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Biologia

Identificato nuovo meccanismo molecolare alla base delle forme più aggressive di tumore al seno

By ScientifiCult 11 Maggio 2023

TUMORE AL SENO: IDENTIFICATO UN NUOVO MECCANISMO MOLECOLARE ALLA BASE DELLE FORME PIÙ AGGRESSIVE

Pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications i risultati di una ricerca coordinata da Università di Torino, Università Statale di Milano, Istituto Europeo di Oncologia (IEO) e sostenuta da Fondazione AIRC. Il meccanismo molecolare riguarda la proteina p140Cap che inibisce a monte l’attività della beta-Catenina, una potente proteina coinvolta nella crescita tumorale.

Milano – Torino, 11 maggio 2023. Una nuova chiave di lettura per comprendere i tumori della mammella più aggressivi nasce dagli studi condotti in collaborazione tra due gruppi di scienziati di Milano e Torino. Hanno coordinato la ricerca la professoressa Paola Defilippi, ordinario di Biologia applicata e Responsabile del Laboratorio di ricerca “Piattaforme di segnalazione nei tumori” presso il Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino, e il professor Salvatore Pece, ordinario di Patologia generale all’Università Statale di Milano e Direttore del Laboratorio “Tumori Ormono-Dipendenti e Patobiologia delle Cellule Staminali” dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO). I risultati dello studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, sono appena stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.

La ricerca ha portato alla scoperta di un meccanismo molecolare con cui i tumori mammari si arricchiscono in cellule staminali tumorali. A loro volta queste cellule, da un lato, funzionano da forza motrice della crescita della massa tumorale e, dall’altro lato, sopprimono la risposta immunitaria naturale che, a livello del microambiente circostante il tumore, dovrebbe invece contrastare la crescita del cancro.

All’origine dell’intero processo c’è verosimilmente p140Cap, una proteina in grado di inibire la crescita tumorale. La sua assenza, che caratterizza almeno il 40-50% di tutti i casi di tumori mammari umani, determina una cascata di eventi che portano all’attivazione incontrollata del gene responsabile della sintesi di beta-Catenina, una potente proteina coinvolta nella crescita tumorale. Una volta attivata, la beta-Catenina provoca l’espansione del compartimento delle cellule staminali tumorali. A loro volta queste cellule rilasciano citochine anti-infiammatorie, inibendo così direttamente la risposta immunitaria anti-tumorale e creando un ambiente favorevole all’ulteriore crescita del tumore.

“Dunque p140Cap – sottolinea la professoressa Paola Defilippi – si comporta come una specie di interruttore molecolare che, tramite l’inibizione di beta-Catenina e la conseguente riduzione del compartimento delle cellule staminali tumorali, esercita una duplice funzione anti-tumorale: inibisce l’espansione della massa tumorale e sostiene una efficiente risposta immunitaria anti-tumorale nel microambiente circostante”.

“Attraverso studi clinici retrospettivi in coorti di pazienti – continua il professor Salvatore Pece – abbiamo dimostrato una chiara correlazione tra bassi livelli della proteina p140Cap nei tumori mammari più aggressivi e ridotta presenza di cellule del sistema immunitario, in particolare linfociti, nelle aree circostanti il tumore. Questi dati suggeriscono che p140Cap potrebbe essere utilizzato come un utile biomarcatore nella pratica clinica, per identificare i tumori mammari con alterazioni della risposta immunitaria anti-tumorale”.

Spiega Vincenzo Salemme, ricercatore del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino e primo autore dell’articolo:

“Il meccanismo molecolare con cui p140Cap inibisce a monte l’attività della beta-Catenina dipende dal fatto che la prima proteina è parte di un complesso macchinario multi-proteico deputato a distruggere la stessa beta-Catenina, che così non si accumula eccessivamente all’interno della cellula. In assenza di p140Cap questa funzione è alterata, come accade in alcuni tumori mammari, dove aumentano di conseguenza sia i livelli di beta-Catenina, sia la sua azione capace di influire sull’espansione delle cellule staminali tumorali”.

Continua la professoressa Paola Defilippi: “Nel corso degli ultimi anni è emerso in modo chiaro che tra i principali responsabili all’origine della formazione e della continua crescita dei tumori ci sono le cellule staminali tumorali. Si tratta di cellule dotate di capacità illimitata di auto-rinnovamento e in grado di sostenere nel tempo la crescita della massa tumorale. In nostri precedenti studi avevamo già messo in luce il ruolo inibitore di p140Cap sulla crescita tumorale e stabilito che la perdita di questa proteina è legata a una maggiore aggressività biologica e a un decorso clinico più sfavorevole di alcuni tipi di tumori mammari. Non avevamo però ancora una completa comprensione del meccanismo d’azione specifico e della varietà di conseguenze funzionali legate alla perdita di p140Cap sulla crescita tumorale. Ora, attraverso questi studi sappiamo che questa funzione dipende da un’azione diretta di p140Cap sull’attività di beta-Catenina. Inoltre, grazie ai risultati ottenuti sia in topi di laboratorio con tumore mammario, sia in campioni ottenuti da pazienti, abbiamo compreso che la presenza di p140Cap è fondamentale. Infatti questa proteina, inibendo le cellule staminali tumorali, da un lato blocca direttamente la crescita del tumore e dall’altro lato permette una efficiente risposta immune anti-tumorale nel microambiente circostante il tumore stesso”.

“Sappiamo inoltre – aggiunge la professoressa Defilippi – che possiamo inibire l’azione tumorigenica delle cellule staminali tumorali e, al contempo, ripristinare una efficiente risposta immunitaria anti-tumorale nei tessuti circostanti la neoplasia. Ciò è possibile simulando la funzione di p140Cap all’interno del macchinario di distruzione della beta-Catenina, attraverso l’utilizzo di farmaci al momento disponibili solo per uso sperimentale”.

“I risultati dei nostri studi – sottolinea il professor Pece – si collocano nella prospettiva di alcuni tra i più importanti concetti emersi nella ricerca oncologica degli ultimi anni, nel tentativo di spiegare l’aggressività biologica e clinica dei tumori, in particolare di quelli mammari. Sappiamo oggi che i tumori più aggressivi e con decorso clinico più sfavorevole sono quelli arricchiti in cellule staminali tumorali, oppure quelli in grado di sfuggire alla risposta immunitaria naturale, rendendo inefficienti i meccanismi di barriera anti-tumorale esercitati dalle cellule del sistema immunitario. La nostra scoperta, dell’esistenza di un nuovo circuito molecolare p140Cap/beta-Catenina, apre a una prospettiva concreta per la stratificazione a fini terapeutici delle pazienti con tumore mammario che hanno perduto p140Cap. Tale perdita è infatti alla base dell’acquisizione contemporanea di entrambe queste caratteristiche aggressive della biologia dei tumori mammari. Grazie a questi risultati le pazienti potrebbero beneficiare in futuro di nuove terapie per colpire le cellule staminali tumorali e ripristinare una efficiente risposta immunitaria contro il cancro. Terapie di questo tipo sono oggi l’obiettivo delle principali linee di ricerca per lo sviluppo di nuovi farmaci in oncologia”.

“Questo studio rappresenta per noi motivo di grande soddisfazione – conclude il professor Pece – non solo per la sua valenza scientifica ma anche perché dimostra l’importanza dello sforzo cooperativo tra gruppi di ricerca che fondono differenti competenze scientifiche e piattaforme tecnologiche per far avanzare la conoscenza della biologia dei tumori mammari e aprire nuove prospettive terapeutiche per le pazienti”.

tumore al seno meccanismo molecolare p140Cap beta-Catenina — Identificato nuovo meccanismo molecolare alla base delle forme più aggressive di tumore al seno. Foto di Pexels

Testo dall’Ufficio Stampa Area Relazioni Esterne e con i Media Università degli Studi di Torino

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Medicina

Nuova correlazione tra RNA circolari e rabdomiosarcoma

By ScientifiCult 26 Aprile 2023

Dall’RNA nuovi possibili trattamenti per i tumori: con la scoperta di una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma, saranno possibili nuovi innovativi approcci terapeutici; lo studio pubblicato su Nature Communications.

Scoperta una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma. I risultati di questa ricerca aprono una nuova strada nell’identificazione di innovativi approcci terapeutici contro questa forma di cancro.

ospedale RNA circolari e rabdomiosarcoma — Foto di djedj

Un gruppo di ricercatrici e ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia – IIT e della Sapienza Università di Roma guidato da Irene Bozzoni, coordinatrice del laboratorio Non coding RNAs in Physiology and Pathology, ha scoperto una nuova correlazione tra le molecole di RNA circolari e il tumore pediatrico rabdomiosarcoma. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Communications, rappresentano un importante contributo per lo sviluppo di innovativi approcci terapeutici.

L’RNA rappresenta, insieme al DNA e alle proteine, uno dei principali componenti di cui la cellula dispone per rispondere in maniera efficace ai continui stimoli a cui è sottoposta. L’RNA ha recentemente acquisito una popolarità anche nel pubblico di non addetti ai lavori in quanto ha rappresentato la tecnologia adottata per il vaccino per il Covid-19, strumento indispensabile nella prevenzione dei contagi dovuti all’ormai noto virus SARS-CoV-2.

Esistono classi di RNA diversi per struttura e funzione. Tra queste, c’è quella degli RNA circolari (circRNA), così chiamati in quanto presentano una struttura chiusa, ad anello, che fornisce alcuni vantaggi, primo fra tutti una elevata stabilità rispetto agli RNA lineari.

Questi rappresentano una classe da poco riscoperta in quanto, fino a circa dieci anni fa, il loro studio era fortemente limitato dall’assenza di tecniche appropriate per la loro identificazione in campioni biologici.

I circRNA svolgono molteplici funzioni all’interno della cellula e per questo sono coinvolti in processi fisiologici fondamentali ma anche nello sviluppo di diverse patologie, tra cui il cancro.

Il gruppo di ricercatori e ricercatrici della Sapienza e dell’Istituto Italiano di Tecnologia ha studiato il ruolo degli RNA circolari nel rabdomiosarcoma, un tumore pediatrico ad alta diffusione, classificato tra i cosiddetti sarcomi dei tessuti molli che origina da cellule staminali da cui derivano numerosi tessuti, tra cui il muscolo scheletrico. Per questo motivo, tale tumore può presentarsi in tutte le sedi in cui sono presenti i muscoli.

Gli autori dello studio pubblicato su Nature Communications hanno caratterizzato l’espressione degli RNA circolari in questo tumore, scoprendo che alcuni di questi mostrano livelli più alti rispetto al contesto sano.

Cercando i meccanismi alla base di questo effetto, gli autori hanno scoperto che il responsabile sarebbe un gruppo di proteine che operano la deposizione e la lettura dell’N6-metiladenosina (m⁶A) sull’RNA. Tali proteine presentano livelli decisamente alti sia in biopsie che in linee di rabdomiosarcoma. Inoltre, lo studio ha dimostrato che l’aumento di m⁶A promuove la proliferazione e l’attività metastatica delle cellule tumorali di rabdomiosarcoma. Questo effetto potrebbe essere in parte riconducibile alle molecole di RNA circolare direttamente regolate da tale modifica.

Nel processo sarebbe coinvolta anche l’elicasi DDX5, una proteina nota per i molteplici ruoli nel metabolismo dell’RNA. DDX5 è in grado di stimolare la produzione di un gruppo di circRNA e interagisce con YTHDC1, una proteina che lega gli RNA che contengono m⁶A e che è stata precedentemente descritta dallo stesso gruppo di Sapienza come promotore della produzione di una classe di RNA circolari.

I risultati di questo studio, finanziato dalla Fondazione AIRC, rappresentano un prezioso contributo per la comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questo tumore e per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici laddove le strategie tradizionali hanno fallito.

Riferimenti:

The m6A reader YTHDC1 and the RNA helicase DDX5 control the production of rhabdomyosarcoma-enriched circRNAs – Dario Dattilo, Gaia Di Timoteo, Adriano Setti, Andrea Giuliani, Giovanna Peruzzi, Manuel Beltran Nebot, Alvaro Centrón-Broco, Davide Mariani, Chiara Mozzetta and Irene Bozzoni –

Nature Communications 2023. doi: 10.1038/s41467-023-37578-7

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37578-7

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Il ruolo degli esosomi del plasma nel diffondere le metastasi nel linfoma anaplastico a grandi cellule

By ScientifiCult 13 Aprile 2023

GLI ESOSOMI, “MESSAGGERI” CHE FAVORISCONO LA DIFFUSIONE DELLE METASTASI NEI PAZIENTI PEDIATRICI CON UNA FORMA AGGRESSIVA DI LINFOMA, QUELLO ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE

Rivelato l’importante ruolo, nella disseminazione delle metastasi, degli esosomi circolanti, individuati nel flusso sanguigno dei piccoli pazienti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule.

esosomi metastasi linfoma anaplastico — Il team UniPD con Lara Mussolin

I linfomi non-Hodgkin (LNH) dell’età pediatrica sono un insieme eterogeneo di malattie che possono presentarsi clinicamente anche in forma acuta e aggressiva. Una di queste è il linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), in cui una frazione ancora consistente dei pazienti che non risponde alla terapia può avere ricadute e non guarire, nonostante i miglioramenti nei tassi di cura ottenuti negli ultimi anni.

Ricerche recenti condotte su diversi tipi di tumori solidi dell’adulto hanno mostrato che gli esosomi, minuscole vescicole rilasciate dalle cellule tumorali e immesse in circolo nel sangue, contengono proteine e materiale genetico. Questi ultimi possono a loro volta essere trasferiti a cellule sane, anche lontane dal tumore, e avere un ruolo importante nella progressione della malattia.

I risultati dello studio hanno rivelato il ruolo fondamentale che gli esosomi, circolanti nel flusso sanguigno dei piccoli pazienti affetti da linfoma anaplastico, hanno nella disseminazione delle metastasi. I dati sono stati appena pubblicati sulla rivista Cancer Communications in un articolo dal titolo “Plasma small-extracellular vesicles enriched in miR-122-5p promote disease aggressiveness in pediatric anaplastic large-cell lymphoma” da un gruppo di medici e scienziati, coordinato dalla ricercatrice Lara Mussolin del Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino dell’Università di Padova. Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.

«In un gruppo di pazienti, dopo la diagnosi di linfoma anaplastico a grandi cellule e prima dell’inizio delle terapie, abbiamo analizzato, con la tecnica di small-RNA sequencing, il carico di piccole molecole, chiamate microRNA, che si trovavano negli esosomi del plasma – spiega Lara Mussolin».

«Le nostre analisi bioinformatiche – puntualizza la Professoressa Stefania Bortoluzzi, del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Ateneo patavino – hanno evidenziato un profilo di microRNA diverso rispetto ai campioni di controllo. In particolare abbiamo notato un significativo aumento del miR-122-5p negli esosomi plasmatici dei pazienti con stadio avanzato di malattia».

«Esperimenti successivi in cellule in coltura e in animali di laboratorio hanno dimostrato che il miR-122-5p inibisce la glicolisi nelle cellule sane, lasciando più glucosio libero. Ciò può favorire – dice Lara Mussolin – la creazione di una nicchia pre-metastatica ‘accogliente’ per le cellule tumorali, promuovendo sia l’aggressività della malattia sia la disseminazione delle cellule tumorali di linfoma anaplastico a grandi cellule. Abbiamo anche notato che elevati livelli di miR-122-5p negli esosomi sono associati a un aumento delle transaminasi nel plasma dei pazienti all’inizio della malattia, indicando che ci sia anche un danno epatico. Il miR-122-5p non è presente nella biopsia del tumore primario dei pazienti, né nelle linee cellulari di ALCL, mentre si trova in abbondanza nel fegato. Questi dati – conclude Lara Mussolin – ci hanno fatto capire che gli esosomi arricchiti di miR-122-5p, che hanno un ruolo importante nella diffusione delle metastasi, non derivano però direttamente dalle cellule tumorali. Queste scoperte, che ci dicono quanto il processo metastatico sia complesso da capire e decifrare, potranno contribuire allo sviluppo di terapia più precise e mirate contro questo tipo di cancro».

Lo studio è stato condotto a Padova, nei laboratori dell’Istituto di ricerca Pediatrica Città della Speranza dal gruppo della Dr.ssa Mussolin, in particolare dalle dott.sse Carlotta C. Damanti, Lavinia Ferrone e Federica Lovisa, e in sinergia con il gruppo di Genomica Computazionale del Dipartimento di Medicina Molecolare guidato dalla Prof.ssa Stefania Bortoluzzi e dal dott. Enrico Gaffo.

Questo importante risultato è stato reso possibile dal sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro all’attività scientifica di entrambi i gruppi coinvolti e alla Dr.ssa Mussolin con l’Investigator Grant dal titolo “Identification of new biomarkers of disease progression in Non-Hodgkin Lymphoma of Childhood: the role of liquid biopsy”.

Link all’articolo: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12415

Titolo: “Plasma small-extracellular vesicles enriched in miR-122-5p promote disease aggressiveness in pediatric anaplastic large-cell lymphoma” – Cancer Communications (2023).

Autori (in grassetto i ricercatori dell’Università di Padova): Carlotta Caterina Damanti, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Istituto di Ricerca Pediatrico Città della Speranza Lavinia Ferrone, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Istituto di Ricerca Pediatrico Città della Speranza, Enrico Gaffo, Università di Padova, Dipartimento di Medicina Molecolare, Anna Garbin, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Istituto di Ricerca Pediatrico Città della Speranza, Anna Tosato, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Giorgia Contarini, Istituto di Ricerca Pediatrica Città della Speranza, Padova, Ilaria Gallingani, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Istituto di Ricerca Pediatrico Città della Speranza, Roberta Angioni, Università di Padova, Dipartimento di Scienze Biomediche, Barbara Molon, Università di Padova, Dipartimento di Scienze Biomediche, Giulia Borile, Istituto di Ricerca Pediatrica Città della Speranza, Padova, Elisa Carraro, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova, Marta Pillon, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova, Federico Scarmozzino, Università di Padova, Dipartimento di Medicina, Angelo Paolo Dei Tos, Università di Padova, Dipartimento di Medicina, Marco Pizzi, Università di Padova, Dipartimento di Medicina, Francesco Ciscato, Università di Padova, Dipartimento di Scienze Biomediche, Andrea Rasola, Università di Padova, Dipartimento di Scienze Biomediche, Alessandra Biffi, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Stefania Bortoluzzi, Università di Padova, Dipartimento di Medicina Molecolare, Federica Lovisa, Istituto di Ricerca Pediatrica Città della Speranza, Padova, Lara Mussolin, Università di Padova, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino, Istituto di Ricerca Pediatrico Città della Speranza.

Testo e immagini dall’Ufficio Stampa dell’Università di Padova.

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Medicina

La vitamina B3 (niacina) contrasta il deperimento fisico associato al cancro

By ScientifiCult 7 Aprile 2023

LA VITAMINA B3 NELLA SUA FORMA NIACINA CONTRASTA IL DEPERIMENTO FISICO ASSOCIATO AL CANCRO, SECONDO UN NUOVO STUDIO PUBBLICATO SU NATURE COMMUNICATIONS.

Uno studio coordinato dal gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino ha dimostrato come la niacina, una forma di vitamina B3, migliori lo stato dei mitocondri, contrasti l’atrofia muscolare e le alterazioni del metabolismo energetico nei pazienti oncologici.

vitamina B3 deperimento cancro cachessia neoplastica — La vitamina B3 (niacina) contrasta la cachessia neoplastica, il deperimento fisico associato al cancro. Foto di Tung Nguyen

Il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Fabio Penna del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino ha appena pubblicato un lavoro scientifico sulla prestigiosa rivista ‘Nature Communications’ (https://rdcu.be/c82wc) in cui si dimostra l’efficacia della niacina, una forma della vitamina B3, nel contrastare la cachessia neoplastica, una sindrome multifattoriale caratterizzata dalla perdita progressiva di massa muscolare, con o senza perdita di massa grassa, di un paziente oncologico.

La crescita del cancro e i trattamenti antitumorali generano adattamenti dannosi nei pazienti, che spesso si traducono in sindromi paraneoplastiche, tra cui la cachessia neoplastica, la più rilevante e di impatto negativo. La cachessia è caratterizzata da infiammazione e stress metabolico in diversi organi, con conseguente compromissione della funzionalità dei tessuti, ridotta tolleranza alla chemioterapia e scarsa risposta immunitaria: tutti fattori che contribuiscono a compromettere la qualità della vita e ridurre la sopravvivenza. Nella pratica oncologica, tutta l’attenzione è focalizzata sulle terapie mirate al cancro, ignorando spesso lo stato generale del paziente e perdendo l’opportunità di trattare il cancro e le sindromi associate come una malattia unica. Nella ricerca attuale, volta a considerare il sistema cancro-paziente nel complesso, è stato considerato il metabolismo energetico per trovare nuove opzioni di trattamento anti-cachessia.

L’identificazione del target specifico, ovvero il metabolismo del NAD⁺ (nicotinammide adenina dinucleotide), è avvenuta studiando modelli preclinici di ricerca (topi portatori di tumori) grazie a Juha Hulmi di Jyväskylä (Finlandia), le cui analisi hanno mostrato l’associazione tra atrofia muscolare e carenza di NAD⁺. Poiché il NAD⁺ è fondamentale per il corretto funzionamento dei mitocondri, la ‘centrale energetica’ delle nostre cellule, la perdita di NAD⁺ può spiegare il deficit energetico che si verifica nei tessuti dei pazienti oncologici, analogamente a quanto accade nella miopatia mitocondriale primaria, dove il potenziamento del NAD⁺ con la vitamina B3 contrasta il dismetabolismo, come dimostrato dal pionieristico lavoro di Eija Pirinen (Finlandia).

Il contributo torinese alla ricerca è stato quello di caratterizzare il metabolismo del NAD⁺ nel contesto della cachessia neoplastica e di testare l’efficacia della rigenerazione del NAD⁺ nei topi portatori di tumore, modelli animali che Marc Beltrà ha recentemente messo a punto nel laboratorio di Torino. Lo studio di intervento è stato preceduto dal lavoro di Noora Pöllänen (Finlandia), il cui screening dei disturbi del metabolismo NAD⁺ nei nuovi modelli di cachessia ha confermato che la perdita di NAD⁺ e la ridotta espressione dei geni associati è un tratto comune nella cachessia sperimentale innescata da tumori intestinali e pancreatici. Nel tentativo di estendere e convalidare questa osservazione in clinica, il gruppo di Roberta Sartori (Dipartimento di Scienze Biomediche, Università di Padova e Fondazione Ricerca Biomedica Avanzata VIMM di Padova) si è unito al consorzio e ha dimostrato il verificarsi delle alterazioni del NAD⁺ e del metabolismo energetico nel muscolo di pazienti oncologici affetti da tumori del colon-retto o del pancreas. I pazienti sono stati reclutati presso l’U.O.C. Chirurgia Generale 1 Azienda Ospedale – Università di Padova in collaborazione con un team di ricercatori del DiSCOG (Dipartimento di Scienze Chirurgiche Oncologiche e Gastroenterologiche), Università di Padova.

Allo scopo di dimostrare l’importanza di queste alterazioni per la potenziale cura della cachessia, si è deciso di testare l’efficacia della niacina (vitamina B3) nell’aumentare i livelli di NAD⁺ nei topi portatori di tumore. La niacina ha prevenuto la carenza di NAD⁺ muscolare ed ha migliorato lo stato dei mitocondri, contrastando l’atrofia muscolare e le alterazioni del metabolismo energetico. Considerando che la niacina è poco costosa ed è stata utilizzata in modo sicuro per il trattamento dell’ipercolesterolemia negli esseri umani, ne viene proposto l’uso per la gestione dei pazienti oncologici che presentano una compromissione del metabolismo energetico. In futuro, mirare allo squilibrio metabolico nell’ospite invertirà potenzialmente il circolo vizioso della cachessia e della mancata risposta alle terapie anti-tumorali, migliorando la sopravvivenza e la qualità della vita dei malati di cancro.

Testo dall’Ufficio Stampa Università di Torino

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Medicina

Modificare l’ecosistema dei tumori del colon retto per aumentare la risposta all’immunoterapia

By ScientifiCult 14 Febbraio 2023

MODIFICARE L’ECOSISTEMA DEI TUMORI DEL COLON RETTO PER AUMENTARE LA RISPOSTA ALL’IMMUNOTERAPIA

Ricercatori dell’IFOM di Milano e dell’Università degli Studi di Torino hanno individuato, grazie a esperimenti condotti in cellule in coltura e animali di laboratorio, una potenziale strategia terapeutica per convertire i tumori eterogenei al colon-retto. La terapia potrebbe convertire tali tumori, oggi difficili da curare, in malattie trattabili con immunoterapia, aumentando potenzialmente la percentuale di pazienti che potrebbero beneficiare di questa opzione, per ora applicabile solo nel 5% dei casi con questo tipo di tumori. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC sono stati pubblicati sull’autorevole testata scientifica Cancer Cell, che all’articolo ha anche dedicato la copertina.

L’immunoterapia è un’opzione terapeutica estremamente promettente per molte patologie tumorali. Tuttavia nel tumore del colon-retto, che rappresenta la seconda causa di morte per motivi oncologici a livello mondiale, il suo impiego è oggi fortemente limitato. Questo perché in gran parte dei casi – pari a circa il 95% dei pazienti metastatici – i tumori del colon sono immunologicamente “freddi”, ovvero refrattari all’immunoterapia, e solo il 5% sono invece tumori “caldi” in grado di trarre beneficio da questi trattamenti innovativi. La differenza è verosimilmente dovuta ai meccanismi di riparazione del DNA e più precisamente a quello che gli scienziati chiamano mismatch repair (MMR).

“Nel 95% circa dei pazienti con cancro del colon retto metastatico – illustra il professor Alberto Bardelli, Direttore del programma di ricerca IFOM Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate e Professore Ordinario all’Università degli Studi di Torino – questo meccanismo di riparazione è integro e funzionante. Pertanto questi tumori risultano immunologicamente freddi e refrattari all’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Solo nel restante 5% circa dei pazienti il tumore ha perso questo meccanismo di riparazione del DNA e, di conseguenza, è caratterizzato da un’elevata produzione di proteine alterate che in gergo si chiamano neoantigeni. Tali proteine attraggono le cellule del sistema immunitario rendendo il tumore efficacemente trattabile con l’immunoterapia”.

“Due anni fa, spiega Vito Amodio, ricercatore di IFOM, Università degli Studi di Torino e Istituto di Candiolo IRCCS – ci siamo chiesti se fosse possibile aumentare la percentuale dei pazienti che possono beneficiare dell’immunoterapia identificando quei tumori freddi che al loro interno nascondono una componente calda”. Proprio in questa direzione è andato questo studio, condotto sempre da Bardelli e dal suo gruppo all’IFOM di Milano e all’Università degli Studi di Torino con il sostegno di Fondazione AIRC. “Abbiamo scoperto che nel piccolo gruppo di tumori eterogenei per lo status del MMR – prosegue Amodio, primo autore dell’articolo e titolare di una borsa di studio AIRC – coesistono aree tumorali potenzialmente fredde e calde da un punto di vista immunologico. Ci siamo chiesti se ci fossero terapie già disponibili in grado di aumentare l’efficacia dell‘immunoterapia per i tumori del colon-retto che al momento non ne beneficiano”.

I ricercatori hanno studiato in laboratorio questa condizione di eterogeneità molecolare quale potenziale bersaglio su cui agire per trasformare i tumori freddi e refrattari al sistema immunitario in tumori caldi e in grado di rispondere all’immunoterapia. Gli incoraggianti risultati ottenuti sono stati pubblicati sull’autorevole rivista scientifica Cancer Cell, che ha dedicato allo studio anche la copertina del giornale.

“Abbiamo progettato esperimenti appositi, in topi di laboratorio nei quali è stato possibile riprodurre almeno in parte la malattia osservata nei pazienti – racconta Giovanni Germano, ricercatore di IFOM, Università degli Studi di Torino e Istituto di Candiolo IRCCS e co-ultimo autore dell’articolo accanto a Bardelli –. Grazie all’utilizzo di tecniche di biologia molecolare e di analisi bioinformatiche abbiamo scoperto come la porzione di cellule con un MMR alterato possa attivare una risposta immunitaria efficace anche contro la controparte caratterizzata da un MMR funzionante”. “Seguendo questa intuizione – prosegue il ricercatore – abbiamo valutato l’efficacia della 6-Tioguanina, un farmaco già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie, che è tossico solo per le cellule provviste di MMR funzionante. Con soddisfazione abbiamo notato che il trattamento con 6-Tioguanina aumenta la frazione di cellule deficienti per MMR e allo stesso tempo interferisce con la crescita di tumori eterogenei”.

I dati emersi dallo studio pongono ora le basi per sfruttare l’eterogeneità tumorale allo scopo di incrementare la frazione di pazienti affetti da cancro del colon retto che possono potenzialmente beneficiare dell’immunoterapia.

“La frazione di CRC che presenta eterogeneità – precisa Amodio – è al momento ancora oggetto di studio, ma si ritiene che riguardi un ridotto numero di pazienti. Questa frazione è destinata a crescere se si tengono in considerazione anche tumori la cui eterogeneità è dovuta agli effetti di terapie farmacologiche precedenti, come dimostrato di recente in uno studio clinico condotto dal nostro gruppo, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery“.

“Questo studio, che è stato possibile grazie all’essenziale sostegno di Fondazione AIRC, sottolinea l’importanza di comprendere a fondo l’ecosistema di ogni singolo tumore – conclude Bardelli – per poter comprendere quali siano le migliori opzioni terapeutiche utilizzabili. Seppur incoraggianti – avverte lo scienziato – i risultati ottenuti sono stati generati in animali di laboratorio e stiamo al momento verificando se possano essere trasferiti a breve in clinica”.

Foto di valelopardo

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

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Genetica

Finanziamento PNRR per vaccino per la cura del tumore al pancreas

By ScientifiCult 4 Gennaio 2023

IMPORTANTE FINANZIAMENTO PNRR PER IL VACCINO 2.0 PER LA CURA DEL TUMORE DEL PANCREAS ALL’OSPEDALE MOLINETTE DI TORINO

Il progetto è coordinato da Francesco Novelli, Professore Ordinario di Immunologia e Direttore del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino.

Un importante finanziamento PNRR di 950.000 euro per il nuovissimo vaccino 2.0 a DNA per la cura del tumore del pancreas all’ospedale Molinette della Città della Salute di Torino. Il progetto finanziato ha lo scopo di validare ENO3PEP come vaccino di seconda generazione somministrabile virtualmente a tutti i pazienti con tumore pancreatico, dopo avere ottenuto l’autorizzazione dall’AIFA per il primo studio clinico sui pazienti di tumore pancreatico.

proteina tumore del pancreas — Anatomia del pancreas. Immagine BruceBlaus, Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. – CC BY-SA 3.0

Il Ministero della Salute, nell’ambito del finanziamento PNRR M6C2 INVESTIMENTO 2.1 VALORIZZAZIONE E POTENZIAMENTO DELLA RICERCA BIOMEDICA DEL SSN, ha approvato l’ammissione al finanziamento del bando Proof of concept (PoC), che supporta l’attività di valorizzazione di un brevetto depositato intitolato:

“Un vaccino a DNA di seconda generazione codificante per le sequenze immunodominanti di alfa-enolasi per la cura del tumore del pancreas”.

Si tratta di un progetto coordinato dal professor Francesco Novelli (responsabile del Laboratorio di Immunologia dei Tumori del Centro di Ricerca in Medicina Sperimentale (CeRMS) dell’ospedale Molinette, Professore Ordinario di Immunologia e Direttore del Dipartimento di Biotecnologie Molecolari e Scienze per la Salute dell’Università di Torino), sviluppato con il sostegno della FONDAZIONE RICERCA MOLINETTE ONLUS. Il Progetto sarà condotto in collaborazione con l’Unità del Policlinico P. Giaccone di Palermo, guidato da Serena Meraviglia (Professore Associato di Immunologia Università di Palermo).

Il Progetto, che disporrà di un importo complessivo di 950.000 euro e che prevede l’assunzione di tre ricercatrici under 40, ha come obiettivo il completamento degli studi preclinici, di tossicità e bio- distribuzione e la raccolta di tutte le informazioni necessarie per ottenere l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) della sperimentazione clinica di un vaccino anti-alfa-enolasi di seconda generazione (ENO3PEP).

Da anni il Laboratorio del professor Novelli studia la relazione tra il sistema immunitario ed il tumore pancreatico, uno tra i tumori più aggressivi e letali. Questi studi hanno portato all’identificazione di una proteina iper-espressa nel tumore del pancreas, l’alfa-enolasi, capace di scatenare nei pazienti con tumore pancreatico sia una risposta anticorpale sia l’attivazione di linfociti T anti-tumore. Questa proprietà immunostimolante ha suggerito lo sviluppo di un vaccino a DNA, codificante l’intera sequenza di alfa-enolasi che si è rivelato efficace, ed in maggior misura in combinazione con la chemioterapia, nel ritardare la progressione del tumore pancreatico in modelli animali, senza tuttavia eradicarlo del tutto.

Allo scopo di aumentare l’efficacia terapeutica del vaccino, il gruppo del professor Novelli ha sviluppato un vaccino a DNA di seconda generazione, selezionando solo alcune sequenze dell’intera alfa-enolasi aventi la capacità di stimolare una più forte e sostenuta risposta
anti-tumore (ENO3PEP). In modelli animali il vaccino ENO3PEP si è rivelato più efficace e potente rispetto a quello di prima generazione nel bloccare la progressione del tumore e nello scatenare una risposta immunitaria anti-tumore.

Nel settembre 2021, il professor Novelli, insieme a tre ricercatrici del suo gruppo di ricerca (la Prof. Paola Cappello, la Dr.ssa Claudia Curcio e la Dr.ssa Silvia Brugiapaglia) ha depositato, a nome dell’Università di Torino, la domanda di brevetto italiano e nel settembre 2022 è stata richiesta l’estensione europea del brevetto di ENO3PEP.

Il progetto finanziato ha lo scopo di validare ENO3PEP come vaccino di seconda generazione somministrabile virtualmente a tutti i pazienti con tumore pancreatico. Questo sarà ottenuto attraverso l’integrazione degli studi finalizzati a definire i meccanismi immunologici con cui ENO3PEP attiva l’immunità anti-tumore insieme a quelli di tossicologia e bio-distribuzione, per garantirne la sicurezza. Il completamento di questo programma permetterà di raccogliere tutti i dati per la richiesta di autorizzazione all’AIFA per il primo studio clinico sui pazienti di tumore pancreatico.

Come è ben noto, il passaggio dalla fase di ricerca pre-clinica di un potenziale nuovo prodotto terapeutico come ENO3PEP all’approvazione dello studio clinico da parte di AIFA è purtroppo il più difficile a causa dei costi molto elevati della ricerca tossicologica e per la produzione e la preparazione del vaccino in condizioni cosiddette di Good Manifacturing Practice (GMP) per la sua somministrazione ai pazienti.

Questo finanziamento metterà il Consorzio di Ricerca in condizione di completare un percorso di ricerca traslazionale svolto presso l’ospedale Molinette, anche grazie al supporto costante della Fondazione Ricerca Molinette ONLUS, e potere ottenere l’autorizzazione ministeriale per lo studio clinico del vaccino ENO3PEP e renderlo così sicuramente più appetibile per molti investitori dell’industria farmaceutica e biotech.

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

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Genetica

Tumori pediatrici, identificati i fattori genetici che predispongono al neuroblastoma

By ScientifiCult 3 Gennaio 2023

Tumori pediatrici, identificati i fattori genetici che predispongono al neuroblastoma

Colpisce bambini e adolescenti fino ai 15 anni. Circa 15.000 ogni anno nel mondo, 130 in Italia. Il Neuroblastoma è un tumore maligno che ha origine dai neuroblasti, cellule presenti nel sistema nervoso simpatico ed è considerato la prima causa di morte e la terza neoplasia per frequenza dopo le leucemie e i tumori cerebrali dell’infanzia.

Oggi, grazie ad una promettente scoperta dei ricercatori napoletani, c’è una speranza in più per la diagnosi precoce e la cura di una delle malattie rare più temibili. Gli studiosi, guidati da Mario Capasso e Achille Iolascon, Principal Investigator del CEINGE e rispettivamente, professore associato e ordinario di Genetica Medica dell’Università degli Studi di Napoli Federico II, hanno infatti identificato i fattori genetici che predispongono al neuroblastoma. E lo hanno fatto investigando su un bagaglio di dati tra i più ampi mai utilizzati al mondo.

«Abbiamo analizzato il DNA di quasi 700 bambini affetti da neuroblastoma e più di 800 controlli mediante sequenziamento avanzato, una tecnica innovativa che riesce a decodificare tutti i geni finora conosciuti in modo affidabile e veloce -spiega il professor Capasso – Questa è la più alta casistica mai studiata fin ad oggi grazie alla quale abbiamo scoperto che il 12% dei bambini con neuroblastoma ha almeno una mutazione genetica ereditata che aumenta il rischio di sviluppare un tumore».

La realizzazione di questo lavoro scientifico è stata resa possibile grazie ad analisi computazionali avanzate del team di esperti del prof. Capasso che lavorano nella facility di Bioinformatica per Next Generation Sequencing del CEINGE. In particolare, si tratta di indagini condotte dall’esperto bioinformatico Ferdinando Bonfiglio, primo autore del lavoro.

«Con predisposizione genetica ci si riferisce alla maggiore probabilità, rispetto alla media, che un bambino ha di sviluppare un tumore – chiarisce Iolascon –. Quindi i risultati di questa ricerca hanno rilevanti implicazioni cliniche; infatti sono utili a migliorare la diagnosi redendola sempre più precoce e certa e a migliorare la gestione clinica del paziente indirizzando il medico verso l’utilizzo di trattamenti personalizzati».

I risultati della ricerca, finanziata dalla OPEN Onlus, Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma e Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, sono stati pubblicati su una autorevole rivista scientifica, eBioMedicine del gruppo editoriale “The Lancet”. Inoltre, tutti i dati genetici sono stati resi disponibili in un database online che altri studiosi potranno liberamente consultare per sviluppare nuove ricerche.

E non è tutto. Lo studio ha investito anche altre patologie, come l’autismo. «Un altro dato interessante che emerso da questa ricerca è che alcune delle mutazioni trovate in questi bambini sono associate anche allo sviluppo di malattie del neurosviluppo, ad esempio i disturbi dello spettro autistico. I risultati raggiunti sono utili anche a meglio comprendere i meccanismi molecolari che sono alla base dello sviluppo di malattie non oncologiche», conclude Mario Capasso.

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00577-1/fulltext

Da sinistra, Ferdinando Bonfiglio, Mario Capasso e Achille Iolascon

Testo e foto dall’Ufficio Stampa Università Federico II di Napoli

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Biologia

Erc Starting Grant: finanziamento per il progetto CentroFun

By ScientifiCult 22 Novembre 2022

Erc Starting Grant: in arrivo un finanziamento di 1.5 milioni di euro per un progetto di ricerca in ambito biomedico – L’organismo dell’Unione europea che finanzia i ricercatori di eccellenza, ha approvato, il progetto CentroFun presentato dalla docente Simona Giunta

Un milione e mezzo di euro per continuare la ricerca avviata nel 2021 sui cromosomi, in particolare sul centromero umano. È quanto conferito dall’European Research Council (ERC) al progetto “CentroFun”, presentato dalla docente del dipartimento di Biologia e biotecnologie “Charles Darwin” Simona Giunta, e al suo laboratorio.

Questi fondi offriranno la possibilità di compiere passi decisivi nel campo delle scienze biomediche, acquisendo una conoscenza sempre più approfondita del centromero umano, includendo i processi di mutagenesi, danno e riparazione del DNA. L’obiettivo del Progetto è quello di capire quanto sia significativa la variabilità nel DNA tra persone diverse, per migliorare la possibilità di intervenire in maniera mirata, personalizzata e sempre più efficiente.

Grazie alla Marie Curie Reintegration Fellowship, al premio Rita Levi Montalcini “Rientro dei Cervelli” dal Ministero dell’Università e Ricerca, nonché allo Start-Up Grant dall’AIRC, dopo quasi due decenni all’estero, nel 2020 la ricercatrice Simona Giunta è rientrata in Italia – nella sua città natale, Roma – e porta avanti il suo programma alla Sapienza, dove attualmente dirige il laboratorio di ricerca per studiare il ruolo dell’instabilità genomica nelle malattie degenerative come il cancro e l’invecchiamento.

“Questo traguardo significa molto per me a livello personale – spiega Simona Giunta – Come donna che lavora nel mondo della scienza ho dovuto affrontare il tema di conciliare la maternità e la vita familiare con l’impegno nella professione, scoprendo come possano essere l’uno la linfa dell’altro”. Continua la ricercatrice: “Al tempo stesso, è un risultato che assume un valore anche nel quadro più generale dello stato della ricerca in Italia e che testimonia il fatto che si possa tornare in Italia per condurre ricerche all’avanguardia. Da quando lasciai per la prima volta il Paese nel 2002, l’esodo di giovani connazionali in cerca di opportunità accademiche ed economiche non ha fatto altro che aumentare, causando una dispersione progressiva dei talenti e riducendo il potenziale del nostro Paese in termini di progresso scientifico: ben vengano gli strumenti messi in campo per invertire questa tendenza”.

Ogni anno, l’ERC eroga finanziamenti a centri di ricerca di primo piano all’interno dell’Unione europea. In particolare, quest’anno sono stati assegnati 408 Starting Grant (a fronte di oltre 2900 richieste presentate) per un totale di 636 milioni di euro.

Testo e foto dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Melanoma: uno studio nazionale identifica nuovi biomarcatori di malattia

By ScientifiCult 20 Ottobre 2022

Melanoma: uno studio nazionale identifica nuovi biomarcatori di malattia

Una nuova ricerca coordinata dalla Sapienza ha individuato nei microRNA del sangue la funzione di biomarcatori non invasivi per la diagnosi precoce del più frequente tumore maligno della pelle. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Journal of Translational Medicine.

Il melanoma è un tumore maligno della pelle molto aggressivo che deriva dalla mutazione dei melanociti, cellule responsabili del colore della pelle. La frequenza di questo tumore è in aumento in tutto il mondo. La diagnosi precoce e accurata è un fattore fondamentale per migliorare la percentuale di guarigione e sopravvivenza.

causa rischio metastasi tumore al seno melanoma biomarcatori — Foto di StockSnap

Finora la diagnosi di melanoma è stata effettuata, attraverso la biopsia escissionale, un esame invasivo mediante l’asportazione di tessuto, cioè l’estrazione della lesione cutanea sospetta.

Il team coordinato da Elisabetta Ferretti del Dipartimento di Medicina Sperimentale della Sapienza Università in collaborazione con gli oncologi e i ricercatori di università ed enti di ricerca nazionali, ha identificato nuove molecole, i microRNA, biomarcatori specificamente dosabili nei pazienti affetti da melanoma mediante prelievo del sangue, attraverso quindi un esame non invasivo.

La ricerca di biomarcatori non invasivi in grado di individuare la malattia e monitorare la risposta a trattamenti terapeutici è molto importante, in quanto ha lo scopo di migliorare la prognosi dei pazienti affetti da melanoma.

Negli ultimi due decenni, i microRNA hanno suscitato un forte interesse come biomarcatori per la diagnosi, la prognosi e la previsione della risposta al trattamento di diverse malattie. La loro presenza nei fluidi biologici, come il sangue, conferma il loro ruolo fondamentale di biomarcatori non invasivi per la diagnosi precoce di tumore.

“Nello specifico – spiega Elisabetta Ferretti – abbiamo deciso di analizzare i microRNA circolanti ottenuti da biopsia liquida in tre coorti indipendenti di pazienti affetti da melanoma ed abbiamo identificato e validato un gruppo di microRNA dosabili nel plasma che con elevata precisione identificano i pazienti affetti da melanoma e li distinguono dai soggetti sani.”

“Il miglioramento nella gestione dei pazienti affetti da melanoma è un’importante necessità clinica. La nostra ricerca – dichiara Elisabetta Ferretti – è la prima ad offrire una combinazione di biomarcatori circolanti da poter usare come strumento diagnostico nel melanoma e riteniamo che la firma molecolare da noi proposta possa avere una forte rilevanza clinica”

Alla ricerca hanno collaborato i team dell’Università e dell’Epigen Therapeutics di Siena coordinati da Michele Maio, dell’Istituto Tumori di Milano coordinati da Andrea Anichini e il team di Computational System Biology Scientist coordinato da Michele Ceccarelli dell’Istituto di Ricerche Genetiche (BioGeM) “Gaetano Salvatore” di Ariano Irpino (AV) e dell’Università Federico II di Napoli.

Riferimenti: A novel microRNA signature for the detection of melanoma by liquid biopsy. Journal of Translational Medicine. DOI 10.1186/s12967-022-03668-1

Testo dal Settore Ufficio stampa e comunicazione Sapienza Università di Roma

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Medicina

Tumore del colon-retto: bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali

By ScientifiCult 28 Luglio 2022

Tumore colon-retto: bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali

Lo dimostra una ricerca dell’IRCCS di Candiolo e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research, secondo cui le proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare ottimi bersagli per nuovi farmaci efficaci anche in pazienti con tumori che non rispondono ad altre terapie a target molecolare. Principi attivi mirati a proteine dei sistemi di risposta al danno del DNA sono già in sperimentazioni cliniche di fase I-III: un biomarcatore composito, che includa e valuti alcuni di questi nuovi possibili bersagli potrebbe, perciò, essere uno strumento utile per stratificare i pazienti e identificare tempestivamente chi potrebbe rispondere a tali terapie

In un caso su tre i tumori del colon-retto, anche quelli più aggressivi e che non rispondono alle terapie a bersaglio molecolare note, potrebbero trovare beneficio dall’impiego di farmaci mirati ai sistemi di risposta al danno del DNA che nelle cellule tumorali in parte risultano difettosi rendendo i sistemi ‘superstiti’ essenziali per la sopravvivenza del cancro. Ad aprire la strada a questa nuova strategia terapeutica è una ricerca condotta da ricercatrici e ricercatori dell’IRCCS di Candiolo (TO) e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino appena pubblicata sulla prestigiosa rivista Clinical Cancer Research dell’American Academy of Cancer Research, condotta su ben 112 linee cellulari di tumori del colon-retto differenti per il profilo genomico. I risultati, confermati su organoidi derivati da pazienti, indicano che farmaci mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA potrebbero diventare una concreta risposta per molti pazienti a oggi senza opportunità terapeutiche: principi attivi di questo tipo sono già in fase I-III di sperimentazione clinica. Anche per questo motivo, secondo gli autori sarebbe opportuno ipotizzare l’uso di un “biomarcatore composito”, che includa la valutazione di alcuni di questi possibili target terapeutici, così da stratificare più razionalmente i pazienti con tumore al colon-retto e identificare quelli che avrebbero la maggiore probabilità di trarre un beneficio clinico dall’uso dei nuovi farmaci mirati ai sistemi coinvolti nella riparazione del danno al DNA.

“Ogni giorno siamo esposti a sostanze chimiche o agenti fisici, come il benzene o i raggi UV, che possono danneggiare il DNA: queste lesioni vengono continuamente risolte senza conseguenze per le normali funzioni cellulari grazie a un complesso sistema di riparazione del DNA – spiega Sabrina Arena dell’IRCCS Candiolo e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, autrice ed ideatrice dello studio – Questo processo è ancora più importante nei tumori, dove alcuni di questi sistemi di riparazione del DNA sono difettosi ed è perciò indispensabile che quelli ancora funzionanti possano portare avanti la loro attività per permettere al tumore di ‘sopravvivere’. Tali sistemi conferiscono ai tumori una maggiore aggressività ma si possono rivelare un ‘tallone d’Achille’ e un ottimo bersaglio molecolare, perché se vengono ‘zittiti’ le cellule tumorali soccombono ai danni al DNA”. Gli inibitori PARP sono farmaci che colpiscono questi sistemi e sono già utilizzati in clinica per tumori alla mammella e all’ovaio; oggi altri farmaci di nuova generazione inibiscono altre componenti del sistema di riparazione del DNA e potrebbero perciò diventare un’opportunità preziosa anche nel tumore al colon-retto metastatico che non risponde ad altre terapie a bersaglio molecolare. La ricerca, realizzata grazie al contributo della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro (FPRC) e dell’Associazione Italiana per Ricerca e la cura del cancro (AIRC), ha perciò avuto l’obiettivo di capire se i farmaci di nuova generazione possano essere utili in tumori per i quali a oggi non esistono opportunità terapeutiche efficaci.

“Abbiamo effettuato un screening farmacologico utilizzando principi attivi mirati a proteine coinvolte nei sistemi di riparazione del DNA, alcuni già in sperimentazione clinica in fase I-III, in 112 modelli preclinici di tumore del colon-retto differenti per profilo genetico, che includevano linee cellulari e organoidi realizzati a partire da campioni tumorali di pazienti – spiega Alberto Bardelli dell’IRCCS Candiolo e del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, coautore dello studio – I dati mostrano che circa il 30% dei casi, inclusi quelli refrattari alle attuali terapie, potrebbe rispondere ad almeno uno di questi farmaci di nuova generazione in grado di inibire la funzione di diverse proteine coinvolte nella riparazione del danno del DNA. È importante sviluppare nuove metodologie diagnostiche che consentano di identificare chi potrebbe beneficiare di questo tipo di terapie, per le quali sono già in corso studi clinici per dimostrarne la reale efficacia sui pazienti: un biomarcatore che valuti i diversi bersagli possibili potrebbe aiutare a stratificare il rischio e individuare i candidati che potrebbero rispondere meglio al trattamento. La strada è ancora lunga, ma questi risultati pongono le basi scientifiche e sperimentali per nuove e più efficaci terapie da applicare in futuro anche ad altri tipi di tumore”.

Tumore del colon-retto bloccare la riparazione DNA uccide cellule tumorali — Foto di valelopardo

Testo dall’Area Relazioni Esterne e con i Media dell’Università degli Studi di Torino

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