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SVOLTA NELLA RISPOSTA IMMUNITARIA A BATTERI, PARASSITI E VIRUS: IDENTIFICATA LA MOLECOLA MIR-210

La ricerca, condotta da un team di scienziati dell’Università di Torino (MBC) e del VIB-KU Leuven, può aprire nuove strade nella gestione delle infezioni

miR-210 macrofagi
Macrofago. Foto Flickr dal NIAID, CC BY 2.0

Venerdì 7 maggio 2021, sulla rivista Science Advances, è stata pubblicata la ricerca Macrophage miR-210 induction and metabolic reprogramming in response to pathogen interaction boost life-threatening inflammation, condotta dal team del Prof. Massimiliano Mazzone (VIB-KU Leuven e Università di Torino) in collaborazione con la Prof.ssa Daniela Taverna (Università di Torino) e il Dr. Federico Virga (Università di Torino e VIB-KU Leuven).

Lo studio ha analizzato i macrofagi, un tipo specifico di globuli bianchi che forma la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni. In particolare, il team ha identificato la molecola miR-210 come un regolatore chiave della risposta infiammatoria dei macrofagi a batteri, parassiti e proteine virali. Più nel dettaglio i ricercatori hanno dimostrato che, durante la sepsi e nel corso di diverse infezioni, il miR-210 favorisce uno stato infiammatorio dannoso per l’organismo.

I macrofagi sono tra i principali attori nella lotta contro gli agenti patogeni come batteri, parassiti e virus. Da un lato, l’attivazione dei macrofagi è essenziale per avviare e coordinare la risposta immunitaria per proteggere l’individuo dall’attacco microbico. Dall’altro lato però, possono contribuire ad uno stato infiammatorio esacerbato portando al danneggiamento e alla disfunzione di diversi organi.

Nei laboratori del Prof. Massimiliano Mazzone e della Prof.ssa Daniela Taverna, il Dr. Federico Virga, mettendo a contatto macrofagi sia murini che umani con agenti patogeni, ha studiato il ruolo del miR-210. “L’interazione tra macrofagi e agenti patogeni come batteri, parassiti e la proteina spike della SARS-CoV-2 induce l’espressione del miR-210 nei macrofagi, scatenando una risposta pro infiammatoria”, ha dichiarato il Dr. Virga.

Oltre a queste nuove scoperte, il team ha studiato i monociti, cellule precursori dei macrofagi, isolati da pazienti settici. Questi monociti hanno mostrato livelli più elevati di miR-210 rispetto agli individui sani o ai pazienti con una malattia diversa come il cancro. In una collezione storica di campioni di plasma di pazienti settici, livelli più elevati di miR-210 circolanti sono stati correlati a una ridotta sopravvivenza. Anche se ulteriori studi prospettici sono necessari, questi risultati incoraggiano a indagare il miR-210 come biomarcatore nella sepsi.

Il potenziale traslazionale di questi risultati è stato sottolineato dal Prof. Massimiliano Mazzone“Più di 10 milioni di persone sono morte a causa della sepsi nel 2017. Nonostante l’alta mortalità e morbilità di questa sindrome, l’identificazione e il monitoraggio della sepsi rimangono impegnativi e le opzioni terapeutiche sono limitate. I nostri dati suggeriscono che gli approcci basati sul miR-210 potrebbero aprire nuove strade per una migliore gestione della sepsi”.

La Prof.ssa Daniela Taverna ha aggiunto: “Questo studio sottolinea ulteriormente la rilevanza della ricerca sull’RNA. Infatti, in questo lavoro, siamo riusciti ad evidenziare il ruolo di un piccolo RNA non codificante, il miR-210, nel controllo delle infezioni e il suo possibile collegamento con la clinica. In contemporanea, la pandemia da SARS-CoV-2 ha dimostrato come i vaccini a RNA, sviluppati peraltro molto rapidamente, siano altamente efficaci contro l’infezione. Sicuramente gli sforzi degli ultimi 20 anni, volti a capire meglio il ruolo delle diverse molecole di RNA presenti nelle nostre cellule, ci permetteranno di intervenire in maniera più mirata a livello clinico, in tempi rapidi”.

La ricerca è stata condotta grazie al finanziamento da parte di diversi enti e associazioni. Massimiliano Mazzone è stato supportato da un ERC Consolidator Grant, dal Flanders Research Foundation e dal programma di ricerca e innovazione dell’Unione Europea Horizon 2020. Daniela Taverna è stata sostenuta da AIRCFondazione Cassa di Risparmio Torino e dal Ministero della Salute. Federico Virga ha usufruito di una borsa di dottorato in Medicina Molecolare presso l’Università di Torino.
Testo e foto dall’Università degli Studi di Torino

Fabiana ramulosa: una pianta contro l’antibiotico-resistenza 

Un team multidisciplinare della Sapienza ha individuato in una molecola dell’arbusto originario delle pendici montuose del Cile e dell’Argentina un alleato naturale contro la resistenza agli antibiotici. L’azione antimicrobica della pianta è stata scoperta utilizzando approcci bioinformatici e screening biologici. I risultati del lavoro sono pubblicati sulla rivista Journal of Antimicrobial Chemotherapy

Fabiana densa ramulosa antibiotico-resistenza
Il composto BBN149, estratto da Fabiana ramulosa, inibisce la crescita batterica di batteri resistenti alla colistina. A destra la pianta utilizzata per l’estrazione del BBN149 la cui struttura è riportata al centro. Il grafico a sinistra riporta l’inibizione della crescita (Growth %) di un ceppo di P. aeruginosa resistente alla colistina in presenza di dosi crescenti di BBN149 e colistina (+ colistin). Si può notare che in presenza di colistina il BBN149 inibisce completamente la crescita del ceppo resistente alle concentrazioni comprese tra 125 e 31 mM, mentre non ha alcun effetto in assenza di colistina.

La resistenza agli antibiotici, o antibiotico-resistenza, è un meccanismo che deriva dal naturale sistema di difesa dei batteri nei confronti degli agenti esterni. A livello molecolare si tratta di un processo che normalmente avviene in pochi microrganismi di una popolazione batterica. Tuttavia, quando la popolazione è esposta agli antibiotici, i batteri resistenti per continuare a sopravvivere e a proliferare diffondono velocemente questa capacità a batteri diversi presenti nello stesso ecosistema.

L’antibiotico-resistenza sta compromettendo la possibilità di trattare le più comuni infezioni batteriche, mettendo a rischio anche procedure mediche ordinarie quali gli interventi chirurgici o i trattamenti chemioterapici. La situazione inoltre sta peggiorando con l’emergere di nuovi ceppi batterici capaci di sviluppare resistenza a più antibiotici (multi-resistenza) e persino pan-resistenza a tutti gli antibiotici disponibili. Basti pensare a batteri come Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Staphlylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, che sono diffusi in tutti i paesi e mostrano resistenze multiple anche agli antibiotici indicati come ultima risorsa, limitando fortemente le opzioni di cura per i pazienti.

Per il trattamento di infezioni da batteri multi- o pan-resistenti sono stati reimmessi nella terapia vecchi antibiotici che, non essendo stati più stati utilizzati da diversi anni, possono risultare efficaci. Uno di questi è la colistina, una molecola antimicrobica entrata in disuso negli anni ‘50 e recentemente riconsiderata per il trattamento di infezioni da batteri Gram-negativi come la Klebsiella.

Oggi, un nuovo studio coordinato dalla Sapienza Università di Roma, in collaborazione con altre università e enti di ricerca italiani, ha indagato i meccanismi molecolari alla base della resistenza dei batteri alla colistina, giungendo a identificare un composto naturale in grado di disattivare l’azione dei batteri contro il farmaco.

Lo studio, risultato dell’approccio multidisciplinare di un team di chimici, bioinformatici, microbiologi e biochimici, è stato pubblicato sulla rivista Journal of Antimicrobial Chemotherapy e ha visto il supporto del MUR, della Fondazione Fibrosi Cistica e dell’Istituto Pasteur Fondazione Cenci Bolognetti.

In particolare, i ricercatori hanno osservato che la colistina si lega alla parete dei batteri, nello specifico alla loro componente lipideA del lipopolisaccaride, e ne distrugge l’integrità causandone la morte. Nei batteri che sviluppano resistenza alla colistina invece si attiva l’enzima ArnT, che modifica il lipideA rendendolo inattaccabile.

La conoscenza dei meccanismi molecolari alla base della colistina-resistenza, ha permesso quindi di identificare BBN149, un composto di origine naturale estratto dalla pianta Fabiana densa var. ramulosa, un genere di piante originario delle pendici montuose del Cile e dell’Argentina.

“Poiché in alcuni casi la colistina rappresenta l’ultima opportunità terapeutica disponibile è molto importante preservarne l’attività il più a lungo possibile” – spiega Fiorentina Ascenzioni del Dipartimento di Biologia e biotecnologie Charles Darwin della Sapienza. “Il nostro obiettivo è stato quello di trovare un composto capace di inattivare ArnT e lo abbiamo fatto attraverso lo screening di una vasta libreria di composti naturali appartenente al gruppo di Bruno Botta del Dipartimento di Chimica e tecnologia del farmaco del nostro Ateneo”.

Successivamente i ricercatori hanno confermato la funzione di BBN149 con dati microbiologici e biochimici e poi attraverso l’utilizzo di tecniche di molecular modeling, utili a simulare il comportamento della molecola.

I dati sperimentali presentati nel lavoro, da una parte confermano ArnT come target anti-colistina-resistenza, dall’altra aprono la strada allo sviluppo di adiuvanti della colistina nel trattamento di infezioni batteriche da Gram-negativi colistina-resistenti, le quali sono rapidamente aumentate da quando è stato ripristinato l’utilizzo della molecola negli antibiotici.

Fabiana ramulosa antibiotico-resistenza
Fabiana ramulosa, dalla quale è possibile estrarre una molecola, alleato naturale contro l’antibiotico-resistenza. Foto di Penarc, CC BY 3.0

Riferimenti:

A novel colistin adjuvant identified by virtual screening for ArnT inhibitors – Francesca Ghirga, Roberta Stefanelli, Luca Cavinato, Alessandra Lo Sciuto, Silvia Corradi, Deborah Quaglio, Andrea Calcaterra, Bruno Casciaro, Maria Rosa Loffredo, Floriana Cappiello, Patrizia Morelli, Alberto Antonelli, Gian Maria Rossolini, Marialuisa Mangoni, Carmine Mancone, Bruno Botta, Mattia Mori, Fiorentina Ascenzioni, Francesco Imperi – Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2020), dkaa200, https://doi.org/10.1093/jac/dkaa200

Le piante del genere Fabiana prendono il loro nome dal vescovo Francisco Fabián y Fuero. Qui in un dipinto di Juan Bautista Suñer, olio su tela (201 x 114 cm), all’Università di Valencia. Immagine UV CC BY-SA 4.0

Testo e immagine dall’Ufficio Stampa Sapienza Università di Roma sulla molecola dalla Fabiana densa var. ramulosa, alleato contro l’antibiotico-resistenza.

Giorni d’estate, di mare, di vacanze, la cistite è in agguato, come prevenirla e curarla: le indicazioni della professoressa Elisabetta Costantini, dell’Ateneo di Perugia

“Il caldo e la cistite possono essere collegati, ma per contrastare l’infezione ci sono buone pratiche e comportamenti attenti da seguire”. Lo evidenzia la professoressa Elisabetta Costantini, Professore Associato dell’Università degli Studi di Perugia e Direttore della Struttura complessa interaziendale di Clinica Urologica ad indirizzo Andrologico ed Uroginecologico Azienda Ospedaliera di Terni e Perugia.

 “Il caldo facilita le cistiti, prima di tutto perché è più facile la disidratazione – spiega la professoressa Costantini -. Bere aiuta molto perché urinando più spesso eliminiamo più rapidamente i batteri eventualmente entrati in vescica; l’umidità inoltre, a contatto con i genitali, facilita le vaginiti che a loro volta predispongono alle cistiti. Perciò ricordiamo sempre al mare, a contatto della sabbia, o in piscina o in palestra, di fare attenzione perché l’ambiente umido modifica il microbiota del perineo. È bene inoltre utilizzare indumenti che facilitano la traspirazione, non molto stretti e preferibilmente di cotone o fibre naturali. Infine ricordiamo che l’alimentazione modifica il microbiota intestinale, talora predisponendo alle cistiti. Questo può accadere ad esempio in vacanza e allora il consiglio è di evitare l’alcool, l’eccesso di caffeina, le spezie, i cibi piccanti e gli zuccheri complessi”.

 La cistite è un’infezione batterica a carico delle vie urinarie e in particolare della vescica; molto frequente nelle donne, ma che non risparmia gli uomini. Dati statistici affermano che 1 donna su 2 almeno una volta nella vita ha sofferto o soffrirà di cistite e di queste un 30% andrà incontro a ricorrenze. Colpisce invece circa il 12 % degli uomini, e nel sesso maschile ha caratteristiche diverse perché spesso legata ad una patologia uretro-prostatica, quindi meno frequente rispetto alla donna ma più difficile il suo trattamento.

cistite curarla prevenirla Elisabetta Costantini

Quali sono i sintomi?

“La diagnosi di cistite è clinica, cioè sulla base di sintomi caratteristici: dolore sovrapubico, senso di peso perineale, aumento della frequenza minzionale, urgenza, necessità impellente di urinare, con talvolta incontinenza da urgenza, bruciore e/o dolore durante la minzione, senso di incompleto svuotamento, sangue nelle urine. Il tutto accompagnato dal riscontro nelle urine di batteri uropatogeni, tra cui il più frequente è l’Escherichia Coli, che ha il suo serbatoio nel nostro intestino” evidenzia la professoressa Costantini che ieri ha parlato della cistite, di come si manifesta, di come prevenirla e curarla, a Speciale Tutta Salute, su Rai3, trasmissione condotta da Michele Mirabella, Pier Luigi Spada e Carlotta Mantovan.

E la cura?

“La terapia è fondamentalmente antibiotica ma quello che oggi è diventato prioritario è riconoscere ed agire sui fattori predisponenti che sono la causa dell’alta recidività; ci sono donne che hanno anche una cistite al mese – rileva ancora -. D’altra parte l’uso indiscriminato degli antibiotici, cioè l’uso scorretto nel senso di scelta dell’antibiotico, dosaggio e durata della terapia ma anche l’autoprescrizione, tipico nella cistite è il ‘fai da te’, sono fattori che oggi hanno una estrema importanza data la ormai nota a tutti problematica dell’antibiotico-resistenza”.

Conoscere e agire sui fattori di rischio è la chiave di volta. Oltre a fattori di predisposizione genetici le infezioni urinarie possono essere legate a modificazioni anatomiche o funzionali dell’apparato urogenitale che devono essere riconosciute e trattate: l’alterato svuotamento vescicale; l’alterazione del microbiota intestinale, vaginale e perineale; igiene intima scorretta; rapporti sessuali non protetti; irregolarità intestinali (stipsi o diarrea); errori nell’alimentazione; problematiche legate alla menopausa; terapia antibiotica non adeguata.

 

Perugia, 24 giugno 2020

Testo e foto sui consigli della professoressa Costantini sulla cistite, su come prevenirla e curarla, dall’Ufficio Stampa Università degli Studi di Perugia