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DALLO STUDIO DEI G-QUADRUPLEX INDICAZIONI UTILI PER PROGETTARE NUOVI FARMACI ONCOTERAPICI

I ricercatori delle Università Milano-Bicocca, Insubria e Padova in collaborazione con il Cnr-Ifn hanno analizzato come si evolvono le strutture secondarie del DNA presenti in alcuni promotori di protooncogeni. Gli studi pubblicati su Nucleic Acids Research.

G-quadruplex farmaci
Dallo studio dei G-quadruplex indicazioni utili per progettare nuovi farmaci oncoterapici. Foto PublicDomainPictures 

Osservare da vicino il comportamento dei G-quadruplex, strutture secondarie del Dna, per contribuire alla messa a punto di farmaci oncoterapici di nuova generazione. I risultati degli studi condotti in collaborazione dai ricercatori delle Università dell’Insubria, di Milano-Bicocca e di Padova, con il coinvolgimento dell’Istituto di Fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn), sono confluiti in due lavori pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research (DOI: 10.1093/nar/gkab079 – 10.1093/nar/gkab674).

Quando pensiamo al Dna, la struttura che subito ci affiora alla mente è la doppia elica. Da anni, tuttavia, è noto come il Dna possa assumere localmente strutture non canoniche. Un aspetto particolarmente rilevante è che questi sistemi rappresentano degli interessanti punti di intervento terapeutico per trattare molte patologie tra cui tumori, malattie neurodegenerative, infezioni, e così via. Per la loro particolare importanza funzionale, le strutture secondarie non canoniche denominate G-quartets (G4s) occupano un posto di rilievo in questo contesto. Finora la ricerca di nuovi farmaci indirizzati verso questi bersagli non ha prodotto i risultati sperati e questo deriva in larga parte dal fatto che la struttura del Dna varia sensibilmente nel tempo e nello spazio.

I ricercatori hanno analizzato le proprietà conformazionali e nanomeccaniche dei G4s presenti nel promotore di un particolare protooncogene responsabile di diverse forme tumorali, abbinando tecniche di ensemble a misure di singola molecola per capire come queste strutture evolvono nel tempo, come la loro evoluzione è influenzata dalla matrice di Dna a doppia elica che le circonda e come interagiscono quando si formano una vicina all’altra. Inoltre, è stato osservato come la presenza di sequenze in grado di formare G4s in un tratto di Dna favorisca la denaturazione nanomeccanica della doppia elica in questo tratto, quindi l’inizio dell’espressione genica. Poiché le proteine deputate alla trascrizione del Dna, evento che dà inizio alla sintesi proteica, funzionano esercitando forze e torsioni sui promotori al fine di indurne la denaturazione locale, le informazioni raccolte costituiscono una “fotografia” ad alta risoluzione del bersaglio di elezione. Infine, è stato possibile seguire come si ripiegano queste sequenze e con quale velocità. Queste informazioni aiuteranno a progettare farmaci di nuova generazione che siano in grado di controllare la produzione di oncoproteine in pazienti neoplastici.

«Si tratta di una collaborazione fra soggetti lontani geograficamente, ma coinvolti in una sorta di laboratorio delocalizzato, che sono in grado di realizzare strumentazioni innovative non commerciali e di applicarle alla caratterizzazione di campioni biologici progettati ad hoc. Tutto questo è possibile, grazie anche al supporto delle nostre Istituzioni Universitarie che permettono e facilitano questo networking» dichiara il dottor Luca Nardo del Dipartimento di Scienza e alta tecnologia dell’Università dell’Insubria.

«La ricerca è stata condotta in modo interdisciplinare, con il coinvolgimento paritetico di Biofisici e Chimici Farmaceutici. Infatti, soltanto attraverso una stretta collaborazione tra ricercatori appartenenti a comunità scientifiche che tradizionalmente interagiscono solo marginalmente, disposti a compartecipare competenze complementari, è possibile dare risposte a domande che apparentemente sembrano insolubili. In particolare è stato necessario realizzare misure di singola molecola su filamenti di Dna studiati letteralmente uno per uno, al fine di caratterizzare aspetti che vengono generalmente nascosti da misure di insieme» afferma il professor Francesco Mantegazza, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano-Bicocca».

«Il contributo fondamentale dei nostri risultati è quello di aver sottolineato in modo forte alla comunità scientifica come sia necessario capire l’evoluzione nel tempo e nello spazio dei bersagli che vogliamo colpire per intervenire in modo efficace e mirato. Il nostro network, coinvolgendo scienziati con visioni apparentemente diverse, ci ha consentito di rispondere a questa necessità mettendo a punto approcci innovativi e versatili che potranno quindi ora essere utilizzati a più ampio respiro» è quanto riassume la professoressa Claudia Sissi del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università degli Studi di Padova.

«In qualità di responsabile del Laboratorio di Fotofisica e Biomolecole a Como, compartecipato da Cnr e Insubria, sono estremamente soddisfatta degli importanti risultati ottenuti negli ultimi anni e di questo in particolare. Ringrazio tutti i giovani ricercatori che nel tempo si sono alternati in laboratorio, senza la cui dedizione e competenza la ricerca sarebbe stata impossibile», conclude la professoressa Maria Bondani del Cnr-Ifn.

 

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Padova.

Scoperte orme fossili di grandi rettili sulle Alpi occidentali

Uno studio appena pubblicato a firma di geologi e paleontologi delle Università di Torino, Roma Sapienza, Genova, Zurigo e del MUSE – Museo delle Scienze di Trento, ha istituito un tipo di impronta fossile nuova per la scienza, denominata Isochirotherium gardettensis, in riferimento all’Altopiano della Gardetta nell’Alta Val Maira in cui è stata scoperta.

orme fossili grandi rettili Alpi occidentali
Ipotetica ricostruzione dell’organismo che ha lasciato le impronte attribuite alla nuova icnospecie Isochirotherium gardettensis. Per gentile concessione di Fabio Manucci

Un’inattesa scoperta paleontologica, appena pubblicata sulla rivista internazionale PeerJ da un team multidisciplinare di ricercatori italiani e svizzeri, descrive una serie di orme fossili impresse da grandi rettili vagamente simili a coccodrilli nel passato più profondo delle Alpi occidentali, circa 250 milioni di anni fa. Le impronte sono state scoperte a circa 2200 metri di quota nella zona dell’Altopiano della Gardetta nell’Alta Val Maira (Provincia di Cuneo, Comune di Canosio) in seguito al lavoro di tesi del geologo dronerese Enrico Collo. Nel 2008, insieme al prof. Michele Piazza dell’Università di Genova e nel 2009 con Heinz Furrer dell’Università di Zurigo, identificarono nelle rocce della zona alcune tracce di calpestio lasciate da grandi rettili, originariamente lasciate fra i fondali fangosi ondulati di una antica linea di costa marina in prossimità di un delta fluviale.

L’Altopiano della Gardetta con al centro la Rocca la Meja – Foto di F.M. Petti

Lo studio appena pubblicato a firma di geologi e paleontologi del MUSE – Museo delle Scienze di Trento, dell’Istituto e Museo di Paleontologia dell’Università di Zurigo e delle Università di TorinoRoma Sapienza e Genova, in accordo con la Soprintendenza Archeologia Belle Arti e Paesaggio per le Province di Alessandria Asti e Cuneo, le descrive in parte come orme fossili dell’icnogenere Chirotherium istituisce inoltre un tipo di impronta fossile nuova per la scienza, denominata Isochirotherium gardettensis in riferimento all’altopiano in cui è stata scoperta.

È stato molto emozionante notare appena due fossette impresse nella roccia, spostare un ciuffo erboso e realizzare immediatamente che si trattava di un’impronta lunga oltre trenta centimetri: un vero tuffo nel tempo profondo, con il privilegio di poter appoggiare per primo la mano nella stessa cavità dove in centinaia di milioni di anni se n’era appoggiata soltanto un’altra; mi è venuto spontaneo rievocare subito l’immagine dell’animale che lasciò, inconsapevolmente, un segno duraturo nel fango morbido e bagnato, ma destinato a divenire roccia e innalzarsi per formare parte della solida ossatura delle Alpi” ha dichiarato il paleontologo Edoardo Martinetto del Dipartimento di Scienze della Terra dell’Università di Torino, primo scopritore delle nuove tracce.

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Le orme che hanno consentito la descrizione della nuova icnospecie Isochirotherium gardettensis – Foto di F.M. Petti.

Secondo Fabio Massimo Petti del MUSE – Museo delle Scienze di Trento, esperto di orme fossili e primo autore del lavoro, si tratta di un ritrovamento unico in Europa: “Le orme sono eccezionalmente preservate e con una morfologia talmente peculiare da averci consentito la definizione di una nuova icnospecie che abbiamo deciso di dedicare all’Altopiano della Gardetta”.

Il paleontologo Massimo Bernardi del MUSE sottolinea che questi ritrovamenti testimoniano la presenza di rettili di grandi dimensioni in un luogo e un tempo geologico che si riteneva caratterizzato da condizioni ambientali inospitali. Le rocce che preservano le impronte della Gardetta, formatesi pochi milioni di anni dopo la più severa estinzione di massa della storia della vita, l’estinzione permotriassica, dimostrano che quest’area non era totalmente inospitale alla vita come proposto in precedenza.

“Non è possibile conoscere con precisione l’identità dell’organismo che ha lasciato le impronte che abbiamo attribuito a Isochirotherium gardettensis, ma, considerando la forma e la grandezza delle impronte, e altri caratteri anatomici ricavabili dallo studio della pista, si tratta verosimilmente di un rettile arcosauriforme di notevoli dimensioni, almeno 4 metri” ha rimarcato il paleontologo Marco Romano della Sapienza Università di Roma.

“Ricordo la grande emozione provata in occasione della prima scoperta, con l’amico Enrico Collo nel 2008, il piacere intellettuale della prima campagna di rilievi con Enrico e Heinz Furrer nel 2009 e poi la grande soddisfazione scientifica avuta nel lavorare con una così prestigiosa squadra di ricercatori, il tutto nella consapevolezza che questa rilevante novità scientifica si colloca in un territorio di spettacolare bellezza, accrescendone il già grandissimo valore” ha ricordato il Prof. Michele Piazza dell’Università di Genova.

Nell’area delle impronte sono frequenti i “ripple marks” tracce di moto ondoso lasciate circa 250 milioni di anni fa su un fango sabbioso ora diventato roccia – Foto di Enrico Collo

Per il raggiungimento di questi risultati è stato determinante il contributo organizzativo ed economico dell’Associazione Culturale “Escarton” che ha sostenuto il progetto a partire dal 2016 e che, grazie al Presidente Giovanni Raggi, ha rappresentato l’intermediario fra il mondo della ricerca e quello delle istituzioni locali rappresentate dai Sindaci dei comuni di Canosio e Marmora, nonché dall’Unione Montana Valle Maira.

Il progetto di ricerca è destinato a svilupparsi ulteriormente grazie all’estensione dell’area di ricerca e alla raccolta di ulteriori informazioni sulla associazione di rettili triassici che hanno lasciato tracce nella zona ma soprattutto grazie alla diffusione dei risultati delle ricerche geo-paleontologiche mediante la creazione di un Geo-Paleo park, comprendente un centro visitatori e un giardino geologico didattico-divulgativo.

“La nostra prossima sfida”, sottolinea il coordinatore del progetto Massimo Delfino del Dipartimento di Scienze della Terra dell’Università di Torino“è trovare la copertura finanziaria che garantisca una raccolta accurata ed esaustiva delle informazioni di importanza scientifica, la conservazione a lungo termine del patrimonio paleontologico della Gardetta e la sua valorizzazione in un’ottica di promozione culturale e turistica delle caratteristiche naturali della Val Maira”.

Riferimenti:

Archosauriform footprints in the Lower Triassic of Western Alps and their role in understanding the effects of the Permian-Triassic hyperthermal – Fabio Massimo Petti, Heinz Furrer, Enrico Collo, Edoardo Martinetto, Massimo Bernardi, Massimo Delfino, Marco Romano, Michele Piazza – PeerJ 2020. DOI 10.7717/peerj.10522

 

Testo, video e immagini da Sapienza Università di Roma e Università di Torino sulla scoperta di orme fossili di grandi rettili sulle Alpi occidentali.