova, di Trento e VIMM sulla scoperta dei meccanismi molecolari alla base delle malattie neurodegenerative.

STUDIO VIMM-UNIVERSITÀ DI PADOVA SVELA NUOVI PASSI NELLA SCOPERTA DEI MECCANISMI DI TOSSICITÀ ALLA BASE DELLA MALATTIA DI KENNEDY 

Pubblicato su Science Advances il lavoro di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Maria Pennuto (VIMM e Università di Padova) sulla malattia di Kennedy dovuta ad una mutazione del recettore degli androgeni che causa la perdita dei neuroni che permettono i movimenti volontari.

Nuovi passi nella scoperta dei meccanismi di tossicità alla base della malattia di Kennedy
Nuovi passi nella scoperta dei meccanismi di tossicità alla base della malattia di Kennedy

Recenti ricerche hanno rivelato che un individuo ogni sei persone è affetto da una malattia neurodegenerativa: una larga famiglia di disordini del sistema nervoso, che nelle forme più classiche si manifestano nell’adulto, sono progressive e con un decorso più o meno lento, ma inesorabile.

Parliamo di condizioni quali la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, le malattie del motoneurone e la malattia di Huntington. Tali malattie hanno manifestazioni cliniche diverse, che vanno da alterazioni cognitive a disturbi psichiatrici e problemi motori, e ciò risulta dal funzionamento alterato e dalla perdita di tipi diversi di neuroni nel cervello e nel midollo spinale.

Sebbene clinicamente diverse, le malattie neurodegenerative condividono diversi aspetti, tra cui quelle di essere patologie che si manifestano dopo i 40 o 50 anni di età nelle forme più canoniche, e di essere caratterizzate dall’accumulo di fibre tossiche di proteine dentro e fuori dai neuroni. Per di più sono accomunate da morte dei neuroni associata con infiammazione o attivazione dei processi di degenerazione che portano il neurone all’autodistruzione.

Nella maggior parte dei casi tali patologie sono sporadiche e non associate a mutazioni su geni specifici. In alcuni casi, queste patologie sono associate a mutazioni su geni diversi. Ed è proprio studiando tali forme genetiche che possiamo investigare i processi patologici che avvengono nei neuroni.

Nasce da qui lo studio coordinato dalla Prof.ssa Maria Pennuto – VIMM e Università di Padova – e condotto dalle ricercatrici Diana Piol e Laura Tosatto, che si è concentrato sullo studio della malattia di Kennedy, anche nota come atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), causata dall’espansione di un tratto di poliglutammine nel gene che codifica il recettore degli androgeni.

Nello studio “Antagonistic effect of cyclin-dependent kinases and a calcium dependent phosphatase on polyglutamine-expanded androgen receptor toxic gain-of-function”, pubblicato su “Science Advances” si indaga sulla mutazione del recettore degli androgeni che causa la perdita di quei neuroni che ci permettono di effettuare tutti i movimenti volontari, dall’uso dei muscoli facciali alla deglutizione al muovere le gambe e le braccia.

I pazienti infatti sono via via costretti ad utilizzare supporti per camminare fino all’uso di sedie a rotelle a causa dell’affaticamento e dell’incapacità di muoversi. Studiando come il recettore degli androgeni funziona in condizioni normali e nella malattia, il gruppo di ricerca diretto dalla Prof.ssa Maria Pennuto ha dimostrato che la proteina mutata viene modificata da fattori cellulari, che aggiungono dei gruppi chimici o li tolgono. Tali modifiche avvengono sul recettore mutato in maniera più forte rispetto al recettore normale. Il gruppo di ricerca ha identificato i fattori responsabili di tali modifiche chimiche e quelli che le rimuovono. Se farmacologicamente o geneticamente si riduce l’attività di questi fattori, si assiste ad un miglioramento della funzionalità del recettore, dimostrando quindi la rilevanza di queste scoperte nel contesto della malattia di Kennedy. La ricerca condotta dal gruppo di Padova è stata effettuata in collaborazione con altri laboratori situati in Italia e all’estero.

Scopo dello studio è l’identificazione di nuovi target molecolari e l’ampliamento delle conoscenze nell’ambito delle malattie neurodegenerative.

“Questo studio ci ha permesso di chiarire che il recettore mutato va incontro alle stesse modifiche del recettore normale. Ciò che davvero cambia è l’entità di tali modifiche, che sono più forti nel caso del recettore mutato” Ha sottolineato Maria Pennuto, coordinatrice del progetto di ricerca. “E questo si traduce in un funzionamento non ottimale del recettore che quindi non riesce a compiere le funzioni che normalmente esegue nei neuroni e nelle cellule muscolari. L’identificazione dei fattori responsabili di tali modifiche potrà aiutare al raggiungimento di una migliore comprensione dei processi patologici che avvengono nel paziente, e in futuro porterà alla individuazione di nuovi bersagli terapeutici”.

Maria Pennuto
Maria Pennuto

Il progetto di ricerca della prof.ssa Maria Pennuto sulla malattia di Kennedy è iniziato nel 2013, quando ha ricevuto un finanziamento di oltre 500.000 euro da parte della Provincia Autonoma di Trento, nell’ambito del programma per le carriere dell’Istituto Telethon-Dulbecco (DTI), che le ha permesso di creare un gruppo di ricerca indipendente per lo studio di questa patologia.

MARIA PENNUTO

Maria Pennuto si è laureata con lode in Scienze Biologiche nel 1996 presso l’Università “La Sapienza” di Roma. Nel 2000 ha ottenuto il diploma di dottore di ricerca in “Biologia cellulare (Cellulare e Molecolare)” (XIII ciclo) presso l’Università degli Studi di Milano. Dal 2001 al 2004, ha svolto un post-dottorato nel laboratorio del Dr Lawrence Wrabetz (San Raffaele, Milano), dove ha investigato i meccanismi molecolari alla base della malattia della mielina periferica Charcot-Marie-Tooth tipo 1B. Nel 2005 si è recata presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (National Institutes of Health, NIH, Bethesda, MD) negli USA, dove ha svolto attività di ricerca come visiting post-dottorato presso il laboratorio del Dr Kenneth Fischbeck, investigando i meccanismi molecolari alla base delle malattie del motoneurone. Nel 2008 ha ottenuto la posizione di Staff Scientist presso il Dipartimento di Neurologia della University of Pennsylvania (UPenn, Philadelphia, PA USA), dove ha continuato la propria attività di ricerca sulle malattie neurodegenerative.

Nel 2009 la Dr Pennuto è rientrata in Italia con una posizione di ricercatore indipendente presso il Dipartimento di “Neuroscience and Brain Technologies” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova. Qui ha diretto l’unità di ricerca sulle basi molecolari delle malattie neuromuscolari degenerative quali SBMA e SLA. Nel 2013 ha vinto il premio alla carriera Dulbecco Telethon (DTI) e ha ottenuto una posizione di Ricercatore di tipo B presso il Centro di Biologia Integrata dell’Università di Trento. Nel 2017 Maria ha ottenuto una posizione di Professore Associato presso l’Università degli Studi di Padova. A partire dal 2018 è vicedirettrice e capo unità presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), Padova.

Testo e immagini dagli Uffici Stampa Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM) e Università degli Studi di Padova sui nuovi passi nella scoperta dei meccanismi di tossicità alla base della malattia di Kennedy.

“Ingrandisci. Ancora. Adesso metti a fuoco”. Si tratta della tipica frase che potevamo registrare alla fine degli anni ’90 in tutti i film e le serie crime, quando un piccolo dettaglio sfocato, rilevato in una registrazione delle telecamere di sorveglianza veniva (poco credibilmente) ingrandito, messo a fuoco, per poi rivelarsi una traccia portante nella risoluzione del mistero.

E se questo stesso piccolo dettaglio esistesse, ma all’interno del nostro cervello? Il paragone, molto alla lontana, è calzante se parliamo di neuroscienze forensi.

Le neuroscienze forensi sono un campo dagli sviluppi relativamente recenti ed innovativi, che si propone di “ingrandire e mettere a fuoco” correlati neurali di alcuni concetti giuridici, per portare a galla la “verità”.

Quando si parla di neuroscienze forensi?

Statua della giustizia - Neuroscienze forensi
Foto di jessica45

Quando è necessario fare ricorso a questa disciplina? Laddove diventa difficile estrarre alcune classi di informazioni, le neuroscienze forensi presentano strumenti innovativi per dare risposte a quesiti impegnativi. Ecco riportati alcuni esempi.

Lo studio del vizio di mente (parziale o totale) e come questo ha influito sulla capacità di intendere e di volere

Il nostro sistema giuridico esercita una “tutela retroattiva” nei confronti dei cittadini. Questo vuol dire che commettere un reato per colpa di una condizione mentale che interferisce con la capacità di intendere e di volere avrà delle conseguenze differenti per la persona. La regolamentazione relativa ad imputabilità e vizio di mente totale o parziale è meglio chiarita negli articoli del codice penale 88, 89 e 90. Particolare attenzione va posta su quest’ultimo articolo che afferma che gli stati emotivi o passionali “non escludono né diminuiscono l’imputabilità”. Qui in particolare spicca il ruolo del perito: cosa è vizio di mente e cosa è semplice stato emotivo o passionale? Quando il vizio di mente è tale da incidere sulla capacità di intendere e di volere? Quando invece il vizio di mente non giustifica comunque l’atto commesso (come nei casi della pedofilia o nei disturbi di personalità)? Se fino ad oggi si è preferito un approccio convenzionalista, dove vi erano delle regole imposte per “convenzione”, le neuroscienze forensi aprono uno spiraglio sul creare delle basi interpretative più solide ai fini della perizia, non sostituendo ma integrando quella psichiatrica.

L’analisi dell’idoneità

Ma idoneità a fare cosa? Alla guida, al porto d’armi, a testimoniare, a fare testamento. Un cliente che appare sveglio e collaborativo può mettere in atto importanti strategie dette “di compenso” per nascondere in realtà una serie di deficit cognitivi. I referti di neuroimmagine, in combinazione con esami neurologici e test neuropsicologici, possono mettere in evidenza disturbi che a livello ecologico (nella vita di tutti i giorni) potrebbero passare facilmente inosservati.

Scoprire le simulazioni

Probabilmente sembrerà sorprendente, ma per i traumi cranici lievi i soggetti che simulano un danno nella richiesta di risarcimento sono fra un terzo e la metà di tutti i casi (Stracciari, Sartori, & Bianchi, 2010).  Non solo, ancora più sorprendente: la prognosi e la gravità del colpo di frusta a seguito di incidente stradale sembrano essere dipendenti dai sistemi assicurativi e di risarcimento connessi a quel genere di danno (Cassidy et al., 2000). A questo punto, o i soldi hanno un magico potere curativo, o la simulazione è in qualche maniera coinvolta. C’è di più che non si tratta di malfattori convinti e senza rimorso: molto spesso la simulazione è messa in atto a livello inconsapevole. Le neuroscienze forensi hanno diversi modi per scoprire la simulazione. I correlati neurali rilevati con le neuroimmagini spesso possono documentare la reale esistenza di una patologia o meno.  E quando i correlati neurali sono assenti (tipico nei traumi cranici, nelle intossicazioni o nei danni da folgorazione ad esempio) molti test, neuropsicologici e non, presentano delle metodologie o delle sottoscale che permettono di rilevare con un certo livello di accuratezza il danno presente e se la persona sta mentendo o se lo sta esagerando.

Tecniche innovative per un’investigazione innovativa

Detective - Neuroscienze forensi
Foto di SamWilliamsPhoto

Appurati i numerosi usi delle neuroscienze forensi, quali sono alcuni esempi di queste tecniche di cui parlo da inizio articolo? Alcuni li ho già citati nel paragrafo precedente, ma andiamo a vederli insieme più nel dettaglio.

Test neuropsicologici nelle neuroscienze forensi

Test - Neuroscienze forensi
Foto di Tumisu

Elemento portante delle neuroscienze forensi, i test neuropsicologici associano un’affidabilità e un’oggettività moderatamente elevata (grazie alle loro caratteristiche “performance based” ossia di valutazione quantitativa della performance) alla valutazione di caratteristiche funzionali che non è possibile dedurre in altre maniere. Alcuni esempi?

  • Un tumore in una determinata sede non presenta gli stessi effetti in tutte le persone;
  • Essere anziani, avere una demenza in primissima fase o aver subito un trauma cranico non sono di per sé condizioni sufficienti a togliere la patente ad una persona (Dobbs, Carr, & Morris, 2002);
  • Lesioni derivate ad esempio da traumi cranici lievi, colpo di frusta, intossicazione da sostanze, ecc. spesso non presentano alcun correlato neuroradiologico (Stracciari et al., 2010).

Somministrare i test neuropsicologici permette comunemente di valutare lo stato mentale generale oltre che di funzioni specifiche per l’esercizio di determinate abilità. Ad esempio:

  • Verificare lo stato delle funzioni esecutive (pianificazione, inibizione degli impulsi, ecc) si rivelerà ad esempio fondamentale per determinare se la persona è in grado di guidare;
  • Descrivere lo stato delle funzioni di memoria e linguaggio potrebbe essere fondamentale per determinare se un testimone è idoneo a prestare testimonianza;
  • Alcuni importanti indici clinico-anamnestici permettono di valutare quale potesse essere lo stato mentale di una persona prima di un incidente, così da confrontarlo con lo stato post-traumatico e determinare l’entità del danno. Un indice particolarmente usato a questo scopo in Europa è la “formula di Pichot”;
  • Scoprire se una persona sta facendo finta di avere un disturbo o meno:
    • Alcune scale di valutazione psicopatologica ad esempio presentano degli indici che determinano “Quanto si sta fingendo di avere o non avere un disturbo”. Ne è un esempio il Millon Clinical Multiaxial Inventory III (MCMI-III) (che però è un test psicodiagnostico);
    • Dal punto di vista neuropsicologico un esempio è il Test of Memory Malingering (TOMM) che analizza attraverso criteri probabilistici se si sta fingendo di avere un disturbo amnesico o meno.
Aspetti critici dei test neuropsicologici

Sicuramente splendido ma permangono rischi e perplessità. Il rischio che i test diventino strumenti utilizzabili da chiunque e fuori contesto. Molti dei miei professori di neuropsicologia mettevano in evidenza la differenza fondamentale fra un bravo neuropsicologo, in grado di integrare tutta una serie di elementi clinici, e un testista, che semplicemente si limita a somministrare il test.

Due mie esperienze personali sono esemplificative di questa differenza:

  • Recentemente mi è stato somministrato l’MCMI per questioni di indagine clinica. Secondo il test l’unico disturbo che mi caratterizza è un disturbo di personalità schizoide (robetta da poco). La realtà, che viene messa in evidenza solo al colloquio con il clinico, è che in passato ho avuto diverse difficoltà a relazionarmi con le persone: benché le abbia superate, questa situazione ha portato degli strascichi sintomatici che si identificano in parte con il disturbo di personalità schizoide. Ma non ho assolutamente niente e fare una diagnosi di questo tipo sulla base di un singolo test sarebbe davvero improponibile.
  • Mentre assistevo alla mia prima valutazione neuropsicologica dal vivo, il neuropsicologo con cui collaboravo chiese al paziente di ricopiare un disegno di una casa. Si tratta di un test che serve a valutare la presenza di aprassia costruttiva. Il paziente, benché manifestasse segni clinici particolarmente interessanti (altro elemento importante che può essere notato solo dal clinico e non dai risultati del test), eseguì un disegno pressoché accettabile della casetta. Ciononostante, il mio tutor indicò ugualmente una probabile aprassia costruttiva sulla scheda del paziente. Alla mia domanda di ulteriori spiegazioni (ovviamente dopo che il paziente era andato via), il mio tutor mi fece notare come gli errori commessi dal paziente nel disegno fossero accettabili, ma non da un paziente che in passato aveva lavorato in un ambito che richiedeva di eseguire disegni e rappresentazioni con una certa precisione. Tale competenza pregressa indicava che dovesse esserci in corso una reale compromissione perché questa abilità si degradasse.

Alla luce di queste osservazioni diventa evidente come non solo i test non siano di per sé completamente oggettivi, ma che un’interpretazione complessiva e contestualizzata sia fondamentale per comprenderne il significato. La necessità di un’interpretazione può talvolta rappresentare un punto critico sul quale la parte opposta può far leva per far crollare un’ipotesi.

Tecniche di neuroimmagine

DTI - Neuroscienze forensi
Nell’immagine GR_Image: Rappresentazione ottenuta tramite DTI (Diffusion Tensor Imaging), una tecnica di neuroimaging basata sulla risonanza magnetica. Il suo scopo principale è determinare le principali connessioni strutturali fra le aree cerebrali, in particolare per permettere lo studio della sostanza bianca e di alcune sue caratteristiche specifiche.

Avere referti di neuroimmagine rappresenta un’evidenza difficile da mettere in discussione in ambito forense. Una lesione in area prefrontale dorsolaterale, documentata ad esempio con una PET che rileva un calo metabolico focale, associata ad un basso punteggio in batterie che valutano funzioni esecutive e memoria di lavoro, sarà molto difficile da mettere in discussione in diversi contesti forensi.

La scelta dello strumento adeguato necessario a dimostrare la propria ipotesi è fondamentale in ambito forense, dove l’obiettivo non è la “diagnosi clinica”. Se si lavora come perito diventa essenziale trovare l’evidenza che risponda alla domanda posta dal giudice. Se si lavora come consulente tecnico di parte diventa essenziale trovare gli elementi che supportino le tesi dell’avvocato. Fortunatamente, le neuroscienze mettono a disposizione numerosi strumenti tecnici per raggiungere entrambi gli obiettivi:

  • Neuroimmagini strutturali, permettono di rilevare la struttura cerebrale in vivo (ossia nel soggetto ancora in vita, laddove fino a poco tempo fa l’analisi strutturale poteva essere eseguita solo post-mortem). Include esami quali la TAC (Tomografia Assiale Computerizzata) o la MRI (Risonanza Magnetica). Un derivato molto interessante della MRI è la VBM (Voxel Based Morphometry) che permette di eseguire controlli sulla microstruttura cerebrale al fine di determinare la densità della materia grigia (principalmente quella corticale) e della materia bianca (le strutture connettive del cervello) così da rilevare anche microlesioni e piccole differenze rispetto ai soggetti sani. Un’altra tecnica particolarmente utile a valutare la struttura connettiva del cervello è la DTI (Diffusion Tensor Imaging), che permette di rilevare le connessioni presenti fra aree cerebrali (un esempio di DTI è riportato nella figura all’inizio del paragrafo).
  • Neuroimmagini funzionali, complesse tecniche che permettono di rilevare il funzionamento cerebrale in base ad esempio al metabolismo del glucosio o alle variazioni del flusso sanguigno. Ne sono esempi tipici PET  e fMRI. Si basano sull’assunto che una maggior attività cerebrale in un’area si connetta ad una maggiore richiesta di sangue e di glucosio nella relativa area. Sono particolarmente utili quando si vuole verificare il grado di attivazione di un’area a fronte di un compito che si ritiene la coinvolga, per determinare la presenza di correlati neurali al deficit funzionale.
Aspetti critici delle tecniche di neuroimmagine

Purtroppo (o per fortuna) le tecniche di neuroimmagine non necessariamente parlano da sole. Benchè in molti casi una neuroimmagine possa essere autoesplicativa (una lobectomia sinistra associata alla compromissione del linguaggio è più un fatto che un’opinione) in molti altri trarre delle conclusioni è un aspetto tutt’altro che automatico. Un importante caso di studio nell’ambito delle neuroscienze forensi riporta un contrasto non indifferente sopra il danno derivato da un Clivus Chordoma, una forma di neoplasia delle ossa del cranio. L’interpretazione delle alterazioni funzionali derivate è stata forte oggetto di dibattito nel determinare se i comportamenti pedofiliaci del soggetto colpito fossero congeniti o derivati dal danno acquisito. Per approfondimento si rimanda a Farisco & Petrini, 2014; Sartori, Scarpazza, Codognotto, & Pietrini, 2016; Scarpazza, Pellegrini, Pietrini, & Sartori, 2018.

Tecniche psicofisiologiche

Elettrocardiogramma
Foto di PublicDomainPictures

Le tecniche psicofisiologiche studiano la relazione sussistente fra alcuni parametri fisici e il funzionamento cerebrale. Partono dall’assunto che questi parametri fisici rispondano di alcune funzioni cerebrali attraverso l’azione del Sistema Nervoso Autonomo. Alcuni esempi rilevanti per l’ambito delle neuroscienze forensi:

  • La risposta di startle è un riflesso automatico che si verifica in seguito a stimoli intensi e improvvisi volto a proteggere le parti del corpo fragili (in parole povere, il sobbalzo che abbiamo quando sentiamo rumori forti). Essendo mediato dall’amigdala, lo startle è maggiore quando si è in presenza di stimoli negativi (ad esempio di armi) ed è minore quando si è in presenza di stimoli positivi (ad esempio del cibo). In individui psicopatici, la presenza di stimoli negativi non aumenta lo startle, anzi. La vista di immagini connesse a vittime di aggressione sembra ridurre lo startle  (Levenston, Patrick, Bradley, & Lang, 2000). La misurazione dello startle può quindi essere utile nell’identificazione di predisposizioni congenite o acquisite alla psicopatia.
  • La risposta di conduttanza cutanea è una variazione della resistenza elettrica della cute dovuta ad una variazione delle condizioni dei dotti sudoripari. Questa variazione è legata all’azione del sistema simpatico, la branca del Sistema Nervoso Autonomo che si occupa di “proteggerci” con la risposta attacco o fuga. Nel corso di un test chiamato Iowa Gambling Task le nostre emozioni sono in grado di guidare inconsapevolmente le nostre scelte per permetterci di ottenere la prestazione migliore. L’ipotesi dei marcatori somatici di Damasio evidenzia come in presenza di scelte complesse si attivi un complesso sistema di simulazione fisico e mentale che identifica le scelte sbagliate rispetto a quelle giuste. Questo sistema è mediato da un complesso circuito cerebrale che trova la sua principale espressione nella corteccia prefrontale ventromediale. L’attivazione dei marcatori somatici nello Iowa Gambling Task si riflette nella presenza di una risposta di conduttanza cutanea maggiore prima che venga eseguita una scelta scorretta (Damasio, 1996).  È stato evidenziato come invece in pazienti con danno frontale questo stesso meccanismo non si ripresenti. Lo Iowa Gambling Task presenta infatti risultati decisamente peggiori in questi soggetti (Bechara, Damasio, Tranel, & Damasio, 1997). Valutare la risposta di conduttanza cutanea allo Iowa Gambling Test in soggetti con danno frontale può aiutare a determinare la loro capacità di prendere scelte giuste nel corso della loro vita; un’alterazione del sistema dei marcatori somatici può mettere in dubbio la capacità di scelta del soggetto, e quindi quella più generale di intendere e di volere.
  • I potenziali evento relati sono degli elementi che si presentano nel tracciato elettroencefalografico a fronte di determinati stimoli. La loro interpretazione permette di identificare i processi cognitivi in azione nel cervello della persona. Un esempio d’uso dei potenziali evento relati consiste nel valutare i correlati neurali della capacità di inibire le risposte impulsive della persona e quindi la neurobiologia del reato d’impeto.
  • Evidenze psicofisiologiche cliniche, ossia tutti gli elementi psicofisiologici che possono fornire ulteriore evidenza in relazione ad una presupposta condizione psicopatologica. Ad esempio, soggetti con disturbo da stress post-traumatico (PTSD) presentano frequenza cardiaca, conduttanza cutanea e risposta di startle più elevati sia a riposo che in reazione a stimoli negativi (Orr & Roth, 2000).
Aspetti critici delle tecniche psicofisiologiche

Problema principale delle tecniche psicofisiologiche è lo stesso che caratterizza la famosa macchina della verità: gli indicatori psicofisiologici non sono specifici.

L’incremento della frequenza cardiaca, ad esempio, non solo non è univocamente interpretabile in relazione all’azione del Sistema Nervoso Autonomo (ossia, può dipendere sia dal sistema parasimpatico che simpatico, quindi è di difficile interpretazione), ma è presente in numerosissime condizioni psicopatologiche. Non solo: a volte è semplicemente dovuto a condizioni non patologiche, oppure ad alterazioni di tipo fisico che hanno ben poco a che fare con lo stato mentale. La conduttanza cutanea è un indice particolarmente instabile sia nella misurazione che nella sua connessione ad eventi reali. E la rilevazione dei potenziali evento relati, oltre ad essere lunga e faticosa, si confronta con un certo grado di “rumore statistico” dipendente soprattutto dalla qualità della registrazione.
Se si vuole far ricorso a tecniche psicofisiologiche nell’ambito delle neuroscienze forensi bisogna partire dal presupposto che possano solo supportare l’ipotesi e molto difficilmente possano essere la base di partenza.

Genetica comportamentale

DNA
Foto di Darwin Laganzon

La genetica comportamentale è quel campo che si occupa di studiare la maniera in cui determinate strutture genetiche possono influire sullo sviluppo di comportamenti e attitudini. Elemento determinante della genetica comportamentale è il concetto di polimorfismo genetico. In breve, un polimorfismo genetico consiste in una mutazione genetica presente con una frequenza superiore all’1% nella popolazione. Alcuni esempi di polimorfismi e della loro azione sul comportamento sono:

  • Polimorfismi del gene 5-HT sembrano essere coinvolti in diversi disturbi quali “Disturbi dell’umore, PTSD, tendenze suicide, OCD, autismo, ecc” (Margoob & Mushtaq, 2011);
  • Il polimorfismo funzionale (Val/Met) del gene COMT sembra alterare la funzionalità delle funzioni esecutive e la fisiologia della corteccia prefrontale ed è stato identificato come fattore di rischio per la schizofrenia (J. B. Fan et al., 2005);
  • Le monoammino ossidasi (MAO) sono enzimi il cui ruolo è metabolizzare i neurotrasmettitori monoamminergici (come ad esempio serotonina, dopamina, ecc). Di conseguenza un’azione eccessiva  della MAO può portare ad una riduzione eccessiva della serotonina, meccanismo potenzialmente connesso alla depressione. Al contrario, un’insufficiente azione della MAO può essere connessa ad una presenza eccessiva di neurotrasmettitori come la dopamina, potenzialmente connesso a comportamenti aggressivi e impulsivi. Diversi studi supportano il ruolo dei polimorfismi del gene MAOA nella predisposizione a depressione, disturbo bipolare (M. Fan et al., 2010) e impulsività (Huang et al., 2004).
Aspetti critici della genetica comportamentale

Benché le evidenze siano diffuse, è difficile trovare un’opinione univoca e il grado di interferenza reale delle componenti genetiche in un sistema così complesso come il cervello. Come esempio, la precision medicine, una branca della medicina che si propone di generare terapie fatte apposta per il singolo paziente, si ripropone fra le altre cose di recuperare informazioni di ordine genetico per massimizzare l’efficacia terapeutica, ma nel piano pratico diversi studi sull’influenza genetica sono ancora insufficienti per dare un reale contributo su questo piano.

Come se non bastasse, l’azione dei geni è estremamente dipendente dall’ambiente in cui l’individuo è immerso, secondo i moderni principi di epigenetica. Secondo il modello diatesi-stress, una predisposizione genetica a sviluppare una condizione psichiatrica (ad esempio la schizofrenia) può rimanere solo una predisposizione se non si verificano delle condizioni sufficientemente stressanti che causino il manifestarsi della problematica.

Un esempio affascinante e decisamente portante dell’influenza epigenetica riguarda propriamente l’azione dei geni MAOA  e 5-HT. Infatti, benché il polimorfismo esponga i bambini a sviluppare i disturbi sopra discussi nel corso della crescita, questo si verifica solo se tali bambini sono esposti ad un ambiente abusivo. Bambini che presentano tali polimorfismi cresciuti correttamente in un ambiente stimolante diventano, al contrario, più resistenti allo sviluppo di patologie comportamentali e psichiatriche (Belsky & Pluess, 2009; Taylor et al., 2006).

Conclusioni

Detective
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In questo articolo abbiamo osservato i potenziali sviluppi giuridici apportati dalle neuroscienze forensi e come questi strumenti, come tutti gli strumenti, vadano utilizzati con cautela e con cognizione di causa. Le neuroscienze forensi non hanno la pretesa di sostituire le classiche perizie psichiatriche o di rigenerare il campo giuridico, quanto piuttosto di fornire un’integrazione volta ad una ricerca di una verità che sia supportabile scientificamente.

Quali prospettive per il futuro? Ancora non possiamo prevedere l’estensione di tecnologie quali il mind reading, che analizza l’attivazione cerebrale associata al pensiero, o l’uso dell’intelligenza artificiale per diversi scopi, quali la detezione delle menzogne o l’avanzamento degli studi sulla memoria e sul riconoscimento dei volti. Ma con lo sviluppo di queste nuove tecnologie non va dimenticato l’importante ruolo dell’etica nell’ambito neuroscientifico, oltre che il fondamentale e insostituibile ruolo dei giudizi di valore, competenza unica ed esclusiva del giudice.

Bibliografia sulle neuroscienze forensi:

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  •  Belsky, J., & Pluess, M. (2009). Beyond Diathesis Stress: Differential Susceptibility to Environmental Influences. https://doi.org/10.1037/a0017376
  •  Cassidy, J. D., Carroll, L. J., Côté, P., Lemstra, M., Berglund, A., & Nygren, Å. (2000). Effect of Eliminating Compensation for Pain and Suffering on the Outcome of Insurance Claims for Whiplash Injury. New England Journal of Medicine, 342(16), 1179–1186. https://doi.org/10.1056/NEJM200004203421606
  •  Damasio, A. R. (1996). The somatic marker hypothesis and the possible functions of the prefrontal cortex. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences, 351(1346), 1413–1420. https://doi.org/10.1098/rstb.1996.0125
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